用于抑制含铜胺氧化酶的化合物及其应用的制作方法

专利名称：用于抑制含铜胺氧化酶的化合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含铜胺氧化脢的抑制剂(E.C.1.4.3.6)。具体地，本发明提供一种氨基脲敏感的胺氧化脢的抑制剂(SSAO；亦称作血管粘附蛋白-1 VAP-1)。本发明还提供使用该化合物作为治疗剂，用于治疗炎性疾病、糖尿病及其相关并发症、动脉粥样硬化、神经退化病、肥胖症、高血压及癌症的方法。
背景技术：
氨基脲敏感的胺氧化脢(SSAO)/血管粘附蛋白-1(VAP-1)为双功能膜蛋白。该蛋白的一项功能是作为其胺氧化酶活性能够被例如氨基脲的羰基反应性化合物抑制的含铜胞外酶(Lyles，1996，Int.J Biochem.CellBiol.28259-274)。根据以下反应，SSAO将伯胺氧化成相应的醛，并产生过氧化氢和氨R-CH2-NH2+O2→R-CHO+H2O2+NH3SSAO/VAP-1也是在炎症过程(inflammation process)中涉及的粘附分子(Bono et al.，1999，Amer J Pathol 1551613-1624；Salmi & Jalkanen，1992，Science 2571407-1409；Smith et al.，1998，J Exp.Med.18817-27)。
SSAO/VAP-1在各种组织中表达，包括内皮细胞、肺、平滑肌细胞、及(在正常条件下，高度表达)脂肪组织细胞。SSAO/VAP-1不在3T3-L1纤维原细胞中表达，但在脂肪生成时受到诱导(Fontana et al.，2001，Biochem.J 356769-777；Moldes et al.，1999，J Biol.Chem.2749515-9523)。这说明SSAO/VAP-1是脂肪生成基因程序(geneprogram)中一成员，而且SSAO/VAP-1可有助于获得全面分化脂肪细胞的某些最后特征。
众所周知，SSAO底物强烈地刺激分离的大鼠脂肪细胞或3T3-L1脂肪细胞中GLUT4至细胞表面的葡萄糖运送和补充(Enrique-Tarancon etal.，1998，J Biol.Chem.2738025-8032；Enrique-Tarancon et al.，2000，Biochem.J 350171-180；Fontana et al.，2001，Biochem.J 356769-777；Marti et al.，1998，J Pharmacol.Exp.Ther.285342-349)。通过SSAO底物对葡萄糖运送的刺激已在分离的人类脂肪细胞中证实(Morin et al.，2001，J Pharmacol.Exp.Ther.297563-572)。
SSAO和VAP-1的特性于最近被确定(Bono et al.，1999，Amer JPathol 1551613-1624；Smith et al.，1998，J Exp.Med.18817-27)。于1992年首次被Salmi et al.公开的VAP-1(Salmi & Jalkanen，1992，Science2571407-1409)在发炎位置中的血管内皮上上调(即，其表达增加)，并诱发多步的粘附程序(multistep adhesion process)，导致由循环至发炎组织中白血球的移送。淋巴细胞至内皮细胞的粘附由SSAO/VAP-1以唾液酸依赖的方式诱发(Bono et al.，1998，J Immunol.1605563-5571)，并在最近显示，VAP-1/SSAO的SSAO胺氧化酶活性也参与VAP-1的粘附功能(Salmi et al.，2001，Immunity.14265-276)。
VAP-1/SSAO通过其酶活性涉及在各种炎症反应中。这包括淋巴细胞的粘附(Kurkijarvi et al.，1998，J Immunol.1611549-1557；Salmi &Jalkanen，1992，Science 2571407-1409；Salmi et al.，2001，Immunity.14265-276)；以及通过产生蛋白交联和形成高级糖基化终产物(AGE)，产生例如甲醛或丙酮醛的醛(假定为SSAO内源产物)(Yu，1998，JNeural Transom.Supply 52201-21)。另外，VAP-1/SSAO有促使体外LDL氧化的能力(Exner et al.，2001，Cardiovasc.Res.50583-588)(可能通过其铜离子)，且在内皮细胞中VAP-1/SSAO过度表达的小鼠有动脉粥样硬化的倾向(Stolen et al.，2004，FASEB.J.18702-704)。
VAP-1/SSAO也涉及与糖尿病相关的心血管并发症、脂肪生成、细胞凋亡继发性中风及高血压。与糖尿病相关的高SSAO活性以及其高浓度的假定内源底物-甲胺和氨基丙酮，可导致糖尿病患者比正常个体产生更多的甲醛、丙酮醛和过氧化氢。这些产物对内皮细胞是高细胞毒性的，其可导致与糖尿病相关的心血管并发症(Yu，1998，J Neural Transm.Suppl 52201-218)。
除膜结合粘附分子外，SSAO/VAP-1的可溶性亚型也从健康个体的血浆中检测到(Gearing & Newman，1993，Immunol.Today 14506-512，1993；Kurkijarvi et al.，1998，J Immunol.1611549-1557；Rothlein et al.，1991，J Immunol.1473788-3793)。于健康成年人血浆中发现的VAP-1/SSAO可溶性形式浓度为50-140ng/mL，其在炎性肝脏疾病(Kurkijarvi et al.，1998，J Immunol. 1611549-1557)、心血管病变(Boomsma et al.，1997，Cardiovasc.Res.33387-391)、末期肾病(Kurkijarvi et al.，2001，Eur.J Immunol.312876-2884)、肥胖症(Meszaros et al.，1999，Metabolism 48113-117；Weiss et al.，2003，Metabolism 52688-692)、I型糖尿病(Hayes & Clarke，1990，Res.Commun.Chem.Pathol Pharmacol.6971-83；Boomsma et al.，1995，Clin.Sci.(Lond)88675-679；Boomsma et al.，1999，Diabetologia 42233-237；Meszaros etal.，1999，Metabolism 48113-117；Salmi et al.，2002，Am J Pathol1612255-2262)和II型糖尿病(Boomsma et al.，1999，Diabetologia42233-237；Garpenstrand et al.，1999，Diabet.Med.16514-521；Meszaroset al.，1999，Metabolism 48113-117)中增加。可溶性形式的VAP-1/SSAO可能通过淋巴细胞的预活化信号增加淋巴细胞对内皮细胞的结合能力(Kurkijarvi et al.，1998，J Immunol.1611549-1557)。另外，SSAO醛产物，例如甲醛或丙酮醛，可产生涉及动脉粥样硬化病变、与糖尿病相关的视网膜病和血管病的蛋白交联或AGE产物。
由于所有这些事件都可以引发炎症和动脉粥样硬化(Osterud &Bjorklid，2003，Physiol Rev.831069-1112)，所以VAP-1/SSAO的药理抑制可减少多种病变。因此，需要如下SSAO/VAP-1抑制剂，其可有效地用于减轻许多病况及其它失调中的与SSAO/VAP-1的表达或过度表达相关的症状和病变。

发明内容
本发明提供具有通式I的SSAO/VAP-1抑制剂
R3-(Y)n-(CR2R2)m-Z或其药学可接受的盐，其中m是0或1-6(在其它方面，m是0或1-4)；n是0或1-6(在其它方面，n是0或1-4)；Z是CONR1OH、COOH、B(OH)2、SO2NR1OH、OR1、SR1、NHR1、PO3H、CH2NHR1、COR1、CONHR1、CHNR1或CNR1NHR1；Y于每次出现独立为-CO-、-CS-、-NR2OR2-、-NR2-、-SR2-、-NR2SO2R2-、-COR2-、-NR2-C(NR2)-NR2-、-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-、-NHC(O)-(C1-C6烷基)-、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-N(C1-C6烷基)、-SO2NH-、-SO2-N(C1-C6烷基)-、-(C1-C6烷基)-C(O)NH-、-(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)-、-O-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、或-O-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、2、或3个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、胍基、羧基、或＝O的基团取代；R1于每次出现独立为H、C1-C6烷基、芳基、取代芳基、包含至少一个且不多于两个选自S、N、及O的杂原子的杂环烷基、或C3-C7环烷基，且其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代。
R2于每次出现独立为H、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、芳基、取代芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C3-C7环烷基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基，其中上述每个任选被1、2、3、4、或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、取代芳基、卤素、硝基、亚硝基、醛(CHO)、羧酸、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯(sulfate)、亚胺、羟基、-SH、或腈的基团取代；且R3是芳基、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷氧基、杂芳基、杂环烷基，其中各自任选被1、2、3、4、或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CN、CO2H、C1-C6烷基硫(alkylthio)、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6酰氧基、芳基、杂芳基、或羟基的基团取代，其中在R3上的芳基和杂芳基取代基进一步任选被一个或多个独立为C1-C6烷基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OH、NO2、C1-C6烷氧基、卤素、芳基烷氧基(在一个方面为苯基烷氧基，在另一个方面为苯基C1烷氧基)、卤代烷基(在一个方面为CF3)、卤代烷氧基(在一个方面为OCF3)、硫醇、或C2-C6烷酰基(在一个方面为C2烷酰基)的基团取代。
本发明还提供制备式I的化合物的方法。
本发明进一步提供根据本发明的方法制备的式I的化合物。
本发明特别提供使用本发明的化合物用于抑制SSAO/VAP-1的方法。
本发明还提供包含本发明的SSAO/VAP-1抑制剂和药学可接受的稀释剂、溶剂、赋形剂和/或助剂的药物组合物。
本发明还进一步提供用于治疗动物中与SSAO/VAP-1活性相关的疾病和失调的方法，其中优选通过将本发明的SSAO/VAP-1抑制剂的化合物或药物组合物给予动物，而在动物中抑制所述SSAO/VAP-1活性。该动物优选是人类。
本发明的具体优选实施方式，将从以下某些优选实施方式和权利要求的更详细说明而变得明显。
具体实施例方式
如上述说明，本发明提供制备式I的化合物的方法，该化合物包括氨基脲敏感胺氧化脢(SSAO；亦称作血管粘附蛋白-1，VAP-1)在内的含铜胺氧化酶的抑制剂(E-C-1.4.3.6.)。
在一个方面，本发明提供式I-a的化合物，即式I的化合物、或其药学可接受的盐，其中
R1于每次出现独立为H、或C1-C6烷基、苯基、萘基、联萘、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、S，S-二氧代吗啉基、或C3-C7环烷基，且上述每个任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、苯基、或萘基取代，其中苯基和萘基基团任选的被1、2、3、4、或5个分别是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、取代芳基、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、酰胺、氨基、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯、亚胺、羟基或腈的基团取代。
另一个方面，本发明提供式I-b的化合物，即式I的化合物，或其药学可接受的盐，其中Y是-CO-、-COR2-、-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)C(O)-、-NHC(O)-(C1-C6烷基)-、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)-N(C1-C6烷基)、-SO2NH-、-SO2-N(C1-C6烷基)-、-(C1-C6烷基)-C(O)NH-、-(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)-、-O-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、或-O-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-，其中烷基部分或上述每个部分任选被1、2、或3个分别是卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚、吡咯基、吡啶基、呋喃基、胍基、羧基、或＝O的基团取代；其中R2于每次出现独立为H、C1-C6烷基、苯基、萘基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C3-C7环烷烷氧基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嘧啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、S，S-二氧代吗啉基、哌啶基C1-C4烷基、哌嗪基C1-C4烷基、吡咯烷基C1-C4烷基、吗啉基C1-C4烷基、S，S-二氧代吗啉基C1-C4烷基，其中上述各自任选被1、2、3、4、或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、取代芳基、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、-C(O)NH2-、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氨基、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯、亚胺、羟基或腈的基团取代。
又一个方面，本发明提供式I-c的化合物，即式I的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R3是选自苯基、萘基、茚满基、和联苯基的芳基、C5-C6环烷基、C5-C6环烷基C1-C6烷基、C2-C4烯基、C5-C6环烷基C1-C6烷氧基、选自吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、和噁唑基的杂芳基、选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、喹啉基、异喹啉基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、和S，S-二氧代硫代吗啉基的杂环烷基，其中各自任选被1、2、3、4、或5个独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、硝基、CN、CO2H、C1-C6烷基硫、C1-C6酰氧基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、或羟基的基团取代。
再一个方面，本发明提供式I-d的化合物，即式I的化合物，或其药学可接受的盐，其中n是1-4；m是1-4；Z是CONR1OH、COOH、NHR1、CH2NHR1、CONHR1、或CHNR1；其中R1于每次出现独立为H、C1-C6烷基、苯基、萘基、联萘、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、S，S-二氧代吗啉基、或C3-C7环烷基，其中上述各自任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、苯基、或萘基取代，其中苯基和萘基基团任选被1、2、3、4、或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、硝基、羧酸、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基或腈的基团取代。
