专利名称：1,4－二(芳酰胺基取代烷胺基)－5,8－二羟基蒽醌化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类新型抗癌化合物及其中间体以及它们的制备方法，即一类1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物及其制备方法。
背景技术：
1，4-二(取代胺基)-5，8-二羟基蒽醌类衍生物，许多具有潜在的抗癌活性，因此被广泛用于抗癌药物的研制开发。目前已经合成了许多1，4-二(取代胺基)-5，8-二羟基蒽醌类衍生物。
1980年，美国Keith C.Murdock，Pearl River合成了一类1，4-二(取代氨基)-5，8-二羟基蒽醌(US4197249)，实验证明这些物质都具有不同程度的抗癌活性。其通式为 式中Q是C1-3烷基；R1，R2分别为氢、C1-4烷基、C2-3羟基烷基。
1985年，Murdock Keith Chadwick合成了一类新的1，4-二(取代胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物，测定表明，这类化合物对转移癌细胞增长有抑制作用(EP 0154117)。该类化合物通式为
式中R1＝H，C1-C3烷基；R2＝H，C1-6烷基，1(2)-萘基，1(2)-呋喃，1(2)-噻吩以及取代苯基等。
1991年，英国Laurence Hyiton Patterson合成了一类侧链带有取代胺基的蒽醌，这些化合物对肿瘤均有一定的疗效(GB 2237283)。其化合物通式为 式中R1、R2、R3和R4分别为H、X、NH-A-NHR和NH-A-N(O)R′R″；其中X是H、卤素、氨基、C1-4烷氧基，A是C2-4亚烃基，R、R′、R″分别为C1-4烷基、C2-4羟基烷基、C2-4二羟基烷基。
2000年，DENNY，William，Alexander等开发了衍生物AQ4N，并用做低毒抗癌前体药物，AQ4N通过在乏氧条件下被还原为细胞毒AQ4，对肿瘤细胞产生良好的杀灭作用(WO 00/05194)。AQ4N化学结构为1，4-双{[2-(2-二甲基氨基-氮氧基)已基]}5，8-二羟基蒽醌。
上述化合物虽然许多均有抗癌活性或已经用于抗癌药物开发，但因为对肿瘤细胞的选择性较低，大多具有较大的毒副作用，且存在制备技术复杂等问题。
发明内容本发明的目的是为了克服现有技术的问题和不足，而提供一种1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物及其制备方法，该化合物由于引入了含氮芳香杂环平面发色结构，增强了化合物对肿瘤细胞的亲和性，因此，可作为抗肿瘤化疗药物、肿瘤放疗药物、抗肿瘤药物的前体化合物或其原料等使用。
本发明公开了一种新型1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物，其特征在于所说的化合物的结构通式为
式中Q＝-(CH2)n-、-CH2CH(CH3)-，n＝1～5的整数； R1、R2＝-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2OH，-CH2CH2OH，-F，-Cl，-Br，-NO2。
本发明还公开了这种新型1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物的制备方法，其特征在于以1，4，5，8-四羟基蒽醌隐色体(I)为原料，通过(i)胺化反应，(ii)氧化反应和(iii)缩合反应生成化合物(IV)，其合成路线为 本发明的有益效果是该化合物由于引入了含氮芳香杂环平面发色结构，增强了化合物对肿瘤细胞的亲和性，可以通过插入DNA双螺旋链使其局部链解，导致DNA编码出错，或通过引起DNA单链和双链断裂、染色体畸变，而杀死肿瘤细胞，且被肿瘤细胞吸收后，可以增强肿瘤细胞对放射线的吸收率，因此，可作为抗肿瘤化疗药物、肿瘤放疗药物、抗肿瘤药物的前体化合物、生物制剂原料等使用。该类物质通常为蓝黑色固体，熔点大于300℃，通常溶于各类极性溶剂。
具体实施方式本发明中的这类化合物可以通过下列路线合成
其中i胺化反应惰性气体保护，NH2-Q-NH2，40℃到胺化物料的回流温度；ii氧化反应氧化剂，-10℃到氧化物料的回流温度；iii缩合反应芳基酰卤，-30～10℃，三乙胺。
以1，4，5，8-四羟基蒽醌隐色体I为起始原料，在一定量的有机溶剂中与二胺类化合物进行胺化反应首先生成化合物II，化合物II通过氧化剂进行氧化反应制得化合物III，化合物III与芳基酰卤进行酰化缩合反应制得目标产物1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物IV。
(i)胺化反应是以有机极性溶剂溶解的1，4，5，8-四羟基蒽醌隐色体(I)在40℃到胺化反应物料的回流温度，惰性气体保护下，加入NH2-Q-NH2进行反应，所说的1，4，5，8-四羟基蒽醌隐色体与NH2-Q-NH2的用量摩尔比为1∶2～10，最好为1∶2～3，生成1，4-二(氨基烷基胺基)-5，8-二羟基蒽醌隐色体化合物(II)。
