专利名称：含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物学领域，涉及药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病药物中的用途。
背景技术：
世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐药性肺炎链球菌、多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球(VRE)是当前临床抗感染治疗中最为棘手的问题[Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10(9)1405；Exp.Opin.Ther.Patents，2004，14(9)1309]。面对多药耐药菌带来的挑战，必须开发全新作用机制的抗菌药物。
噁唑烷酮是一类全新的抗菌药物，它对多药耐药的革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的肠球菌、耐青霉素的肺炎链球菌等以及敏感的革兰氏阳性菌，均具有很强的抗菌活性(Angew.Chem.Int.Ed.，2003，422010；Current Topics inMedicinal Chemistry，2003，31021)。噁唑烷酮抑制细菌蛋白质合成的初期阶段，其不同于目前已有的抗生素的全新结构和独特的抗菌机制吸引了众多制药公司的关注(Bioorg.& Med.Chem.Lett.，2003，134179；Bioorg.&Med.Chem.Lett.，2005，154261)。其中吗啉噁酮2000年经FDA批准首先在美国上市，商品名为Zyvox，成为第一个获准进入临床应用的噁唑烷酮药物。噁唑烷酮有可能发展成为继磺胺药和喹诺酮之后第三大类全合成抗菌药物，目前研究重点是发现抗菌谱更广、抗菌活性更强和副反应更小的新结构化合物。
早期噁唑烷酮类化合物构效关系研究表明，噁唑烷酮的C-5位的乙酰胺基是药物活性所必须的，随着研究的不断深入，发现用三氮唑基取代C-5位的乙酰胺基，不但能保留噁唑烷酮类化合物的抗菌活性和抗菌谱[Exp.Opin.Ther.Patents，2004，14(9)1309]，而且有可能降低C-5位的乙酰胺基噁唑烷酮类化合物对MAO-A的抑制活性，从而降低这类药物的临床副反应。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗菌活性、特别是抗多药耐药菌活性的新型的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供上述具有抗菌活性、特别是抗多药耐药菌活性的新型的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供上述含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的应用。
本发明提供具有如下结构式(I)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐 其中，R1和R2单独为氢或氟；n为1-3的整数；m为1-2的整数；
R3为烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基、芳香杂环基或取代的芳香杂环基。
本发明提供结构式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物的制备方法， 该方法包括在极性非质子溶剂中，(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐与R3CHO反应，得到结构式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物；其中R3的定义如上所述；或在极性非质子溶剂中，在碱存在下，(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐与取代的苄氯或取代的苄溴反应，得到结构式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物。
根据本发明上述方法所制得的结构式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物，其R3上的活性官能团可进一步通过硝基的还原反应、苄氧基的催化氢化、醛基和各种仲胺的还原胺化、醛基的还原、醛基成肟等反应而衍生得到不同的本发明的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物。
本发明的结构式(I)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐，具有很好的体内外抗菌活性和药物代谢特性，可用于制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物。
本发明所涉及的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐有可能降低C-5位的乙酰胺基噁唑烷酮类化合物对MAO-A的抑制活性，从而降低这类药物的临床副反应。
具体实施例方式
除非特别注明，本发明中所用的术语定义如下所述的烷基表示饱和或不饱和的、取代或非取代的直链或支链的烷基，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。在这些基团中，优选碳原子数为1-4个的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基等，更优选甲基、乙基或丙基，最优选甲基或乙基。
“芳基”表示芳香族烃基，优选6-14个碳原子的芳基，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基或菲基，更优选苯基或萘基，最优选苯基。
“芳香杂环基”表示含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。在这些基团中，优选噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基，更优选噻吩基、呋喃基或吡啶基。
“取代的烷基”、“取代的芳基”和“取代的芳香杂环基”分别表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香杂环基”可任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、-NO2、-NHAc、-CH2NR4R5、-CH2OR6、-CH＝NR7的基团取代。其中，R4和R5分别为氢或烷基，或者R4和R5共一个氮原子以形成4-10元饱和或不饱和环系；R6为氢或者烷基；R7为羟基、氨基、烷氧基或烷基取代的胺基。