Y是-CO-、-NR2-、-COR2-、-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-N(C1-C6烷基)-、-SO2NH-、-SO2-N(C1-C6烷基)-、-(C1-C6烷基)-C(O)NH-、-(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)-、-O-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、或-O-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-，其中烷基部分或上述每个部分任选被1、2、或3个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚、胍基、羧基、或＝O的基团取代；其中
R2于每次出现独立为H、C1-C6烷基、苯基、萘基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C3-C7环烷基烷氧基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嘧啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、S，S-二氧代吗啉基、哌啶基C1-C4烷基、哌嗪基C1-C4烷基、吡咯烷基C1-C4烷基、吗啉基C1-C4烷基、S，S-二氧代吗啉基C1-C4烷基，其中上述各自任选被1、2、3、4、或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、取代芳基、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯、亚胺、羟基、-SH-、或腈的基团取代。
R3是选自苯基、萘基、茚满基、和联苯基的芳基、C5-C6环烷基、选自吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、和噁唑基的杂芳基、选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、喹啉基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、和S，S-二氧代硫代吗啉基的杂环烷基，其中各自任选被1、2、3、4、或5个独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、硝基、CN、CO2H、C1-C6烷基硫、C1-C6酰氧基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、或羟基的基团取代。
另一个方面，本发明提供式I-e的化合物，即式I-d的化合物，或其药学可接受的盐，其中Z是CONR1OH、或NHR1；其中R1于每次出现独立为H、C1-C6烷基，其中烷基任选被卤素、或C1-C6烷氧基、或苯基取代，其中苯基任选被被1、2、3、4、或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、硝基、羧酸、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基的基团取代。
另一个方面，本发明提供式I-f的化合物，即式I-c或I-d的化合物，或其药学可接受的盐，其中Z是CONR1OH、且R1是H、或C1-C6烷基。
再一个方面，本发明提供式I-g的化合物，即式I-c或I-d的化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是H。
又一个方面，本发明提供式I-h的化合物，即式I-c或I-d的化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C1-C6烷基。
又一个方面，本发明提供式I-i的化合物，即式I-c或I-d的化合物，或其药学可接受的盐，其中Z是CONHR1。
又再一个方面，本发明提供式I-j的化合物，即式I-c或I-d的化合物，或其药学可接受的盐，其中R2独立为H、或C1-C6烷基，其中烷基任选被一个或两个独立为卤素、或C1-C4烷氧基、苯基、萘基、硝基、CHO、羧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基、C1-C6烷氧基羰基、或腈的基团取代。
另一个方面，本发明提供式I-k的化合物，即式I-j的化合物，其中一个R2是H、且另一个是H或C1-C6烷基，其中烷基任选被OH、NH2、或SH取代。
另一个方面，本发明提供式I-1的化合物，即式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j或I-k的化合物，其中Y是-NR2-、-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-N(C1-C6烷基)-、-SO2NH-、-SO2-N(C1-C6烷基)-、-(C1-C6烷基)-C(O)NH-、或-(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)-，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、2、或3个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚基、胍基、或＝O的基团取代。
另一个方面，本发明提供式I-m的化合物，即式I-1的化合物，其中Y是-NR2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2NH-、或-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)-，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、2、或3个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚基、胍基、羧基、或＝O的基团取代。
另一个方面，本发明提供式I-n的化合物，即式I-m的化合物，其中Y是-NR2-。
另一个方面，本发明提供式I-o的化合物，即式I-m的化合物，其中Y是--NHC(O)-。
另一个方面，本发明提供式I-p的化合物，即式I-m的化合物，其中Y是-C(O)NH-。
另一个方面，本发明提供式I-q的化合物，即式I-m的化合物，其中Y是-SO2NH-。
另一个方面，本发明提供式I-r的化合物，即式I-m的化合物，其中Y是-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)-，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、或2个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚基、胍基、羧基或＝O的基团取代。
再另一个方面，本发明提供其式为 的式II的化合物，即式I-e的化合物，其中Y，R2，Z，n和m在这里是根据式I的化合物定义的。
另一个方面，本发明提供式II-a的化合物，即式II的化合物，或其药学可接受的盐，其中Z是CONR1OH，且R1独立为H、或C1-C6烷基，其中烷基任选被卤素、或C1-C6烷氧基、或苯基取代，其中苯基任选被1、2、3、4、或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、硝基、羧酸、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基的基团取代。
再另一个方面，本发明提供式II-b的化合物，即式II-a的化合物，其中n是1且m是1、2、或3。
再另一个方面，本发明提供式II-c的化合物，即式II-b的化合物，其中Z是CONR1OH，且R1是H。
又再另一个方面，本发明提供式II-d的化合物，即式II-b的化合物，其中Z是CONR1OH，且R1是C1-C4烷基。
又再另一个方面，本发明提供式II-e的化合物，即根据式II、II-a、II-b、II-c、或II-d任一的化合物，其中m是1或2且至少一个R2是氢。
又再另一个方面，本发明提供式II-f的化合物，即根据式II-e的化合物，其中Z是CONR1OH，R1是H，且两个R2基团都是氢。
又再另一个方面，本发明提供式II-g的化合物，即式II的化合物，或其药学可接受的盐，其中Z是CONHR1。
再又另一个方面，本发明提供式II-h的化合物，即式II、II-a、II-b、II-c、或II-d的化合物，其中R2独立为H、或C1-C6烷基，其中烷基任选被一个或两个独立为卤素、C1-C4烷氧基、苯基、萘基、卤素、硝基、CHO、羧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基、C1-C6烷氧基羰基、或腈的基团取代。
另一个方面，本发明提供式II-i的化合物，即式II-h的化合物，其中一个R2是H且另一个R2是H或C1-C6烷基，其中烷基任选被OH、NH2、或SH取代。
另一个方面，本发明提供式II-j的化合物，即式II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、或II-I的化合物，其中Y是-NR2-、-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-N(C1-C6烷基)-、-SO2NH-、-SO2-N(C1-C6烷基)-、-(C1-C6烷基)-C(O)NH-、或-(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)-，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、2、或3个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚基、胍基、羧基、或＝O的基团取代。
另一个方面，本发明提供式II-k的化合物，即式II-j的化合物，其中Y是-NR2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2NH-、或-(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)-，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、2、或3个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚基、胍基、羧基、或＝O的基团取代。
另一个方面，本发明提供式II-n的化合物，即式II-k的化合物，其中Y是-NR2-。
另一个方面，本发明提供式II-o的化合物，即式II-k的化合物，其中Y是--NHC(O)-。
另一个方面，本发明提供式II-p的化合物，即式II-k的化合物，其中Y是-C(O)NH-。
另一个方面，本发明提供式II-q的化合物，即式II-k的化合物，其中Y是-SO2NH-。
另一个方面，本发明提供式II-r的化合物，即式II-k的化合物，其中Y是-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)-，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、或2个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚基、胍基、羧基或＝O的基团取代。
再另一个方面，本发明提供其式为 的式III的化合物，即式I-e的化合物，其中Y，R2，Z，n和m在这里是根据式I的化合物定义的。
另一个方面，本发明提供式III-a的化合物，即式III的化合物，或其药学可接受的盐，其中Z是CONR1OH，且R1独立为H、或C1-C6烷基，其中烷基任选被卤素、或C1-C6烷氧基、或苯基取代，其中苯基任选被1、2、3、4、或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、硝基、羧酸、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基的基团取代。
再另一个方面，本发明提供式III-b的化合物，即式III-a的化合物，其中n是1且m是1、2、或3。
再另一个方面，本发明提供式III-c的化合物，即式III-b的化合物，其中Z是CONR1OH，且R1是H。
又再另一个方面，本发明提供式III-d的化合物，即式III-b的化合物，其中Z是CONR1OH，且R1是C1-C4烷基。
又再另一个方面，本发明提供式III-e的化合物，即根据式III、III-a、III-b、III-c、或III-d任一的化合物，其中m是1或2且至少一个R2是氢。
再又另一个方面，本发明提供式III-f的化合物，即根据式III-e的化合物，其中Z是CONR1OH，R1是H，且两个R2基团都是氢。
又再另一个方面，本发明提供式III-g的化合物，即式III的化合物，或其药学可接受的盐，其中Z是CONHR1。
再又另一个方面，本发明提供式III-h的化合物，即式III、III-a、III-b、III-c、或III-d的化合物，其中R2独立为H、或C1-C6烷基，其中烷基任选被一个或两个独立为卤素、C1-C4烷氧基、苯基、萘基、卤素、硝基、CHO、羧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基、C1-C6烷氧基羰基、或腈的基团取代。
另一个方面，本发明提供式III-i的化合物，即式III-h的化合物，其中一个R2是H且另一个R2是H或C1-C6烷基，其中烷基任选被OH、NH2、或SH取代。
另一个方面，本发明提供式III-j的化合物，即式III、III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h、或III-I的化合物，其中Y是-NR2-、-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-N(C1-C6烷基)-、-SO2NH-、-SO2-N(C1-C6烷基)-、-(C1-C6烷基)-C(O)NH-、或-(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)-，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、2、或3个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚基、胍基、羧基、或＝O的基团取代。
另一个方面，本发明提供式III-k的化合物，即式III-j的化合物，其中Y是-NR2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2NH-、或-(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)-，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、2、或3个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚基、胍基、羧基、或＝O的基团取代。
另一个方面，本发明提供式III-n的化合物，即式III-k的化合物，其中Y是-NR2-。
另一个方面，本发明提供式III-o的化合物，即式III-k的化合物，其中Y是--NHC(O)-。
另一个方面，本发明提供式III-p的化合物，即式III-k的化合物，其中Y是-C(O)NH-。
另一个方面，本发明提供式III-q的化合物，即式III-k的化合物，其中Y是-SO2NH-。
另一个方面，本发明提供式III-r的化合物，即式III-k的化合物，其中Y是-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)-，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、或2个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚基、胍基、羧基或＝O的基团取代。
再另一个方面，本发明提供其式为 的式IV的化合物，即式I-e的化合物，其中Y，R2，Z，n和m在这里是根据式I的化合物定义的。
另一个方面，本发明提供式IV-a的化合物，即式IV的化合物，或其药学可接受的盐，其中Z是CONR1OH，且R1独立为H、或C1-C6烷基，其中烷基任选被卤素、或C1-C6烷氧基、或苯基取代，其中苯基任选被1、2、3、4、或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、硝基、羧酸、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基的基团取代。
再另一个方面，本发明提供式IV-b的化合物，即式IV-a的化合物，其中n是1且m是1、2、或3。
再另一个方面，本发明提供式IV-c的化合物，即式IV-b的化合物，其中Z是CONR1OH，且R1是H。
又再另一个方面，本发明提供式IV-d的化合物，即式IV-b的化合物，其中Z是CONR1OH，且R1是C1-C4烷基。
又再另一个方面，本发明提供式IV-e的化合物，即根据式IV、IV-a、IV-b、IV-c、或IV-d任一的化合物，其中m是1或2且至少一个R2是氢。
再又另一个方面，本发明提供式IV-f的化合物，即根据式IV-e的化合物，其中Z是CONR1OH，R1是H，且两个R2基团都是氢。
又再另一个方面，本发明提供式IV-g的化合物，即式IV的化合物，或其药学可接受的盐，其中Z是CONHR1。
再又另一个方面，本发明提供式IV-h的化合物，即式IV、IV-a、IV-b、IV-c、或IV-d的化合物，其中R2独立为H、或C1-C6烷基，其中烷基任选被一个或两个独立为卤素、C1-C4烷氧基、苯基、萘基、卤素、硝基、CHO、羧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基、C1-C6烷氧基羰基、或腈的基团取代。
另一个方面，本发明提供式IV-i的化合物，即式IV-h的化合物，其中一个R2是H且另一个R2是H或C1-C6烷基，其中烷基任选被OH、NH2、或SH取代。