胺化反应最好在惰性气体保护下进行，所用惰性气体可以是氮气、二氧化碳、氩气、氦气，以氮气较佳；有机溶剂可以是乙醇、甲醇、乙酸乙酯、氯仿、DMF、丙酮中的一种或两种及两种以上的混合物，以乙醇、DMF较佳。胺化反应的温度可以控制在室温直到所用胺化反应物料的回流温度，以40～60℃较佳。所用的二胺可以是乙二胺、1，2-丙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，5-戊二胺；完成反应的时间为0.5-10h。
(ii)氧化反应是将化合物(II)在-10℃到氧化反应物料的回流温度下氧化，生成1，4-二(氨基烷基胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物(III)。
氧化反应所用氧化剂可以是空气、硝基苯、四氯苯醌、过氧化氢、过硼酸钠、氧气、5-甲氧基苯并呋喃恶烷、6-甲氧基苯并呋喃恶烷，较佳的氧化剂为空气、氧气、5-甲氧基苯并呋喃恶烷、6-甲氧基苯并呋喃恶烷。氧化温度可以从-10℃到氧化反应物料的回流温度，且随着氧化剂的不同可以进行调整。利用空气、氧气作为氧化剂，反应温度在常温到氧化反应物料的回流温度，以55～65℃为佳；利用硝基苯作为氧化剂，氧化温度控制在100～170℃，以120～160℃为佳；利用5-甲氧基苯并呋喃恶烷、6-甲氧基苯并呋喃恶烷作为氧化剂，在惰性溶剂中氧化，反应温度在-10～30℃为佳。
(iii)缩合反应是以干燥的非质子型有机溶剂溶解化合物(III)与芳基酰卤和三乙胺反应，生成1，4-二(芳酰胺基烷基胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物(IV)；所说的化合物(III)与芳基酰卤的用量摩尔比为1∶2～4；所说的三乙胺与芳基酰卤的用量比为1～3∶1。
酰化缩合反应所用溶剂一般选用干燥的非质子型有机溶剂，可以是乙酸乙酯、氯仿、DMF、丙酮等中的一种或两种及两种以上的混合物，以乙酸乙酯、氯仿较佳。缩合反应温度一般采用较低温度，可以是-30℃到室温的任何温度，以-30～10℃为佳。缩合反应一般在数小时内即可完成，较佳的反应时间为10～180分钟。所用的芳基酰卤可以是芳基酰氯、芳基酰溴。
芳基酰卤的制备可以通过相应的芳基羧酸与二卤亚砜、三卤氧磷或五卤化磷等反应制备相应的酰卤。反应可以在有机溶剂中进行和完成，所用的溶剂有乙酸乙酯、丙酮、氯仿、DMF等，以乙酸乙酯较好。反应的温度可控制在0℃到溶剂回流的任何温度，以10～60℃反应效果较好。二卤亚砜与芳基羧酸用量摩尔比为1.5～1∶1。完成反应的时间为0.5-1h。
1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌类化合物可以通过板层、柱层色谱实现分离和提纯。
实施例1 1，4-二(烟酸酰胺基乙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌的合成(1)于250mL三颈瓶中加入1，4，5，8-四羟基蒽醌隐色体10.0g，乙醇溶解，在N2保护下加热到50℃，然后再加入15mL乙二胺，溶液由桔黄色变成紫色，恒温在48～53℃继续反应3个小时，然后升温至60℃进行空气氧，3小时后，停止加热。40℃下将溶剂旋蒸干，柱层析分离取第三色带。淋洗剂V(甲醇)∶V(氯仿)＝2∶9。得到1，4-二(氨基乙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌蓝色固体9.26g，mp＞300℃。
(2)于50mL三颈瓶中加入1，4-二(氨基乙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌0.45g，DMF溶解，在0℃下加入0.5mL三乙胺和0.47g提前制备的烟酸酰氯，反应1h.然后直接通过板层析分离，淋洗剂V(甲醇)∶V(氯仿)＝2∶9。处理过程必须避光，实验证明此产物容易光解。得到1，4-二(烟酸酰胺基乙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌蓝色固体0.41g，mp＞300℃。
实施例2 1，4-二(异烟酸酰胺基乙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌的合成于50mL三颈瓶中加入1，4-二(氨基乙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌0.48g，DMF溶解，在0℃下加入0.5mL三乙胺和0.57g提前制备的异烟酸酰氯，反应1h.然后直接通过板层析分离，淋洗剂V(甲醇)∶V(氯仿)＝2∶9。处理过程必须避光，实验证明此产物容易光解。得到1，4-二(异烟酸酰胺基乙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌蓝色固体0.43g，mp＞300℃。