本发明的结构式(I)所示的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物中，具有代表性的化合物名称及结构式如下，
具体化合物在表1中示出，其中R1为氟，R2为氢，R3如表1中所示，n为1，m为1。
表1
本发明的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物的药学上可接受的盐，具体地可列举上述化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐。
本发明提供结构式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物的制备方法， 该方法包括在极性非质子溶剂中，(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐与R3CHO反应，得到结构式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物；其中R3的定义如上所述；或在极性非质子溶剂中，在碱存在下，(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐与取代的苄氯或取代的苄溴反应，得到结构式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物。
根据本发明上述方法所制得的结构式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物，其R3上的活性官能团可进一步通过硝基的还原反应、苄氧基的催化氢化、醛基和各种仲胺的还原胺化、醛基的还原、醛基成肟等反应而得到不同的本发明的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物。
下面更具体地描述本发明的结构式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物的制备方法。
在本发明中，所使用的(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐可按如下路线制得 其中，CBZ为苄氧羰基；a表示NaN3，DMF，100℃；b表示醋酸乙烯，80℃；c表示H2/Pd/C；1.按已知方法(Brickner，S.J.et al，J.Med.Chem.，1996，39673-679)可制得中间体(S)-3-(3-氟-(4-苄氧羰基)哌嗪基-苯基)5-(甲磺酸基甲基)噁唑烷-2-酮。
2.(S)-3-(3-氟-(4-苄氧羰基)哌嗪基-苯基)5-(甲磺酸基甲基)噁唑烷-2-酮在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、乙腈、或二甲亚砜等极性非质子溶剂中，于40-120℃与金属叠氮化物反应2-24小时得到化合物(R)-3-(3-氟-(4-苄氧羰基)哌嗪基-苯基)5-(叠氮甲基)噁唑烷-2-酮。最佳条件为，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在100℃与NaN3反应12小时。
3.(R)-3-(3-氟-(4-苄氧羰基)哌嗪基-苯基)5-(叠氮甲基)噁唑烷-2-酮与醋酸乙烯在分子筛存在下，加热到40-80℃反应12-84小时得到化合物(R)-3-(3-氟-(4-苄氧羰基)哌嗪基)-苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮。最佳条件为，选用4分子筛，加热回流反应84小时。
4.(R)-3-(3-氟-(4-苄氧羰基)哌嗪基)-苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮在金属催化剂存在下，以二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或者它们的两组分或多组分为溶剂，在常温常压加氢6-24小时得到(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐。最佳条件为以10％Pd-C为催化剂，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为溶剂，在常温常压下加氢12小时。
以(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐为基本原料，根据路线I可制备本发明的一些化合物路线I
其中，R表示可被取代的芳基或可被取代的芳香杂环基；d表示硝基苯甲醛，HCO2H，DMF，100℃；e表示H2/Pd/C；f表示RHO，HCO2H，DMF，100℃；g表示5-硝基-2-呋喃甲醛，Ti(OiPr)4，NaBH4；h表示苄氧基取代苄基氯，Et3N，DMF；i表示H2/Pd/C。
(1)(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐，在极性非质子溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或乙腈等，与各种取代的醛于20～120℃反应1-24小时，最佳条件为以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂于100℃反应2-24小时，得到化合物1-3，7-18，24，36。
(2)(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐与5-硝基-2-呋喃甲醛在Ti(OiPr)4存在下反应，生成金属钛的过渡态中间体，该过渡态中间体再经NaBH4还原得到化合物19；最佳反应条件为，以甲醇作溶剂，加入Et3N和Ti(OiPr)4，在氮气保护下于室温反应6小时后，生成金属钛的过渡态中间体，再经NaBH4还原得到化合物19。
(3)化合物1-3在极性溶剂中，在金属催化剂存在下进行催化氢化得到化合物4-6。更具体而言，化合物1-3以二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或者它们的两组分或多组分为溶剂，以钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂为催化剂，在常温常压下经催化氢化得到化合物4-6。反应的最佳条件是以甲醇和二氯甲烷的混合溶剂为溶剂，5％或10％的钯/碳为催化剂，常温常压下催化氢化。