另一个方面，本发明提供式IV-j的化合物，即式IV、IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e、IV-f、IV-g、IV-h、或IV-I的化合物，其中Y是-NR2-、-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-N(C1-C6烷基)-、-SO2NH-、-SO2-N(C1-C6烷基)-、-(C1-C6烷基)-C(O)NH-、或-(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)-，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、2、或3个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚基、胍基、羧基、或＝O的基团取代。
另一个方面，本发明提供式IV-k的化合物，即式IV-j的化合物，其中Y是-NR2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2NH-、或-(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)-，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、2、或3个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚基、胍基、羧基、或＝O的基团取代。
另一个方面，本发明提供式IV-n的化合物，即式IV-k的化合物，其中Y是-NR2-。
另一个方面，本发明提供式IV-o的化合物，即式IV-k的化合物，其中Y是--NHC(O)-。
另一个方面，本发明提供式IV-p的化合物，即式IV-k的化合物，其中Y是-C(O)NH-。
另一个方面，本发明提供式IV-q的化合物，即式IV-k的化合物，其中Y是-SO2NH-。
另一个方面，本发明提供式IV-r的化合物，即式IV-k的化合物，其中Y是-(C1-C6烷基)-C(O)N(C1-C6烷基)-，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、或2个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、吲哚基、胍基、羧基或＝O的基团取代。
在某些其它方面，本发明提供式B的化合物，其中 式B其中，n、R3、和Z如式I所定义；R10是H、任选被OH、SH、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代的烷基；且R30是H、C1-C4烷基(在一个方面，R30是氢；在另一个方面，R30是甲基)。
另一方面，本发明提供式B-1的化合物，即式B的化合物，其中R3是被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基任选被1、2、或3个独立为C1-C6烷基(在一个方面为C1-C4烷基；在另一个方面为C1-C2烷基)、OH、C1-C6烷氧基、或苯基的基团取代；或R3是任选被苯基取代的C3-C6环烷基，其中苯基任选被1、2、或3个独立为C1-C6烷基(在一个方面为C1-C4烷基；在另一个方面为C1-C2烷基)、OH、C1-C6烷氧基、或苯基的基团取代。
再另一个方面，本发明提供式B-2的化合物，即式B的化合物，其中R3是被呋喃基取代的C2-C3烯基或苯基，其中烯基任选被1、2、或3个独立为C1-C6烷基(在一个方面为C1-C4烷基；在另一个方面为C1-C2烷基)、OH、C1-C6烷氧基、或苯基的基团取代。
又再另一个方面，本发明提供式B-3的化合物，即式B的化合物，其中R3是吲哚基、或苯基，其中烯基任选被1、2、或3个独立为C1-C6烷基(在一个方面为C1-C4烷基；在另一个方面为C1-C2烷基)、OH、C1-C6烷氧基、或苯基的基团取代。
再又另一个方面，本发明提供式B-4的化合物，即式B、B-1、B-2、或B-3的化合物，其中Z是-C(O)NHOH。
在某些其它方面，本发明提供式C的化合物，其中 aa不同的β-三官能氨基酸，例如Ser，Thr，Cys和Dapa，除了Gly。在β位置的此官能团应该能够与肟酸同时将Cu2+螯合。芳基烷基团通过还原性胺化作用引入。在不同的位置(R2和R3)取代疏水团或能够与仲胺一起将Cu2+螯合的基团。
式C其中，Z如式I所定义；R10是H、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH、或SH；R30是H、C1-C4烷基(在一个方面为甲基)；且C-环是苯基或萘基、各自任选被一个或多个独立为OH、NO2、卤素(在一个方面为F)、C1-C6烷基(在一个方面为甲基)、C1-C6烷氧基(在一个方面为甲氧基)、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、苯基C1-C4烷氧基(在一个方面为苄氧基)的基团取代。
另一方面，本发明提供式C-1的化合物，即式C的化合物，其中C-环是任选被一个或多个独立为OH、NO2、卤素(在一个方面为F)、C1-C6烷基(在一个方面为甲基)、C1-C6烷氧基(在一个方面为甲氧基)、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、苯基C1-C4烷氧基(在一个方面为苄氧基)取代的苯基。
另一个方面，本发明提供式C-2的化合物，即式C的化合物，其中C-环是任选被一个或多个独立为OH、NO2、卤素(在一个方面为F)、C1-C6烷基(在一个方面为甲基)、C1-C6烷氧基(在一个方面为甲氧基)、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、苯基C1-C4烷氧基(在一个方面为苄氧基)取代的萘基。
另一方面，本发明提供C-3的化合物，即式C的化合物，其中Z是C(O)NHOH。
在某些其它方面，本发明提供式D的化合物，其中 各个R10独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、取代芳基、包含至少一个或不多于两个选自S、N、和O的杂原子的杂环烷基或C3-C7环烷基，其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代；R20和R30独立为H、C1-C6烷基、芳基、取代芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C3-C7环烷基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基，其中上述各自任选被1、2、3、4、或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、取代芳基、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯、亚胺、羟基或腈的基团取代；且W是NHOH、NH2、NHR10、OR10、NH-NHR10；X是C、CH或任一选自S、N和O的杂原子；Y1是OR10、NHR10、或SR10；虚线表示任选地存在的稠合芳基或杂环烷基环。
另一个方面，本发明提供式D-1的化合物，即式D的化合物，其中R10是H、C1-C6烷基。
另一个方面，本发明提供式D-2的化合物，即式D-1的化合物，其中Y1是OH、NH2、或SH。
另一个方面，本发明提供式D-3的化合物，即式D-2的化合物，其中R20和R30独立为H、C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基、NO2、CF3、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基。
另一个方面，本发明提供式D-4的化合物，即式D-3的化合物，其中分子的 部分是任选被R20和R30取代的萘基。
另一个方面，本发明提供式D-5的化合物，即式D-3的化合物，其中分子 的部分是任选被R20和R30取代的喹啉基。
另一个方面，本发明提供式D-6的化合物，即式D、D-1、D-2、D-3、D-4、和D-5的化合物，其中W是NHOH。
在某些其它方面，本发明提供式F的化合物，其中 R10和R20独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、取代芳基、包含至少一个或不多于两个选自S、N、和O的杂原子的杂环烷基、或C3-C7环烷基，其中烷基、芳基或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代；R30和R40独立为H、OH、SH、卤素、硝基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、芳基、取代芳基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C3-C7环烷基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基，其中上述每个环部分、烷基部分、或其组合任选被1、2、3、4、或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、取代芳基、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯、亚胺、羟基或腈的基团取代；Y1是(CH2)n或芳基；m是0、1、2、3、或4；n是0、1、2、3、或4；W是NHOH、NH2、NHR10、OR10、NH-NHR10；只要X1和X2不是同时的是N，X1和X2独立为C、CH、或N；其中虚线表示任选地存在的环烷基或芳基；且n和m独立为1至5的整数。
另一个方面，本发明提供式F-1的化合物，即式F的化合物，其中m是0。
再另一个方面，本发明提供式F-2的化合物，即式F-1的化合物，其中R30和R40独立为H、OH、SH、卤素、硝基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、烷酰基、C1-C6烷氧基。
又另一个方面，本发明提供式F-3的化合物，即式F-2的化合物，其中是Y1是(CH2)n，且n是0、1、或2(在一个方面为2)。
再又另一个方面，本发明提供式F-4的化合物，即式F-2的化合物，其中是Y1是苯基、萘基、或联苯基。
再又另一个方面，本发明提供式F-5的化合物，即式F-3、或F-4的化合物，其中W是NHOH。
在某些其它方面，本发明提供式I的化合物，其中 R10独立为H、C1-C6烷基、芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代芳基、包含至少一个或不多于两个选自S、N、和O的杂原子的杂环烷基、或C3-C7环烷基，其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代；R20和R40独立为H、C1-C6烷基、芳基、取代芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C3-C7环烷基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基，其中上述各自任选被1、2、3、4、或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳基烷氧基(在一个方面为苄氧基)、取代芳基、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氨基、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯、亚胺、羟基或腈的基团取代；且W是NHOH、NH20、NHR10、OR10、NH-NHR10；X是任一选自S、N、和O的杂原子；或R10、R20和与其连接的碳形成环烷基环(优选C5-C6环烷基)；Y1是SO2、C(O)、CH2、-NHC(O)，且n是1至5的整数。
另一个方面，本发明提供式I-1的化合物，即式I的化合物，其中R40是苯基、萘基、呋喃基、吲哚基、或喹啉基，其中上述各自任选被1、2、或3个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、硝基、羧酸、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氨基、C1-C6烷氧基羰基、羟基或腈的基团取代。
再又另一个方面，本发明提供式I-2的化合物，即式I-1的化合物，其中n是1或2且R10和R20两者都是H。
又再另一个方面，本发明提供式I-3的化合物，即式I-1的化合物，其中n是0。
另一个方面，本发明提供式I-4的化合物，即式I-1或I-2的化合物，其中W是NHOH。
又再另一个方面，本发明提供式I-5的化合物，即式I-1的化合物，其中R10、R20和与其连接的碳形成环烷基环(优选C5-C6环烷基)以及W是NHOH。
在某些其它方面，本发明提供式J的化合物，其中 R10独立为H、C1-C6烷基、芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代芳基、包含至少一个或不多于两个选自S、N、和O的杂原子的杂环烷基、或C3-C7环烷基，其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代；R20独立为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、芳基、取代芳基、包含至少一个或不多于两个选自S、N、和O的杂原子的杂环烷基、或C3-C7环烷基，其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代；R30和R40独立为H、C1-C6烷基、芳基(在一个方面为苯基)、取代芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C3-C7环烷基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基，其中上述各自任选被1、2、3、4、或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、取代芳基、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氨基、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯、亚胺、羟基或腈的基团取代；W于每次的出现独立为NHOH、NHR10、OR10、NH-NHR10；Y1是CH2、C(O)、或SO2；当n至少是2， 还包括烯烃，在此情况下，R20不存在于烯碳上；或R20、R30、和与其连接的碳形成一个环烷基环(在一个方面为C5-C6环烷基环)且n是1至5的整数。
另一个方面，本发明提供式J-1的化合物，即式J的化合物，其中Y1是C(O)。
再另一个方面，本发明提供式J-2的化合物，即式J-1的化合物，其中至少一个W是OR10(在一个方面，R10是H或C1-C6烷基；另一个方面，两个W基团都是OH)。
又另一个方面，本发明提供式J-3的化合物，即式J-2的化合物，其中R40是苯基、吲哚基、或呋喃基，其中上述各自任选被1、2、或3个独立为卤素、C1-C6烷基(在一个方面为C1-C2烷基)、C1-C6烷氧基(在一个方面为C1-C2烷氧基)、芳基(在一个方面为苯基)、卤素、硝基、羧酸、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氨基、C1-C6烷氧基羰基、羟基或腈的基团取代。
再又另一个方面，本发明提供式J-4的化合物，即式J-3的化合物，其中当n是2， 是C2烯烃；R20并不存在且R30是H或C1-C4烷基。
又再另一个方面，本发明提供式J-5的化合物，即式J-3的化合物，其中R20、R30、和与环烷基环(在一个方面为C5环烷基环)连接的碳并且至少一个W是OH(另一个方面，两个W基团都是OH)。
在某些其它方面，本发明提供式K的化合物，其中 R20和R30独立为H、C1-C6烷基、芳基、取代芳基、包含至少一个或不多于两个选自S、N、和O的杂原子的杂环烷基、或C3-C7环烷基，其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、OH、SH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基(在一个方面为苯基)或取代芳基取代；W是NHOH、NHR10、OR10、或NH-NHR10；X是C、CH、或任一选自S、N、和O的杂原子；Y1是CO、或CH2；且虚线表示稠合杂芳基或杂环烷基环，它是任选存在。
另一个方面，本发明提供式K-1的化合物，即式K的化合物，其中Y1是CO。
又另一个方面，本发明提供式K-2的化合物，即式K-1的化合物，其中 是苯基、萘基、吡啶基、或喹啉基，其中每一个任选被1、2、或3个独立为OH、SH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或苯基的基团取代。
在某些其它方面，本发明提供式M的化合物，其中 R10和R20独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基(在一个方面为苯基)、取代芳基、包含至少一个或不多于两个选自S、N、和O的杂原子的杂环烷基、或C3-C7环烷基，其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代；另一个方面，本发明提供式M-1的化合物，即式M的化合物，其中R10是H或C1-C4烷基。
又另一个方面，本发明提供式M-2的化合物，即式M-1的化合物，其中R20是被苯基或萘基取代的C1-C6烷基，其中各自任选被1、或2个独立为OH、卤素、C1-C4烷基(在一个方面为甲基)、或C1-C4烷氧基(在一个方面为甲氧基)的基团取代。
在某些其它方面，本发明提供式N的化合物，其中