实施例3 1，4-二(烟酸酰胺基丙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌的合成(1)于250mL三颈瓶中加入1，4，5，8-四羟基蒽醌隐色体5.0g，乙醇溶解，在N2保护下加热到50℃，然后再加入5mL1，3-丙二胺，溶液由桔黄色变成紫色，恒温在48～53℃继续反应3个小时，然后升温至60℃进行空气氧化，5小时后，停止加热。将溶剂旋蒸干，柱层析分离取第三色带。淋洗剂V(甲醇)∶V(氯仿)＝2∶9。得到1，4-二(氨基丙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌蓝色固体4.46g，mp＞300℃。
(2)于50mL三颈瓶中加入1，4-二(氨基丙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌0.51g，DMF溶解，在0℃下加入0.5mL三乙胺和0.45g提前制备的烟酸酰氯，反应1h.然后直接通过板层析分离，淋洗剂V(甲醇)∶V(氯仿)＝2∶9。处理过程必须避光，实验证明此产物容易光解。得到1，4-二(烟酸酰胺基丙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌蓝色固体0.46g，mp＞300℃。
实施例4 1，4-二(异烟酸酰胺基丙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌的合成于50mL三颈瓶中加入1，4-二(氨基丙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌0.49g，DMF溶解，在0℃下加入0.5mL三乙胺和0.54g提前制备的异烟酸酰氯，反应1h.然后直接通过板层析分离，淋洗剂V(甲醇)∶V(氯仿)＝2∶9。处理过程必须避光，实验证明此产物容易光解。得到1，4-二(异烟酸酰胺基丙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌蓝色固体0.40g，mp＞300℃。
实施例5 1，4-二(烟酸酰胺基异丙胺基)-5，8-二羟基蒽醌的合成(1)于250mL三颈瓶中加入1，4，5，8-四羟基蒽醌隐色体3.0g，乙醇溶解，在N2保护下加热到50℃，然后再加入5mL 1，2-丙二胺，反应体系由桔黄色变成紫色，恒温在48～53℃继续反应1h，然后升温至60℃进行空气氧化，5h后，停止加热。将溶剂旋蒸干，柱层析分离取第三色带。淋洗剂V(甲醇)∶V(氯仿)＝2∶9。得到1，4-二(氨基异丙胺基)-5，8-二羟基蒽醌蓝色固体1.46g，mp＞300℃。
(2)于50mL三颈瓶中加入1，4-二(氨基异丙胺基)-5，8-二羟基蒽醌0.50g，DMF溶解，在0℃下加入0.5mL三乙胺和0.48g提前制备的烟酸酰氯，反应1h.然后直接通过板层析分离，淋洗剂V(甲醇)∶V(氯仿)＝2∶9。处理过程必须避光，实验证明此产物容易光解。得到1，4-二(烟酸酰胺基异丙胺基)-5，8-二羟基蒽醌蓝色固体0.36g，mp＞300℃。
实施例6 1，4-二(3-吡咯酰胺基乙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌的合成于50mL三颈瓶中加入1，4-二(氨基乙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌0.50g，氯仿溶解，在0℃下加入0.5mL三乙胺和0.48g提前制备的3-吡咯酰氯，反应1h.然后直接通过板层析分离，淋洗剂V(甲醇)∶V(氯仿)＝2∶9。得到1，4-二(3-吡咯酰胺基乙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌蓝色固体0.26g，mp＞300℃。
实施例7 1，4-二(3-吡咯酰胺基异丙胺基)-5，8-二羟基蒽醌的合成于50mL三颈瓶中加入1，4-二(氨基异丙胺基)-5，8-二羟基蒽醌0.50g，氯仿溶解，在0℃下加入0.5mL三乙胺和0.51g提前制备的3-吡咯酰氯，反应1h.然后直接通过板层析分离，淋洗剂V(甲醇)∶V(氯仿)＝2∶9。得到1，4-二(3-吡咯酰胺基异丙胺基)-5，8-二羟基蒽醌蓝色固体0.21g，mp＞300℃。
实施例8 1，4-二(3-喹啉酰胺基乙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌的合成于50mL三颈瓶中加入1，4-二(氨基乙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌0.50g，氯仿溶解，在0℃下加入0.5mL三乙胺和0.45g提前制备的3-喹啉酰氯，反应1h.然后直接通过板层析分离，淋洗剂V(甲醇)∶V(氯仿)＝2∶9。得到1，4-二(3-喹啉酰胺基乙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌蓝色固体0.21g，mp＞300℃。
实施例9 1，4-二(3-喹啉酰胺基丙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌的合成于50mL三颈瓶中加入1，4-二(氨基丙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌0.50g，氯仿溶解，在0℃下加入0.5mL三乙胺和0.52g提前制备的3-喹啉酰氯，反应1h.然后直接通过板层析分离，淋洗剂V(甲醇)∶V(氯仿)＝2∶9。得到1，4-二(3-喹啉酰胺基丙撑胺基)-5，8-二羟基蒽醌蓝色固体0.20g，mp＞300℃。