(4)以羟基苯甲醛为原料，按已知方法(Bio.Med.Chem.Lett.，11(2001)2205-2208)经若干步合成中间体苄氧基取代苄基氯，再与(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐反应得到化合物20，21。可选择的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、乙腈、或二甲亚砜等极性非质子溶剂，以三乙胺、吡啶、无水碳酸钾、或无水碳酸钠为碱，反应时间为1-24小时，最佳条件为，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，三乙胺为碱反应2小时。
(5)化合物20，21在极性溶剂中，在金属催化剂存在下进行催化氢化得到化合物22，23。例如以二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或者它们的两组分或多组分为溶剂，以钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂为催化剂，在常温常压下经催化氢化得到化合物22，23。反应的最佳条件是以甲醇和二氯甲烷的混合溶剂为溶剂，5％或10％的钯/碳为催化剂，常温常压下催化氢化。
根据路线II，路线I所得到的化合物可进一步通过常规化学反应而衍生得到不同的本发明的化合物路线II 其中，a表示R4R5NH，CH3CN，HCOOH，80℃；b表示NaBH4，CH2Cl2，MeOH，rm，2h；c表示NH2OH·HCl，K2CO3，CH2Cl2，MeOH，2h；d表示NH2NH2·H2O，con.H2SO4，CH2Cl2，MeOH，12h。
(1)化合物24与取代仲胺在极性非质子溶剂中，于60～100℃反应12-84小时，得到化合物25-31；最佳条件为，以乙腈为溶剂，加热回流反应12-84小时。
(2)化合物36与取代仲胺在极性非质子溶剂中，于60～100℃反应12-84小时，得到化合物37-42；最佳条件为，以乙腈为溶剂，加热回流反应12-84小时。
(3)化合物24，36与NaBH4或LiAlH4等还原剂在极性溶剂中，于-10-30℃反应得到化合物32，44；最佳条件为，以NaBH4为还原剂，以甲醇和二氯甲烷为溶剂，室温反应2小时。
(4)化合物24，36与盐酸羟胺在极性溶剂中，于0-60℃反应得到化合物33，43。例如，化合物24，36与盐酸羟胺，以二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或者它们的两组分或多组分为溶剂，在无水碳酸钾、无水碳酸钠等无机碱存在下，于-10-60℃反应2-12小时得到化合物33，43；最佳条件为，以甲醇或二氯甲烷为溶剂，以无水碳酸钾为碱，加热到40℃反应2小时。
(5)化合物32与水合肼在极性溶剂中，于室温反应得到化合物35。例如，化合物32与水合肼，在二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或者它们的两组分或多组分为溶剂中，于-10-60℃反应得到化合物35。最佳反应条件为，以甲醇或二氯甲烷为溶剂，以稀硫酸催化，于室温反应12小时。
根据本发明的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物，采用药学上常规方法，可以制得其相应的药学上可接受的盐。
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶，未说明均为200-300目。
实施例1(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-硝基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(1)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(3.8g，10.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入三乙胺(2ml)，在冰盐浴冷却下，分批加入对硝基苄氯(2.06g，12mmol)，加完以后，室温反应3小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1(V/V))监测反应。待反应完成后，停止反应，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺；残留物用二氯甲烷100ml溶解，再用水200ml洗，并对水层用二氯甲烷50ml×2萃取；合并有机相，该有机相再水200ml×2洗，饱和氯化钠溶液200ml洗，无水硫酸钠干燥，旋干，进行柱层析(CH2Cl2/CH3OH＝25∶1(V/V))分离，最后用二氯甲烷和石油醚(1∶4(V/V))重结晶，得产物1.937g，产率65.2％。
熔点181-182℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.18(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝0.98Hz，1H)，7.75(d，J＝0.78Hz，1H)，7.54(d，J＝8.61Hz，2H)，7.27(dd，J＝14.18Hz，2.44Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.90Hz，2.64Hz，1H)，6.88(t，J＝8.91Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.78(m，2H)，4.13(t，J＝9.19Hz，1H)，3.90(dd，J＝9.27Hz，6.17Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.08(brs，4H)，2.65(brs，4H)。
实施例2(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-硝基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(2)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.385g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入间硝基苯甲醛(0.6g，3.97mmol)，甲酸(0.10g，2.17mmol)，在氮气保护下加热到120℃反应2小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1(V/V))监测反应。待反应完成后，停止反应，加水50ml稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性(pH≈8)，再用二氯甲烷25ml×2萃取；所得有机层依次用水100ml洗，饱和氯化钠溶液100ml洗，无水硫酸钠干燥，再进行柱层析(CH2Cl2/MeOH＝50∶1(V/V))分离，最后用乙酸乙酯和石油醚(1∶3(V/V))重结晶，得产物0.39g，产率81.1％。