R10和R20独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基(在一个方面为苯基)、取代芳基、包含至少一个或不多于两个选自S、N、和O的杂原子的杂环烷基、或C3-C7环烷基，其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代；另一个方面，本发明提供式N-1的化合物，即式N的化合物，其中R10是H或C1-C4烷基。
又另一个方面，本发明提供式N-2的化合物，即式N-1的化合物，其中R20是被苯基或萘基取代的C1-C6烷基，其中各自任选被1、或2个独立为OH、卤素、C1-C4烷基(在一个方面为甲基)、或C1-C4烷氧基(在一个方面为甲氧基)的基团取代。
定义本发明提及的“烷基”和“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、和3-甲基戊基。
本发明提及的“烷氧基”和“C1-C6烷氧基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基基团，例如，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、和3-甲基戊氧基。
本发明提及的术语“卤素”是指氟、溴、氯、和碘。
本发明提及的“环烷基”，例如，C3-C7环烷基，是指含有3-7个原子的环烷基基团，例如，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基。
提及的“芳基”是指具有单环(例如，苯基)、多环(例如，联苯基、萘基、蒽基、菲基)、或其中至少一个是芳香族的多稠环，(例如，1，2，3，4-四氢萘基)，的芳香族碳环基团，其中各个芳基基团任选被独立为卤素、NO2、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫(alkylthio)、三氟甲基、C1-C6酰氧基、芳基(在一个方面为苯基)、杂芳基(在一个方面为吡啶基、吲哚基、或呋喃基)、和羟基的基团单、双、或三取代。优选芳基基团包括苯基、联苯基、和萘基，各自任选如本文所定义被取代。更优选芳基基团包括萘基，各自任选如本文所定义被取代。
提及的“杂芳基”，是指芳环或芳环系统，其中各自包含5-、6-、7-个环原子，其中至少一个至四个环原子选自氮、氧、或硫，且杂芳基基团任选被独立为，例如，卤素、NO2、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫、三氟甲基、C1-C6酰氧基、芳基(在一个方面为苯基)、杂芳基(在一个方面为吡啶基、吲哚基基、或呋喃基)、和羟基的基团单、双、或三取代。该杂芳基包括，例如，噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(异)噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、(异)喹啉基、吲哚基、萘啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基。优选杂芳基是噻唑基、嘧啶基、嘧啶-2-基、吲哚基、吡啶基、1-咪唑基、2-噻吩基、1-、或2-喹啉基、1-、或2-异喹啉基、1-、或2-四氢异喹啉基、2-、或3-呋喃基、咪唑基、和2-四氢呋喃基。
提及的“杂环烷基”，是指一个或多个3，4，5，6，或7-元环的碳环系统，其包括有9-11个原子的稠合环系统，所述原子至少包括一个至四个选自氮、氧、或硫的杂原子，且各个杂环烷基基团的各个芳基基团任选被独立为，例如，卤素、NO2、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫、三氟甲基、C1-C6酰氧基、芳基(在一个方面为苯基)、杂芳基(在一个方面为吡啶基、吲哚基、或呋喃基)、和羟基的基团单、双、或三取代。本发明优选的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-氧化物、和高硫代吗啉基S-氧化物。
式I的化合物作为药品是有效用的，并能够作为药物组合物提供。药物组合物能够由其熟知的方式制造，例如，利用常规搅拌、溶解、粒化、糖衣制造(dragee-making)、水飞、乳化、封装、包覆(entrapping)、或冻干工艺。
药物组合物能够以常规的方式，利用一个或多个包括赋形剂和助剂的生理学可接受的载体而制备，该赋形剂和助剂可促进可供药用的活性化合物的制备工艺。合适的剂型依赖于所选的给药途径。
无毒的药用盐包括例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、氢碘酸、例如醋酸、HOOC-(CH2)n-CH3(其中n是0-4)等链烷酸的酸的盐。无毒的药用碱加成盐包括例如钠、钾、钙、铵等碱盐。本领域技术人员将承认各种无毒的药学可接受的加成盐。
对于注射用剂型，根据本发明的方法制备的化合物，能够在适当的水溶液，例如Hanks’s溶液、林格氏溶液的生理学相容的缓冲剂、或生理盐水缓冲剂中配制。对于经粘膜和经皮给药剂型，在剂型中使用适合待渗透的屏障的渗透剂。该渗透剂在领域中一般是熟知的。
用于口服给药剂型，能够通过将活性化合物与在本领域中熟知的生理学可接受载体结合而容易地配制。该载体能够将本发明的化合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、液剂、凝胶剂、糖浆、浆液、悬浮剂等以供待治疗患者口服之用。供口服的药用制剂能够用固相赋形剂获得，任选地研磨所得到的混合物、且将颗粒混合物加工，在需要时加入合适的助剂后，获得片剂或糖衣丸剂芯。合适的赋形剂，尤其是，例如包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨糖醇之类的糖的填料；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如有需要，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或褐藻酸或其盐，例如藻酸钠。
糖衣丸剂芯具有合适的涂层。为了这个目的，能够使用浓糖溶液，其能够任选包含阿拉伯树胶、云母、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶(carbopolgel)、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了辨认或表征不同组合的活性化合物剂量，可以将染料或颜料加至片剂或糖衣丸剂的涂层中。
能够用于口服的药用制剂包括由明胶制成的套合(push-fit)胶囊剂、以及由明胶和增塑剂制成的软密封胶囊剂，所述增塑剂例如甘油或山梨糖醇。套合(push-fit)胶囊剂可以包含在例如乳糖的填料、例如淀粉的粘合剂、和/或例如云母或硬脂酸镁的润滑剂、以及任选的稳定剂的混合物中的活性成分。在软胶囊剂中，活性化合物能够溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡、或聚乙二醇。另外，能够加入稳定剂。所有口服剂型应该是适合此给药方式的剂量。用于含服给药的剂型的组合物能够以常规的方式配制成片剂或锭剂的形式。
对于吸入给药剂型，利用合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，将根据本发明的方法制备的化合物，方便地由加压装置或喷雾器以气雾喷雾的方式递送。对于加压气雾剂，能够通过安装阀门来递送测量的剂量从而确定剂量单位。用于吸入器或吹入器的剂型，例如，明胶的胶囊剂和药筒，能够配制成包含化合物和例如乳糖或淀粉的适宜粉状基料的粉末混合物。
根据本发明的方法制备的化合物能够配制成例如通过推注或持续输注的注射用肠胃外给药。用于注射的剂型能够以加入防腐剂的单位剂量的形式表现，例如，一安瓿或多次剂量容器。组合物在油性或水性溶媒中能够形成悬浮剂、溶液或乳液，且能够包含例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配料。
用于肠胃外给药的药用制剂包括是水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性的化合物的悬浮剂能够制备成合适的油性注射悬浮剂。合适的亲油溶剂或溶媒包括例如芝麻油的脂肪油、或例如油酸乙酯或甘油三酯的合成脂肪酸酯、或脂质体。水性注射悬浮剂能够包含可增加悬浮剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、或右旋糖苷。任选地，悬浮剂还可以包含合适的稳定剂或可增加化合物的溶解度以容许制备高浓度溶液的试剂。另外可选地，活性成分在使用前能够以粉末的形式与合适的溶媒结合，例如溶媒是无菌无热原的水。化合物还能够配制成直肠组合物例如栓剂或保留灌肠，例如包含如可可油或其他甘油三酯的常规栓剂基质。
除了前述的剂型，化合物还能够配制成长效制剂。此长效剂型能够通过移植(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如，化合物能够由合适的聚合或疏水材料(例如作为可接受的油的乳液)或离子交换树脂配制，或作为轻微可溶性衍生物，例如作为轻微可溶性盐。
用于式I的疏水化合物的药用载体是包括苄醇、非极性表面活性剂、水溶性的有机聚合物、和水相的共溶剂系统。共溶剂系统能够是VPD共溶剂系统。VPD是由3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80、65％w/v聚乙二醇300在无水乙醇中凑足体积的溶液。VPD共溶剂系统(VPD5W)由5％右旋糖水溶液与经其1∶1稀释的VPD组成。此共溶剂系统很好的溶解疏水化合物，且其本身在全身给药上产生低毒性。自然地，共溶剂系统的比例能够在不破坏其溶解性和毒性特征的情况下适当地改变。此外，共溶剂组分的特性能够改变例如，能够使用其它毒性低的非极性表面活性剂以代替聚山梨醇酯80；能够改变聚乙二醇的部分大小(fraction size)；其它生物相容的聚合物能够代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；且其它糖或多糖能够取代右旋糖。
另外可选地，对于疏水药用化合物，能够使用其它递送系统。脂质体和乳液是递送疏水药物的递送溶媒或载体的熟知例子。虽然一般以更大毒性为代价，但是还能够使用某些有机溶剂例如二甲基亚砜。另外，能够使用缓释系统递送的化合物，例如包含治疗剂的固相疏水聚合物的半透性基质。视乎其化学性质，各种缓释胶囊能够释放化合物达数周至100天。取决治疗剂的化学性质和生物稳定性，能够使用附加的策略使蛋白和核酸稳定。
药用组合物还可包括合适的固相和胶体相载体或赋形剂。该载体或赋形剂的例子包括但不限制于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、以及例如聚乙二醇的聚合物。
式I的化合物可以是带有药理学相容的抗衡离子的盐。药理学相容的盐能够由多种酸形成，所述多种酸包括但不限制于盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、磷酸、氢溴酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、诸如醋酸、HOOC-(CH2)n-CH3(其中n是0-4)等烷酸的酸。盐更易于在相应是其自由碱形式的水性或其它质子溶剂中溶解。无毒的药用碱加成盐包括例如钠、钾、钙、铵等碱盐。本领域技术人员了解各种无毒的药学可接受的加成盐。
根据本发明的方法而制备的化合物的药物组合物能够通过各种方法配制和给药，包括全身给药、局部给药或外用给药。配制和给药的技术能够在“Remington’s Pharmaceutical Sciences，”Mack Publishing Co.，Easton，PA.中查找。可以选择给药的模式以增加至体内所需要的目标位置的递送。合适的给药途径，例如，可包括口服、直肠、粘膜、经皮、或肠内给药；可能的递送，包括肌内、皮下、骨髓内注射、以及鞘内、直接于心室内、静脉内、腹膜内、鼻内、或眼内注射。
另外可选地，人们能够以局部而不是全身的方式施用化合物，例如，经直接注射化合物至指定的组织，一般是长效或缓释的剂型。
适用的药物组合物包括含有有效量的活性成分的组合物以实现其预期目的。更具体而言，对治疗有效的量意指该量有效地减轻正在治疗的疾病的现有症状或避免其发展。特别是根据本文所提供的详细公开内容，本领域技术人员能够确定该有效的量。
对于用于非人类动物，还可以将药物或含有药物的药物组合物加至动物的饲料或饮用水中。配制具有预定的药物剂量的动物饲料或饮用水产品，由此方便的使动物在其用餐的同时摄取适当的药物量。在动物即将耗尽药物前，将包含药物的预混合物加至饲料或饮用水中也很方便。
根据本发明的方法制备的优选的化合物将具有某些药理特性。该特性包括，但不限制于口服生物利用度、低毒性、弱的血清蛋白结合以及理想的活体外和活体内的半衰期。可以利用测试，预测这些所需的药理特性。用于预测生物利用度的测试包括经人类肠内细胞单细胞层，包括Caco-2单细胞层的转运。血清蛋白结合可以从白蛋白结合测试预测。该测试在Oravcová et al.(1996，Journal of Chromatography B-BiomedicalApplications 6771-28)的评论中说明。化合物的半衰期与化合物剂量的频率成反比。化合物的活体外半衰期可以从Kuhnz和Gieschen(1998，DrugMetabolism and Disposition 261120-1127)说明的微粒体半衰期测试预测到。
该化合物的毒性和治疗效用能够通过常规药理程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如，对LD50(半数致死量)和ED50(半数有效量)的测定。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，且它能够以LD50与ED50之间的比率表示。优选是表现出高治疗指数的化合物。从这些细胞培养物测试和动物研究获得的数据，能够用于配制一系列用于人类的剂量。该化合物的剂量优选落在一系列循环浓度(circulating concentration)内，其包括具有少许或无毒性的ED50。能够根据所用的剂型以及所用的给药途径而改变剂量。准确的剂型、给药途径以及剂量可以通过具体的医师基于患者的情况而选择。(See，e.g.Fing et al.，1975，in THEPHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS，Ch.1，p.1)。
剂量和间隔可以单独调节以提供足以维持细菌细胞抑制成长效应的活性部分的血浆水平。一般患者的全身给药剂量为100-2000mg/天。按照患者身体表面积所规定，通常剂量为50-910mg/m2/天。一般平均血浆水平应维持在0.1-1000μM之内。在局部给药或选择性摄取的情况下，化合物的有效局部浓度与血浆浓度无关。本发明提供的化合物对治疗或预防大多数由SSAO活性或不恰当活性或其表达所引起或相关的疾病和失调是有效的。特别的失调包括炎症疾病、脂肪细胞功能失调相关疾病、糖代谢相关疾病、血管疾病、神经退化疾病或癌症。所述疾病和失调包括但不限制于包括类风湿关节炎、骨关节炎、脊椎炎、骨质流失疾病、败血症、败血症休克、动脉粥样硬化、视网膜病的炎症疾病、包括糖尿病视网膜病变、糖尿病、慢性肺部炎性疾病、发烧、牙周病、溃疡性结肠炎、发热(pyresis)、阿兹海默和帕金森氏病、囊性纤维化、免疫系统功能失调、糖尿病中的糖尿病发作和胰腺功能的保持。优选的疾病和失调包括卒中、多发性硬化、偏头痛、癌症、痛症。通常、本发明提供的化合物有利于用于治疗或预防炎性眼部病症，其包括眼色素层炎、青光眼、结膜炎；骨骼关节退化状况包括骨关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和其它关节病，以及发炎的关节；慢性炎性皮肤病，包括过敏性病变、扁平苔藓、玫瑰糠疹、湿疹、牛皮癣、以及皮炎；胃肠道疾病和失调、包括炎症性肠病、克罗恩氏病、萎缩性胃炎、胃炎变种(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、乳糜泄、节段性回肠炎、消化性溃疡生成、特别是肠易激综合征、反流性食管炎、以及由例如通过幽门螺旋菌感染、或由非类固醇消炎药物治疗的胃肠道损伤；炎症肺部失调例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病、农民肺、急性呼吸窘迫综合征；菌血症、内毒素血症(脓毒性休克)、口疮、牙龈炎、发热、特别是痛症、包括炎性痛、神经性疼痛、剧痛或中枢性疼痛、脑膜炎以及胰腺炎；其它与炎症相关的状况；中枢神经系统炎症状况和疾病、包括多发性硬化、阿耳茨海默氏病、和与缺血性卒中相关的缺血再灌注损伤；血管性疾病，例如动脉粥样化和非动脉粥样化动脉硬化、缺血心脏疾病、以及雷诺氏病和现象；糖尿病及其并发症例如动脉粥样硬化、视网膜血管病、肾病以及神经病之类的微血管和大血管疾病。
相信预防是与曾经经受所述疾病或症状或被认为处于高风险的人士的治疗尤其相关。对特定疾病或症状具有高风险的人一般包括那些具有该疾病或症状的家族历史，或那些通过基因测试或筛查被识别为特别容易发生该疾病或症状的人。
如本文所用，术语疾病的“处理”或“治疗”包括(1)预防疾病，即，使暴露在疾病下或易于染病但还未经历或表现该疾病症状的哺乳动物不产生疾病的临床症状，(2)抑制疾病，即，制止或减少疾病的发展或其临床症状、或(3)消除疾病，即，导致疾病或其临床症状消退。
如本文所用，术语疾病的“治疗有效量”意思是当对哺乳动物以治疗疾病时，足以引发该疾病的治疗的化合物量。“治疗有效量”将依赖的化合物、疾病和其严重性以及哺乳动物的年龄、体重、或其它相关特征而改变。
本发明的化合物可以通过使用熟知的化学反应和程序而制备。在下面说明用于合成本发明的化合物的代表方法。应当明白，理想的靶的化合物所需的取代物的性质通常决定于优选的合成方法。这些方法的所有可变基团如在基因说明中所说明，如果它们不在下面作具体说明。
第一个用于制备式(I)试剂的通用方法(方法I)在反应示意

图1中概述。
反应示意图I.