权利要求
1.一种1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物，其特征在于所说的化合物(IV)的结构通式为 式中Q＝-(CH2)n-、-CH2CH(CH3)-，n＝1～5的整数； R1，R2＝-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2OH，-CH2CH2OH，-F，-Cl，-Br，-NO2。
2.一种权利要求1的1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物的制备方法，其特征在于以1，4，5，8-四羟基蒽醌隐色体(I)为原料，通过(i)胺化反应，(ii)氧化反应和(iii)缩合反应生成化合物(IV)，其合成路线为
3.按照权利要求2所述的1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物的制备方法，其特征在于所说的(i)胺化反应是以有机极性溶剂溶解的1，4，5，8-四羟基蒽醌隐色体(I)在40℃到胺化反应物料的回流温度，惰性气体保护下，加入NH2-Q-NH2进行反应；所说的1，4，5，8-四羟基蒽醌隐色体与NH2-Q-NH2的用量摩尔比为1∶2～10，最好为1∶2～3，生成1，4-二(氨基烷基胺基)-5，8-二羟基蒽醌隐色体化合物(II)。
4.按照权利要求2或3所述的1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物的制备方法，其特征在于所说的有机溶剂是乙醇或甲醇、乙酸乙酯、氯仿、DMF、丙酮中的一种或两种及两种以上的混合物；其中以乙醇、DMF较佳。
5.按照权利要求2所述的1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物的制备方法，其特征在于所说的(ii)氧化反应是将化合物(II)在-10℃到氧化反应物料的回流温度下氧化，生成1，4-二(氨基烷基胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物(III)。
6.按照权利要求5所述的1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物的制备方法，其特征在于所说的氧化所用的氧化剂是氧气或空气、过氧化氢、硝基苯、四氯苯醌、过硼酸钠、5-甲氧基苯并呋喃恶烷、6-甲氧基苯并呋喃恶烷；其中较佳的氧化剂为空气、氧气、5-甲氧基苯并呋喃恶烷、6-甲氧基苯并呋喃恶烷。
7.按照权利要求6所述的1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物的制备方法，其特征在于所说的空气、氧气的氧化温度控制在常温到氧化反应物料的回流温度；所说的硝基苯的氧化温度控制在120～160℃，所说的5-甲氧基苯并呋喃恶烷、6-甲氧基苯并呋喃恶烷的氧化温度控制在-10～30℃。
8.按照权利要求2所述的1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物的制备方法，其特征在于所说的(iii)缩合反应是以干燥的非质子型有机溶剂溶解化合物(III)，在-30℃～10℃下与芳基酰卤和三乙胺反应，生成1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物(IV)；所说的化合物(III)与芳基酰卤的用量摩尔比为1∶2～4；所说的三乙胺与芳基酰卤的用量摩尔比为1～3∶1。
9.按照权利要求8所述的1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物的制备方法，其特征在于干燥的非质子型有机溶剂是乙酸乙酯、氯仿、DMF、丙酮中的一种或两种及两种以上的混合物。
10.按照权利要求8所述的1，4-二(芳酰胺基取代烷胺基)-5，8-二羟基蒽醌化合物的制备方法，其特征在于所说的芳基酰卤的制备是芳基羧酸与二氯亚砜反应制备相应的酰氯；反应所用的溶剂有乙酸乙酯、丙酮、氯仿、DMF，以乙酸乙酯较好；反应的温度控制在10～60℃，以室温反应效果较好；二氯亚砜与芳基羧酸用量摩尔比为1.5～1∶1；完成反应的时间为0.1-1h。
全文摘要
本发明公开了一种1，4－二(芳酰胺基取代烷胺基)－5，8－二羟基蒽醌化合物及其制备方法。本发明的化合物制备技术简单，并由于化合物引入了含氮芳香杂环平面发色结构，增强了化合物对肿瘤细胞的亲和性，可以通过插入DNA双螺旋链使其局部链解，导致DNA编码出错，或通过引起DNA单链和双链断裂、染色体畸变，而杀死肿瘤细胞，且被肿瘤细胞吸收后，可以增强肿瘤细胞对放射线的吸收率，因此，可作为抗肿瘤化疗药物、肿瘤放疗药物、抗肿瘤药物的前体化合物、生物制剂原料等使用。
文档编号A61P35/00GK1927839SQ200610015989
公开日2007年3月14日 申请日期2006年9月25日 优先权日2006年9月25日
发明者卢俊瑞, 梁香 申请人:天津理工大学