其中R1能够是H、C1-C6烷基、芳基/或取代芳基、或环烷基、/或其中各个环烷基基团具有3-7个原子，其中环烷基/原子中至多两个任选为选自硫、氧和氮的杂原子，且其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代；其中R2可以是H、C1-C6烷基、芳基/或取代芳基、C1-C6烷氧基烷基、或环烷基或环烷基/烷氧基，其中各个环烷基具有3-7个原子，其中环烷基原子中至多两个任选为选自硫、氧和氮的杂原子，且其中烷基、芳基或环烷基的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基/或C1-C6烷氧基、芳基、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯、磷酸盐/酯、硼酸、硫代、肟、或亚氨基取代。其中R2是芳基或芳基稠环(其中环烷基原子中至多两个任选为选自硫、氧和氮的杂原子)，在任一位置中的R2能够进一步被卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氨基、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯、磷酸盐/酯、硼酸、硫代、肟、亚氨基、或羟基取代；且R3和Z如式I所定义。
此反应示意图包括与连接在聚合载体(Z＝NHR1O)，或Rink酰胺(Z＝NH2)，或Wang树脂(Z＝NH2)，或BAL树脂(Z＝NHR1)上的羟胺基团进行的缩合反应，包括以下步骤a)在室温下，于1mL含4当量相应的酰化混合物(例如HOBt/DIPCDI，HOAt/HATU/DIEA)的DMF溶液中，使相应的酸(4当量)与聚合载体的游离氨基官能团进行耦合1小时；且b)利用1mL含TEA的DCM溶液释放聚合载体的化合物。
第二个用于制备式(I)试剂的通用方法(方法II)在反应示意图2中概述。
反应示意图II 其中X可以是SO2(磺酰基衍生物)、CO(酰化衍生物)、CH2(烷基化衍生物)或CONH(尿素衍生物)；R1可以是C1-C6烷基、芳基/或取代芳基、或环烷基/或其中各个环烷基基团具有3-7个原子，其中环烷基/原子中至多两个任选为选自硫、氧和氮的杂原子，且其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代；R2可以是中性和非中性氨基酸侧链；n是1至6的整数；R3可以是C1-C6烷基、芳基/或取代芳基、或环烷基/或环烷基/烷氧基，其中各个环烷基或芳基具有3-7个原子，其中环烷基/原子中至多两个任选为选自硫、氧和氮的杂原子，且其中烷基、烷基芳基或芳基稠环或环烷基/基团以及烷基芳基的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基/或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基、芳基稠环、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氨基、C1-C6烷氧基羰基、或硫酸盐/酯、磷酸盐/酯、硼酸、硫代、肟、亚氨基、羟基、或腈取代。
Z如式I所定义。
示意图2的方法包括与连接在聚合物载体(Z＝NHR1O)，或Rink酰胺(Z＝NH2)，或Wang树脂(Z＝NH2)，或BAL树脂(Z＝NHR1)上的羟胺基团进行的缩合反应，包括以下步骤
a)在室温下，于1mL含4当量相应的酰化混合物(例如HOBt/DIPCDI，HOAt/HATU/DIEA)的DMF溶液中，使氨基酸(4当量)与聚合物载体的游离氨基官能团进行耦合1小时；b)在室温下，于1mL哌啶/DMF(50∶50)溶液中进行两次15分钟的处理，以除去保护基(例如9-芴基甲氧羰基)；c1)对于磺酰化在室温下，使1mL含5当量相应磺酰氯的DCM溶液和5当量的DIEA与氨基酸的游离氨基官能团反应12小时；c2)对于酰化在室温下，3当量相应的酸和3当量HOBt/DIPCDI在1mL DMF溶液中作为酰化混合物与氨基酸的游离氨基官能团反应2小时；c3)对于还原胺化反应在室温下，5当量相应的醛和5当量NaBH3CN的在1mLAcOH/DMF(1∶99)溶液中与氨基酸的游离氨基官能团反应3小时；c4)对于尿素的生成(两步骤程序)(a)在60℃下，5当量的4-硝基苯基(nitrophenil)氯甲酸盐/酯和5当量DIEA的在1mLDCM溶液中与氨基酸的游离氨基官能团反应12小时以生成氨基甲酸盐/酯，且(b)在60℃下，5当量的胺与5当量TEA的在1mL NMP溶液中反应12小时以生成尿素。
d)在酸性环境中，使用1mL含TFA的DCM溶液释放聚合物载体的化合物。
第三个用于制备式(I)试剂的通用方法(方法II)在反应示意图3中概述。
反应示意图3
其中R1可以是C1-C6烷基、芳基/或取代芳基、或环烷基/或其中各个环烷基基团具有3-7个原子，其中环烷基/原子中至多两个任选为选自硫、氧和氮的杂原子，且其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代；其中n是1至6的整数；R2可以是H、C1-C6烷基、芳基/或取代芳基、联苯基或环烷基/或其中各个环烷基基团具有3-7个原子，其中环烷基/原子中至多两个任选为选自硫、氧和氮的杂原子，且其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代；R3可以是C1-C6烷基、芳基/或取代芳基、或环烷基/或环烷基/烷氧基，其中各个环烷基/基团具有3-7个原子，其中环烷基/原子中至多两个任选为选自硫、氧和氮的杂原子，且其中烷基、烷基芳基、烷基芳基稠环或环烷基/基团和烷基芳基的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基/或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基、芳基稠环、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基羰基、或硫酸盐/酯、磷酸盐/酯、硼酸、硫代、肟、亚氨基、羟基、或腈取代。
Z如式I所定义。
示意图3的方法包括与连接在聚合物载体(Z＝NHR1O)，或Rink酰胺(Z＝NH2)，或Wang树脂(Z＝NH2)，或BAL树脂(Z＝NHR1)上的羟胺基团进行的缩合反应，包括以下步骤a)在60℃下，将聚合物载体的游离氨基官能团与5当量相应的酐在1mL THF中进行酰化过夜；b)以25当量的CDI在1mL DMF中进行30分钟的游离酸活化；c)在室温中，将相应的胺与3当量的HOBt在1mL DMF中进行耦合2小时；d)在酸性环境中，使用1mL含TFA的DCM溶液释放聚合物载体的化合物。
第四个用于制备式(I)试剂的通用方法(方法IV)在反应示意图IV中概述。
反应示意图IV 其中R1可以是C1-C6烷基、芳基/或取代芳基、或环烷基/或其中各个环烷基基团具有3-7个原子，其中环烷基/原子中至多两个任选为选自硫、氧和氮的杂原子，且其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代；其中n是1至6的整数；R2可以是H、C1-C6烷基、芳基/或取代芳基、或环烷基或环烷基/烷氧基，其中各个环烷基/团具有3-7个原子，其中环烷基/原子中至多两个任选为选自硫、氧和氮的杂原子，且其中烷基、烷基芳基、烷基芳基稠环或环烷基/基团和烷基芳基的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基/或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基、芳基稠环、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基羰基、或硫酸盐/酯、磷酸盐/酯、硼酸、硫代、肟、亚氨基、羟基、或腈取代。
R3可以是C1-C6烷基、芳基/或取代芳基、或环烷基/或其中各个环烷基基团具有3-7个原子，其中环烷基/原子中至多两个任选为选自硫、氧和氮的杂原子，且其中烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基取代；且PG是Boc、Alloc、F-moc、Bz或任一合适的保护基；示意图4的方法包括在溶液相中，胺与羧酸之间进行的缩合反应，包括以下步骤a)在室温下，使1当量相应的酸与3当量R3NH2/HOBt/DIPCDI在1.5mLDMF溶液作为酰化混合物反应2小时；b)进行干燥并以正常相、ISOLUTE HM-N 3.0盒、或DIAION HP-20进行纯化；
c)根据标准程序(例如，对Boc保护基团，以浓度为4M的1mLHCL/二噁烷混合溶液形成的酸性条件)释放保护基团。
在本文中使用下列缩写ACN，乙腈；Alloc，烯丙氧基羰基Boc，叔丁氧羰基Bz，苄基TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；MeOH，甲醇；F-moc，9-芴甲氧羰基；DMF，二甲基甲酰胺；DCM，二氯甲烷；DIEA，N，N-二异丙基乙胺；CDI，1，1’-羰二咪唑；HOBt，1-羟基苯并三唑；HOAt，N-羟基-7-氮杂苯并三唑；DIPCDI，N，N′-二异丙基碳二亚胺；HATU，(N-二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并(4，5-b)-1-吡啶基亚甲基)-N-乙基甲基鎓六氟磷酸盐N-氧化物((N-dimethylamino)-1H-1，2，3-triazolo(4，5-b)pyridine-l-ylmethylene)-N-ethylmethanominiumhexafluorophosphate N-oxide)；CI-Trt，氯三苯基树脂；ESI-MS，电喷雾离子化-质谱；IR，红外光谱；HPLC，高效液相色谱；tR，保留时间；NMR，核磁共振；LG，离去基团；PG，保护基；且
NMP，N-甲基吡咯烷酮。
固相操作在装有聚乙烯多孔盘的聚丙烯注射器中进行。通过过滤除去溶剂和可溶性试剂。
根据本发明的方法制备的代表性化合物包括，但不限制于本文所公开的化合物，及其药学可接受的酸加成盐和碱加成盐。另外，如果所获得的化合物是酸加成盐，能够通过使酸的盐溶液碱化以获得自由碱。相反，如果产物是自由碱，可以根据用于由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过在合适的有机溶剂中溶解自由碱，并将该溶液与酸处理，以产生加成盐，特别是药学可接受的加成盐。
在本申请中的所有文章和参考，包括专利，的公开内容，在这里引入作为参考。
以下实施例是提供作说明目的，但并不是为了限制本发明的范围。本发明的范围不会受对本发明的个别方面作说明而作为例子的的实施方式所限制。确实，除了那些在本文所示和说明的，本发明在前述的说明和附图中的各种改良对本领域的技术人员是显而易见的。这种改良是为了使落在所附的权利要求的范围内。
具体实施例方式
实施例通过方法I获得的化合物一般实验程序。用羧酸(4当量)以及4当量的HATU/HOBT/DIEA(1∶1∶2)酰化混合物在室温下将羟胺CI-Trt树脂(100mg，0.8mmol/gr)于DMF(1mL)中酰化1小时。树脂经过滤，并用1mL DMF(5×1分钟)和1mL DCM(5×1min)清洗。相应的异羟肟酸用1mL含有5％TFA的DCM(3×1分钟)进行断裂，并将其干燥。将该原料溶解在水中，并依照标准程序，利用Diaion HP-20(500mg)将其纯化。用10分钟0％至100％ACN浓度梯度的H2O(0.1％HCOOH)/ACN(0.07％HCOOH)混合物作洗脱液，并使用X-Terra C185μm柱子(4.6×100)，以及以分光光度(λ＝220/254 nm)检测柱分离成份，进行HPLC分析。
DIAION HP-20纯化(a)用3份10mL的MeOH和3份10mL的水调节在装有聚乙烯多孔盘的聚丙烯注射器中的500mg DIAION HP-20；(b)原料溶解在5mL水中，且水性部分通过树脂洗提；(c)用3份10mL的水清洗树脂；(d)产物用3份10mL的ACN洗提，并将溶剂蒸走。
由此方法获得的化合物表Ref.N°结构分子量％HPLC纯度MS exp2 17780178.1N-茚醇-2-甲酰胺通过方法II获得的化合物A.磺酰化异羟肟酸衍生物化合物一般实验程序。用F-moc氨基酸(4当量)以及4当量的HATU/HOBT/DIEA(1∶1∶2)酰化混合物在室温下于DMF(1mL)中将羟胺CI-Trt树脂(100mg，0.8mmol/gr)酰化1小时。然后以1mL含有50％哌啶的DMF溶液进行处理(3次各10分钟)，以除去F-moc基团，且游离胺经与二苯磺酰氯(5当量)在1mL DCM中反应过夜而被磺酰化。所述树脂经过滤，并以1mL DCM(清洗5次各1分钟)清洗，并且以水合茚三酮试验检查反应的进度。相应的产物用1mL含有5％TFA的DCM(处理3次各1分钟)断裂，并将其干燥。将该原料溶解在水中，并依照如上说明的标准程序，利用Diaion HP-20(500mg)将其纯化。乙腈部分在真空下干燥。以10分钟0％至100％ACN浓度梯度的H2O(0.1％HCOOH)/ACN(0.07％HCOOH)混合物作洗脱液，并使用X-Terra C185μm柱子(4.6×100)，以及以分光光度(λ＝220/254nm)检测柱分离成份，进行HPLC分析。
B.酰化异羟肟酸衍生物化合物一般实验程序。羟胺CI-Trt树脂(100mg，0.8mmol/gr)经与F-moc氨基酸(4当量)以及4当量的HATU/HOBT/DIEA(1∶1∶2)酰化混合物在室温下于DMF(1mL)中反应1小时而被酰化。然后以1mL含有50％哌啶的DMF溶液进行处理(3次各10分钟)，以除去F-moc基团，且游离胺经与相应的酸(3当量)和3当量的HOBT/DIPCDI(1∶1)酰化混合物在室温下，于1mL DMF中反应2小时而被酰化。树脂经过滤，并以1mL DCM(5×1min)清洗，并且以水合茚三酮试验(Kaiser et al.，1970，Analytical Biochem.，34595-598)测定反应的进度。相应的产物用1mL含有5％TFA的DCM(处理3次各1分钟)断裂，并将其干燥。将该原料溶解在水中，并依照如上说明的标准程序，利用Diaion HP-20(500mg)将其纯化。乙腈部分在真空下干燥。以10分钟0％至100％ACN浓度梯度的H2O(0.1％HCOOH)/ACN(0.07％HCOOH)混合物作洗脱液，并使用X-Terra C185μm柱子(4.6×100)，以及以分光光度(λ＝220/254nm)检测柱分离成份，进行HPLC分析。
由方法II获得的化合物表







C.通过方法III获得的化合物一般实验程序。在60℃的温度下，羟胺CI-Trt树脂(100mg，0.8mmol/gr)经与琥珀酸酐(5当量)于THF中反应过夜而被酰化。树脂经过滤，并以1mL THF(5×1分钟)和1mL DCM(5×1分钟)清洗。并且以水合茚三酮试验检查反应的进度。然后在25℃的温度下，于1mL DMF中，与DIC(25当量)反应30分钟，使羧基活化。树脂经过滤，并用1mL DMF(5×1分钟)清洗。随后，加入在1mL DMF中的相应的胺(3当量)和HOBt(3当量)，并且在室温下将混合物搅拌2小时。树脂经过滤，并以1mLTHF(5×1分钟)和1mL DCM(5×1分钟)清洗。并且以孔雀石绿试验(Attardi et al.，2000，Tetrahedron Lett.，417391-7394)检查反应的进度。相应的琥珀酸衍生物以1mL含有5％TFA的DC(3×1分钟)断裂，并将其干燥。将该原料溶解在水中，并依照如上说明的标准程序，利用DiaionHP-20(500mg)将其纯化。乙腈部分在真空下干燥。以10分钟0％至100％ACN浓度梯度的H2O(0.1％HCOOH)/ACN(0.07％HCOOH)混合物作洗脱液，并使用X-Terra C185μm柱子(4.6×100)，以及用分光光度(λ＝220/254nm)检测柱分离成份，进行HPLC分析。
由方法III获得的化合物表

D.通过方法IV获得的化合物一般实验程序4-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-苯甲酸(1当量)、HOBt(1当量)、相应的胺R3NH2(1当量)和1当量的DIPCDI在室温下于DMF(1.5mL)中搅拌过夜。以低压除去DMF，并依照标准程序，利用ISOLUTE HM-N 3.0柱体和Diaion HP-20将该原料纯化。在室温下，经以浓度为4.0M的1mLHCl/二噁烷混合物处理1小时后，除去Boc保护团。以10分钟0％至100％ACN浓度梯度的H2O(0.1％HCOOH)/ACN(0.07％HCOOH)混合物作洗脱液，并使用X-Terra C185μm柱子(4.6x100)，以及以分光光度(λ＝220/254nm)检测柱分离成份，进行HPLC分析。
ISOLUTE HM-N 3.0柱体(a)原料溶解在1.5mL含5％NaHCO3的溶液和1.5mL乙酸乙酯溶液中，并通过柱体进行洗脱；(b)以3份4mL的乙酸乙酯溶液清洗柱体，并将溶剂蒸走。
由方法IV获得的化合物表




以下是基本上根据上述方法和程序制备的化合物。
名称N1-羟基-N2-[2-[2-(4-甲基苯基)丙酰基]丝氨酰胺N1-羟基-N2-[2-(4-甲基苯基)丙酰基]苏氨酰胺N1-羟基-N2-[2-(4-甲基苯基)丙酰基]半胱氨酰胺3-氨基-N1-羟基-N2-[2-(4-甲基苯基)丙酰基]丙氨酰胺N-((羟基氨基甲酰)甲基)-2-p-甲苯基丙酰胺N2-(4-联苯基乙酰基)-N1-羟基丝氨酰胺N2-(4-联苯基乙酰基)-N1-羟基丝氨酰胺
N2-(4-联苯基乙酰基)-N1-羟基半胱氨酰胺3-氨基-N2-(4-联苯基乙酰基)-N1-羟基丙氨酰胺N2-(4-联苯基乙酰基)-N1-羟基甘氨酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-羟乙基)-1-p-甲苯基环戊烷羧酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-羟丙基)-1-p-甲苯基环戊烷羧酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-巯基乙基)-1-p-甲苯基环戊烷羧酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-氨基乙基)-1-p-甲苯基环戊烷羧酰胺N-((羟基氨基甲酰)甲基)-1-p-甲苯基环戊烷羧酰胺N1-羟基-N2-[3-(2-羟苯基)丙酰基]丝氨酰胺N1-羟基-N2-[3-(2-羟苯基)丙酰基]苏氨酰胺N1-羟基-N2-[3-(2-羟苯基)丙酰基]半胱氨酰胺3-氨基-N1-羟基-N2-[3-(2-羟苯基)丙酰基]丙氨酰胺N-((羟基氨基甲酰)甲基)-3-(2-羟苯基)丙酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-羟乙基)-4-苯基丁酰胺N1-羟基-N2-(4-苯基丁酰基)苏氨酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-巯基乙基)-4-苯基丁酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-氨基乙基)-4-苯基丁酰胺N-((羟基氨基甲酰)甲基)-4-苯基丁酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-羟乙基)-4-p-甲苯基丁酰胺N1-羟基-N2-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]苏氨酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-巯基乙基)-4-p-甲苯基丁酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-氨基乙基)-4-p-甲苯基丁酰胺N-((羟基氨基甲酰)甲基)-4-p-甲苯基丁酰胺(E)-N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-氨基乙基)-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺2-((E)-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)-N，3-二羟基丁酰胺(E)-N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-巯基乙基)-3-(2-呋喃基)-2-甲基丙烯酰胺3-氨基-N2-[(2E)-3-(2-呋喃基)-2-丙烯酰基]-N1-羟基丙氨酰胺(E)-N-((羟基氨基甲酰)甲基)-3-(2-呋喃基)-丙烯酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-羟乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-羟丙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺
N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-巯基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-氨基乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺N-((羟基氨基甲酰)甲基)-1H-吲哚-3-羧酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-羟乙基-1H-吲哚-2-羧酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-羟丙基-1H-吲哚-2-羧酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-羟乙基-1H-吲哚-2-羧酰胺N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-氨基乙基-1H-吲哚-2-羧酰胺N-((羟基氨基甲酰)甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(E)-N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-羟乙基-肉桂酰胺2-(肉桂酰氨基)-N，3-二羟基丁酰胺(E)-N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-巯基乙基)肉桂酰胺(E)-N-(1-(羟基氨基甲酰)-2-氨基乙基)肉桂酰胺(E)-N-((羟基氨基甲酰)甲基)肉桂酰胺N1-羟基-N2-(2-羟基-3-硝基苄基)丝氨酰胺；N1-羟基-N2-(2-羟基-3-硝基苄基)苏氨酰胺N1-羟基-N2-(2-羟基-3-硝基苄基)半胱氨酰胺3-氨基-N1-羟基-N2-(2-羟基-3-硝基苄基)丙氨酰胺N1-羟基-N2-(2-羟基-3-硝基苄基)甘氨酰胺N1-羟基-N2-[(4-甲氧基-2-萘基)甲基]丝氨酰胺N1-羟基-N2-[(4-甲基-2-萘基)甲基]苏氨酰胺-甲醇(1∶1)N1-羟基-N2-[(4-甲氧基-2-萘基)甲基]半胱氨酰胺3-氨基-N1-羟基-N2-[(4-甲氧基-2-萘基)甲基]丙氨酰胺N1-羟基-N2-[(4-甲氧基-2-萘基)甲基]甘氨酰胺N1-羟基-N2-(2-硝基苄基)丝氨酰胺N1-羟基-N2-(2-硝基苄基)苏氨酰胺N1-羟基-N2-(2-硝基苄基)半胱氨酰胺3-氨基-N1-羟基-N2-(2-硝基苄基)丙氨酰胺N1-羟基-N2-(2-硝基苄基)甘氨酰胺N2-(2-联苯基甲基)-N1-羟基丝氨酰胺N2-(2-联苯基甲基)-N1-羟基苏氨酰胺
N2-(2-联苯基甲基)-N1-羟基半胱氨酰胺3-氨基-N2-(2-联苯基甲基)-N1-羟基丙氨酰胺N2-(2-联苯基甲基)-N1-羟基甘氨酰胺N2-(2-氟-6-甲氧基苄基)-N1-羟基丝氨酰胺N2-(2-氟-6-甲氧基苄基)-N1-羟基苏氨酰胺N2-(2-氟-6-甲氧基苄基)-N1-羟基半胱氨酰胺3-氨基-N2-(2-氟-6-甲氧基苄基)-N1-羟基丙氨酰胺N2-(2-氟-6-甲氧基苄基)-N1-羟基甘氨酰胺N1-羟基-N2-(2-羟基-6-甲氧基苄基)丝氨酰胺N1-羟基-N2-(2-羟基-6-甲氧基苄基)苏氨酰胺N1-羟基-N2-(2-羟基-6-甲氧基苄基)半胱氨酰胺3-氨基-N1-羟基-N2-(2-羟基-6-甲氧基苄基)丙氨酰胺N1-羟基-N2-(2-羟基-6-甲氧基苄基)甘氨酰胺N1-羟基-N2-[(1-羟基-2-萘基)甲基]丝氨酰胺N1-羟基-N2-[(1-羟基-2-萘基)甲基]苏氨酰胺N1-羟基-N2-[(1-羟基-2-萘基)甲基]半胱氨酰胺3-氨基-N1-羟基-N2-[(1-羟基-2-萘基)甲基]丙氨酰胺N1-羟基-N2-[(1-羟基-2-萘基)甲基]甘氨酰胺N2-[4-(苄氧基)苄基]-N1-羟基丝氨酰胺N2-[4-(苄氧基)苄基]-N1-羟基苏氨酰胺N2-[4-(苄氧基)苄基]-N1-羟基半胱氨酰胺3-氨基-N2-[4-(苄氧基)苄基]-N1-羟基丙氨酰胺N2-[4-(苄氧基)苄基]-N1-羟基甘氨酰胺N2-(3-氟-4-甲基苄基)-N1-羟基丝氨酰胺N2-(3-氟-4-甲基苄基)-N1-羟基苏氨酰胺N2-(3-氟-4-甲基苄基)-N1-羟基半胱氨酰胺3-氨基-N2-(3-氟-4-甲基苄基)-N1-羟基丙氨酰胺N2-(3-氟-4-甲基苄基)-N1-羟基甘氨酰胺N1-羟基-N2-(2-萘基甲基)丝氨酰胺N1-羟基-N2-(2-萘基甲基)苏氨酰胺
N1-羟基-N2-(2-萘基甲基)半胱氨酰胺3-氨基-N1-羟基-N2-(2-萘基甲基)丙氨酰胺N1-羟基-N2-(2-萘基甲基)甘氨酰胺N2-(4-联苯基磺酰基)-N1-羟基丝氨酰胺N2-(4-联苯基磺酰基)-N1-羟基苏氨酰胺N2-(4-联苯基磺酰基)-N1-羟基半胱氨酰胺3-氨基-N2-(4-联苯基磺酰基)-N1-羟基丙氨酰胺N2-(4-联苯基磺酰基)-N1-羟基甘氨酰胺N1-羟基-N2-[(4-丙基苯基)磺酰基)]丝氨酰胺N1-羟基-N2-[(4-丙基苯基)磺酰基)]苏氨酰胺N1-羟基-N2-[(4-丙基苯基)磺酰基)]半胱氨酰胺3-氨基-N1-羟基-N2-[(4-丙基苯基)磺酰基)]丙氨酰胺N1-羟基-N2-[(4-丙基苯基)磺酰基)]甘氨酰胺N2-{[4-(1，1-二甲基丙基)苯基]磺酰基}-N1-羟基丝氨酰胺N2-{[4-(1，1-二甲基丙基)苯基]磺酰基}-N1-羟基苏氨酰胺N2-{[4-(1，1-二甲基丙基)苯基]磺酰基}-N1-羟基半胱氨酰胺3-氨基-N2-{[4-(1，1-二甲基丙基)苯基]磺酰基}-N1-羟基丙氨酰胺N2-{[4-(1，1-二甲基丙基)苯基]磺酰基}-N1-羟基甘氨酰胺N1-羟基-N2-(2-萘基磺酰基)丝氨酰胺N1-羟基-N2-(2-萘基磺酰基)苏氨酰胺N1-羟基-N2-(2-萘基磺酰基)半胱氨酰胺3-氨基-N1-羟基-N2-(2-萘基磺酰基)丙氨酰胺N1-羟基-N2-(2-萘基磺酰基)甘氨酰胺N1-羟基-N2-[(4-甲基-3-硝基苯基)磺酰基]丝氨酰胺N1-羟基-N2-[(4-甲基-3-硝基苯基)磺酰基]苏氨酰胺N1-羟基-N2-[(4-甲基-3-硝基苯基)磺酰基]半胱氨酰胺3-氨基-N1-羟基-N2-[(4-甲基-3-硝基苯基)磺酰基]丙氨酰胺N1-羟基-N2-[(4-甲基-3-硝基苯基)磺酰基]甘氨酰胺N1-羟基-N2-[(4-甲基苯基)磺酰基]丝氨酰胺N1-羟基-N2-[(4-甲基苯基)磺酰基]苏氨酰胺
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4-{[(3-氟-4-甲基苄基)氨基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺N-羟基-4-{[(2-萘基甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺N-羟基-4-[({[(2-羟基-6-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯甲酰胺N-羟基-4-[({[(2-羟基-4-硝基苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯甲酰胺N-羟基-4-[({[(2-羟基苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯甲酰胺N-羟基-4-[({[(3-羟基-2-萘基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯甲酰胺N-羟基-4-[({[(2-巯基苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯甲酰胺4-[({[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺N-羟基-4-[({[(2-硝基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯甲酰胺4-[({[(2-氨基苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺4-[({[(8-氨基-1-萘基)氨基]羰基}氨基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺；甲基N5-羟基-N2-[2-(4-甲基苯基)丙酰基]谷氨酰胺乙基N5-羟基-N2-[2-(4-甲基苯基)丙酰基]谷氨酰胺甲基N2-(4-联苯基乙酰基)-N5-羟基谷氨酰胺乙基N2-(4-联苯基乙酰基)-N5-羟基谷氨酰胺甲基N5-羟基-N2-{[1-(4-甲基苯基)环戊基]羰基}谷氨酰胺乙基N5-羟基-N2-{[1-(4-甲基苯基)环戊基]羰基}谷氨酰胺甲基N5-羟基-N2-[3-(2-羟基苯基)丙酰基]谷氨酰胺乙基N5-羟基-N2-[3-(2-羟基苯基)丙酰基]谷氨酰胺甲基N5-羟基-N2-[4-苯基丁酰基]谷氨酰胺乙基N5-羟基-N2-[4-苯基丁酰基]谷氨酰胺甲基N5-羟基-N2-[4-(4-甲基苯基)丁酰基]谷氨酰胺乙基N5-羟基-N2-[4-(4-甲基苯基)丁酰基谷氨酰胺甲基N2-[(2E)-3-(3-呋喃基)-2-丙烯酰基]-N5-羟基谷氨酰胺乙基N2-[(2E)-3-(2-呋喃基)-2-丙烯酰基]-N5-羟基谷氨酰胺甲基N5-羟基-N2-(1H-3-吲哚基羰基)谷氨酰胺乙基N5-羟基-N2-(1H-3-吲哚基羰基)谷氨酰胺甲基N5-羟基-N2-[(2E)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酰基]谷氨酰胺乙基N5-羟基-N2-[(2E)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酰基]谷氨酰胺1-(2-羟基-4-甲基苯酰基)脯氨酰胺
N-羟基-1-(2-羟基-4-甲基苯酰基)脯氨酰胺1-(4-联苯基羰基)脯氨酰胺1-(4-联苯基羰基)-N-羟基脯氨酰胺1-(4-叔-丁基苯酰基)脯氨酰胺1-(4-叔-丁基苯酰基)-N-羟基脯氨酰胺1-(1-羟基-2-萘甲酰基)脯氨酰胺N-羟基-1-(1-羟基-2-萘甲酰基)脯氨酰胺1-(3-羟基-2-萘甲酰基)脯氨酰胺N-羟基-1-(3-羟基-2-萘甲酰基)脯氨酰胺1-(6-喹啉基羰基)脯氨酰胺N-羟基-1-(7-羟基-6-喹啉基)羰基]脯氨酰胺1-(3-异喹啉基羰基)脯氨酰胺N-羟基-1-(3-异喹啉基羰基)脯氨酰胺1-(2-吡啶基羰基)脯氨酰胺N-羟基-1-(2-吡啶基羰基)脯氨酰胺1-[(2-巯基-3-吡啶基)羰基]脯氨酰胺N-羟基-1-[(2-巯基-3-吡啶基)羰基]脯氨酰胺1-(1-异喹啉基羰基)脯氨酰胺N-羟基-1-(1-异喹啉基羰基)脯氨酰胺；4-氨基-N-苄基-3-羟基苯甲酰胺4-氨基-3-羟基-N-(2-羟基苄基)苯甲酰胺4-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基苯甲酰胺4-氨基-N-(3，5-二甲氧基苄基)-3-羟基苯甲酰胺4-氨基-3-羟基-N-(2-萘基甲基)苯甲酰胺4-氨基-3-羟基-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺4-氨基-3-羟基-N-[1-(2-萘基)乙基]苯甲酰胺4-氨基-3-羟基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺4-氨基-3-羟基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺4-氨基-3-羟基-N-(4-苯基丁基)苯甲酰胺；5-氨基-N-苄基-2-羟基苯甲酰胺
5-氨基-2-羟基-N-(2-羟基苄基)苯甲酰胺5-氨基-N-(4-氟苄基)-2-羟基苯甲酰胺5-氨基-N-(3，5-二甲氧基苄基)-2-羟基苯甲酰胺5-氨基-2-羟基-N-(2-萘基甲基)苯甲酰胺5-氨基-2-羟基-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺5-氨基-2-羟基-N-[1-(2-萘基)乙基]苯甲酰胺5-氨基-2-羟基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺5-氨基-2-羟基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺和5-氨基-2-羟基-N-(4-苯基丁基)苯甲酰胺。
以上名称是通过由CambridgeSoft提供的ChemDraw Ultra v.9.0.1而产生的。
实施例4SSAO活性测定在37℃的温度下，进行人类或小鼠脂肪组织的SSAO的所有测试。酶活性是通过检测由苄胺氧化形成的过氧化氢而确定的。此方法是基于辣根过氧化物酶催化10-乙酰基-3，7-二羟基吩噁嗪(分子探针A-6550)的过氧化氢的氧化反应，其产生试卤灵(resorufin)，它是一种高荧光产物，(激发，545nm；发射，590nm)(Zhou和Panchuk-Voloshina，1997)。在37℃的温度下，用作SSAO的活性来源的人类或小鼠脂肪组织匀浆，于96孔酶标板内的180μL浓度为200mM的磷酸盐缓冲液、含有辣根过氧化物酶的H2O2-测定混合物(最终浓度为1U/mL)、Amplex Red试剂和在需要时加入的不同浓度的抑制剂内进行预培养。对于人类的匀浆，催化反应通过加入作为底物的20μL浓度为10mM的苄胺而引发，以给出分别为100μM和1mM的最终浓度。样品的荧光强度于1小时内不断的测量(激发，545nm；发射，590nm)，以及通过由标准H2O2的连续稀释生成的校准曲线而计算H2O2的浓度。为了评定特别经由SSAO-引起的反应而形成的H2O2的量，在对照板内包含100μM氨基脲，并进行相同的处理，且从形成的H2O2的总量减去这些数值。
抑制是以与没有抑制的对照相比的讯号减小百分数％而测量的。从各个实验条件的荧光减去缺少底物的空白值。在表1显示的IC50是由GraphPad Prism 4 program计算的。
表1



应该理解为前述公开的内容强调本发明某些具体的实施方案，其所有改进或等价替换都在本发明权利要求的精神和范围内。
本发明及其制造和使用的方法和工艺已经完全地，清楚地，明确地和准确的描述了，使得本领域技术人员可以制造和使用它们。应该理解为，前述本发明优选的实施方案及其改进没有超过本发明权利要求的精神和范围。为了明确指出本发明要求的内容，下面的权利要求总结了本说明书。
权利要求
1.下式化合物或其药学上可接受的盐R3-(Y)n-(CR2R2)m-Z，其中，m是0或1-6；n是0或1-6；Z是CONR1OH、COOH、B(OH)2、SO2NR1OH、OR1、SR1、NHR1、PO3H、CH2NHR1、COR1、CONHR1、CHNR1或CNR1NHR1；Y是-CO-、-CS-、-NR2OR2-、-NR2-、-SR2-、-NR2SO2R2-、-COR2-、-NR2-C(NR2)-NR2-、-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-N(C1-C6烷基)、-SO2NH-、-SO2-N(C1-C6烷基)-、-(C1-C6烷基)-C(O)NH-、-(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)-、-O-(C1-C6烷基)-NHC(O)-或-O-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-，，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、2或3个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH或＝O的基团取代；R1于每次出现独立为H、C1-C6烷基、芳基、取代芳基、包含至少一个且不多于两个的选自S、N及O的杂原子的杂环烷基、或C3-C7环烷基，且烷基、芳基/或环烷基基团的任一原子任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、芳基或取代芳基所取代；R2于每次出现独立为H、C1-C6烷基、芳基、取代芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C3-C7环烷基烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，其中上述各个基团任选被1、2、3、4或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、取代芳基、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、酰胺、胺、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯、亚胺、羟基或腈的基团取代；且R3是芳基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷氧基、杂芳基、杂环烷基，其中各自任选被1、2、3、4或5个独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、CN、CO2H、C1-C6烷基硫、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6酰氧基、芳基、杂芳基或羟基的基团取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是CONR1OH、COOH、NHR1、CH2NHR1、CONHR1或CHNR1；其中，R1于每次出现独立为H、或C1-C6烷基、苯基、萘基、联萘基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、S，S-二氧代吗啉基、或C3-C7环烷基，其中上述基团各自任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、苯基、或萘基取代，其中苯基和萘基基团任选被1、2、3、4或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、取代芳基、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、酰胺、胺、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯、亚胺、羟基或腈的基团取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-CO-、-COR2-、-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-N(C1-C6烷基)-、-SO2NH-、-SO2-N(C1-C6烷基)-、-(C1-C6烷基)-C(O)NH-、-(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)-、-O-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、或-O-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-，，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、2或3个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH或＝O的基团取代，其中R2于每次出现独立为H、C1-C6烷基、苯基、萘基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C3-C7环烷基烷氧基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嘧啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、S，S-二氧代吗啉基、哌啶基C1-C4烷基、哌嗪基C1-C4烷基、吡咯烷基C1-C4烷基、吗啉基C1-C4烷基、S，S-二氧代吗啉基C1-C4烷基，其中上述各基团任选被1、2、3、4或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、取代芳基、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、酰胺、胺、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯、亚胺、羟基或腈的基团取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是选自苯基、萘基、茚满基和联苯基的芳基、C5-C6环烷基、C5-C6环烷基C1-C6烷基、C5-C6环烷基C1-C6烷氧基、选自吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基和噁唑基的杂芳基、选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和S，S-二氧代硫代吗啉基的杂环烷基，其中各自任选被1、2、3、4或5个独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、硝基、CN、CO2H、C1-C6烷基硫、C1-C6酰氧基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或羟基的基团取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1-4；m是1-4；Z是CONR1OH、COOH、NHR1、CH2NHR1、CONHR1或CHNR1；其中R1于每次出现独立为H、或C1-C6烷基、苯基、萘基、联萘、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、S，S-二氧代吗啉基、或C3-C7环烷基，其中上述各自任选被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、苯基、或萘基取代，其中苯基和萘基基团任选被1、2、3、4或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、硝基、羧酸、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基或腈的基团取代；Y是-CO-、-COR2-、-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-C6烷基)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-N(C1-C6烷基)-、-SO2NH-、-SO2-N(C1-C6烷基)-、-(C1-C6烷基)-C(O)NH-、-(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)-、-O-(C1-C6烷基)-NHC(O)-、或-O-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)C(O)-，，其中烷基部分或上述各个部分任选被1、2或3个独立为卤素、C1-C4烷氧基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基、OH或＝O的基团取代；其中R2于每次出现独立为H、C1-C6烷基、苯基、萘基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C3-C7环烷基烷氧基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嘧啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、S，S-二氧代吗啉基、哌啶基C1-C4烷基、哌嗪基C1-C4烷基、吡咯烷基C1-C4烷基、吗啉基C1-C4烷基、S，S-二氧代吗啉基C1-C4烷基，其中上述各自任选被1、2、3、4或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、取代芳基、卤素、硝基、亚硝基、醛、羧酸、酰胺、胺、C1-C6烷氧基羰基、硫酸盐/酯、亚胺、羟基或腈的基团取代；且R3是选自苯基、萘基、茚满基和联苯基的芳基、C5-C6环烷基、选自吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基和噁唑基的杂芳基、选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和S，S-二氧代硫代吗啉基的杂环烷基，其中各自任选被1、2、3、4或5个独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、硝基、CN、CO2H、C1-C6烷基硫、C1-C6酰氧基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或羟基的基团取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Z是CONR1OH或NHR1，其中R1于每次出现独立为H或C1-C6烷基，其中烷基基团任选被卤素、或C1-C6烷氧基、或苯基取代，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、硝基、羧酸、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基的基团取代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其式为
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Z是CONR1OH，其中R1于每次出现独立为H或C1-C6烷基，，其中烷基基团任选被卤素、或C1-C6烷氧基、或苯基取代，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、硝基、羧酸、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基的基团取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中n是1且m是1、2或3。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Z是CONR1OH，且R1是H。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中Z是CONR1OH，且R1是C1-C4烷基。
12.根据权利要求6所述的化合物，其式为
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Z是CONR1OH，且R1独立为H或C1-C6烷基，其中烷基基团任选被卤素、或C1-C6烷氧基、或苯基取代，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、硝基、羧酸、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基的基团取代。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中n是1且m是1、2或3。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中Z是CONR1OH，且R1是H。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中Z是CONR1OH，且R1是C1-C4烷基。
17.根据权利要求6所述的化合物，其式为
18.根据权利要求17所述化合物，其中Z是CONR1OH，且R1独立为H或C1-C6烷基，其中烷基基团任选被卤素、或C1-C6烷氧基、或苯基取代，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、硝基、羧酸、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、羟基的基团取代。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中n是1且m是1、2或3。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中Z是CONR1OH，且R1是H。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中Z是CONR1OH，且R1是C1-C4烷基。
22.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制含铜胺氧化酶。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述化合物抑制氨基脲敏感的胺氧化脢。
24.根据权利要求1所述的化合物，其是N2-{[4-(1，1-二甲基丙基)苯基]磺酰基}-N1-羟基苏氨酰胺；N1-羟基-N2-[(4-甲基-3-硝基苯基)磺酰基]丝氨酰胺；N1-羟基-N2-[(2-甲基-1H-3-吲哚基)乙酰基]甘氨酰胺；N1-羟基-N2-[(4-甲基苯基)磺酰基]苏氨酰胺；N2-{[4-(1，1-二甲基丙基)苯基]磺酰基}-N1-羟基丝氨酰胺；N1-羟基-N2-(2-萘基磺酰基)苏氨酰胺；N1-羟基-N2-[(4-丙基苯基)磺酰基]丝氨酰胺；N1-羟基-N2-(2-萘基磺酰基)丝氨酰胺；5-氨基-2-羟基-N-(2-羟基苄基)苯甲酰胺；1-(1-异喹啉基羰基)脯氨酰胺；N2-{[8-(二甲基氨基)-2-萘基]磺酰基}-N1-羟基丝氨酰胺；N1-羟基-N2-[(4-溴苯基)羰基]甘氨酰胺；1-(4-联苯基羰基)脯氨酰胺；N-(4-联苯基乙酰基)谷氨酸；N-[(2E)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酰基]谷氨酸；N1-羟基-N2-[(4-丙基苯基)磺酰基]苏氨酰胺；N-羟基-N’-(2-羟基苯基)琥珀酰胺；3-氨基-N1-羟基-N2-[(4-甲基苯基)磺酰基]丙氨酰胺；4-氨基-3-羟基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；1-(3-羟基-2-萘甲酰基)脯氨酰胺；1-(6-喹啉基羰基)脯氨酰胺；N-(1H-2-吲哚基羰基)谷氨酸；4-氨基-3-羟基-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺；N-羟基-N’-(1-甲基-3-苯基丙基)琥珀酰胺；4-氨基-3-羟基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；5-氨基-2-羟基-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺；或其药学可接受的盐。
25.一种治疗患有特征为含铜胺氧化酶病理学表达的疾病或失调的动物的方法，所述方法包括对需要此治疗的动物给予治疗活性的浓度的所述含铜胺氧化酶抑制剂，由此抑制酶的活性。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述含铜胺氧化酶为氨基脲敏感的胺氧化脢。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述动物为人类。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或失调为炎性疾病、脂肪細胞功能失调相关疾病、糖代谢相关疾病、血管疾病、神经退化疾病或癌症。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述炎性疾病为类风湿关节炎、骨关节炎、脊椎炎、骨质流失疾病、败血症、败血症休克、慢性肺部炎性疾病、发烧、牙周病、溃疡性结肠炎、发热、囊性纤维化、免疫系统功能失调、多发性硬化、炎性眼部疾病，其包括眼色素层炎、青光眼或结膜炎。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述炎性疾病为骨骼或关节退化性疾病，其包括骨关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和其它关节炎病症或关节炎。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述炎性疾病为慢性炎性皮肤病，即是过敏性病变、扁平苔癣、玫瑰糠疹、湿疹、牛皮癣或皮炎。
32.根据权利要求28所述的方法，其中所述炎性疾病为胃肠道疾病或失调，即是炎症性肠病、克罗恩氏病、萎缩性胃炎、胃炎变种、溃疡性结肠炎、乳糜泄、节段性回肠炎、消化性溃疡生成、特别是肠易激综合征、反流性食管炎、以及由幽门螺旋菌或其它传染性微生物导致的感染或由非类固醇消炎药物治疗所导致的胃肠道损伤。
33.根据权利要求28所述的方法，其中所述炎性疾病为炎性肺部失调例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病、农民肺或急性呼吸窘迫综合征。
34.根据权利要求28所述的方法，其中所述炎性疾病为脑膜炎、胰腺炎、菌血症、内毒素血症(脓毒性休克)、口疮、牙龈炎、发热、或痛症，包括炎性痛、神经性疼痛、剧痛或中枢性疼痛。
35.根据权利要求28所述的方法，其中所述炎性疾病为中枢神经系统炎性病症或疾病，其包括多发性硬化、阿耳茨海默氏病、或与缺血性卒中相关的缺血再灌注损伤。
36.根据权利要求28所述的方法，其中所述糖代谢相关疾病为糖尿病或其并发症，即是包括动脉粥样硬化、视网膜血管病、肾病、神经病、关节问题或足溃疡的微血管疾病或大血管疾病。
37.根据权利要求28所述的方法，其中所述脂肪细胞功能失调相关疾病为肥胖症或其并发症，包括糖尿病、高血压或动脉粥样硬化。
38.根据权利要求28所述的方法，其中所述神经退化疾病为阿耳茨海默氏病或帕金森氏症。
39.根据权利要求28所述的方法，其中所述血管疾病为动脉粥样化硬化和非动脉粥样硬化、缺血性心脏疾病、或雷诺氏病和现象。
40.根据权利要求25所述的方法，其中所述的疾病或失调为动脉粥样硬化、神经退化疾病、肥胖症、高血压或癌症。
41.一种药物组合物，其包括权利要求1的所述化合物，或其药学可接受的盐以及其药学可接受的赋形剂、稀释剂或助剂。
42.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述化合物为N2-{[4-(1，1-二甲基丙基)苯基]磺酰基}-N1-羟基苏氨酰胺；N1-羟基-N2-[(4-甲基-3-硝基苯基)磺酰基]丝氨酰胺；N1-羟基-N2-[(2-甲基-1H-3-吲哚基)乙酰基]丝氨酰胺；N1-羟基-N2-[(4-甲基苯基)磺酰基]苏氨酰胺；N2-{[4-(1，1-二甲基丙基)苯基]磺酰基}-N1-羟基丝氨酰胺；N1-羟基-N2-(2-萘基磺酰基)苏氨酰胺；N1-羟基-N2-[(4-丙基苯基)磺酰基]丝氨酰胺；N1-羟基-N2-(2-萘基磺酰基)丝氨酰胺；5-氨基-2-羟基-N-(2-羟基苄基)苯甲酰胺；1-(1-异喹啉基羰基)脯氨酰胺；N2-{[8-(二甲基氨基)-2-萘基]磺酰基}-N1-羟基丝氨酰胺；N1-羟基-N2-[(4-溴苯基)羰基]甘氨酰胺；1-(4-联苯基羰基)脯氨酰胺；N-(4-联苯基乙酰基)谷氨酸；N-[(2E)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酰基]谷氨酸；N1-羟基-N2-[(4-丙基苯基)磺酰基]苏氨酰胺；N-羟基-N’-(2-羟基苯基)琥珀酰胺；3-氨基-N1-羟基-N2-[(4-甲基苯基)磺酰基]丙氨酰胺；4-氨基-3-羟基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；1-(3-羟基-2-萘甲酰基)脯氨酰胺；1-(6-喹啉基羰基)脯氨酰胺；N-(1H-2-吲哚基羰基)谷氨酸；4-氨基-3-羟基-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺；N-羟基-N’-(1-甲基-3-苯基丙基)琥珀酰胺；4-氨基-3-羟基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；5-氨基-2-羟基-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺；或其药学可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及含铜胺氧化酶抑制剂(E.C.1.4.3.6)，该含铜胺氧化酶包括氨基脲敏感的胺氧化酶(SSAO；亦称作血管粘附蛋白－1 VAP－1)，还涉及其在炎性疾病、糖尿病及其相关并发症、动脉粥样硬化、神经退化病、肥胖症、高血压及癌症治疗上的应用。
文档编号A61K31/198GK101087601SQ200580031754
公开日2007年12月12日 申请日期2005年8月2日 优先权日2004年8月2日
发明者卢克·马蒂克洛泽尔, 西尔韦娅·加西亚文森特, 弗兰西斯科·伊劳拉丰特, 米丽娅姆·罗约埃克斯波西托, 安东尼奥·索萨诺·奥托特 申请人:根梅迪卡治疗公司