熔点127-128℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.13(t，J＝1.77Hz，1H)，8.12(m，1H)，7.80(d，J＝0.98Hz，1H)，7.74(d，J＝0.98Hz，1H)，7.70(d，J＝7.43Hz，2H)，7.48(t，J＝7.92Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.09Hz，2.54Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.19Hz，2.54Hz，1H)，6.88(t，J＝8.90Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.87(m，2H)，4.12(t，J＝9.10Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.39Hz，6.06Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.06(t，J＝4.70Hz，4H)，2.65(t，J＝4.30Hz，4H)。
实施例3(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-硝基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(3)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入邻硝基苯甲醛(0.6g，3.97mmol)，甲酸(0.09g，1.95mmol)，按实施例2所述的方法，得产物0.24g，产率50.0％。
熔点136-137℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝7.97Hz，1H)，7.78(d，J＝0.96Hz，1H)，7.74(d，J＝0.96Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.42(m，1H)，7.27(dd，J＝14.15Hz，2.33Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.13Hz，2.40Hz，1H)，6.87(t，J＝8.92Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.88(m，2H)，4.12(t，J＝9.13Hz，1H)，3.84-3.90(m，3H)，3.06(brs，4H)，2.60(brs，4H)。
实施例4(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氨基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(4)将1(193mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷和甲醇(V/V＝1)的混合溶剂(30ml)中，加入10％Pd-C(40mg)，室温加氢反应3小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1(V/V))监测反应。待反应完成后，停止反应，过滤，滤渣用少许二氯甲烷洗，合并二氯甲烷层，将其浓缩后进行柱层析(CH2Cl2/MeOH＝25∶1(V/V))分离，再用二氯甲烷和石油醚(1∶3(V/V))重结晶，得产物54mg，产率30.0％。
熔点191-192℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.27(dd，J＝14.08Hz，2.34Hz，1H)，7.14(d，J＝8.05Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.96Hz，2.02Hz，1H)，6.88(t，J＝8.79Hz，1H)，6.68(t，J＝8.79Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.87(m，2H)，4.12(t，J＝9.03Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.27Hz，6.10Hz，1H)，3.64(brs，2H)，3.52(s，2H)，3.10(brs，4H)，2.66(brs，4H)。
实施例5(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-氨基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(5)将2(200mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷和甲醇(V/V＝1)的混合溶剂(30ml)中，加入10％Pd-C(40mg)，室温加氢反应3小时，按实施例4所述的方法，得产物120mg，产率53.5％。
熔点189-191℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.13(d，J＝0.78Hz，1H)，7.72(d，J＝0.78Hz，1H)，7.34(dd，J＝14.86Hz，2.53Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.80Hz，2.34Hz，1H)，6.99(t，J＝9.29Hz，1H)，6.92(t，J＝7.63Hz，1H)，6.54(d，J＝1.77Hz，1H)，6.44(m，2H)，5.08(m，1H)，4.95(brs，2H)，4.17(t，J＝9.19Hz，1H)，3.83(dd，J＝9.19Hz，5.77Hz，1H)，3.36(s，2H)，2.96(brs，4H)，2.48(brs，4H)。
实施例6(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-氨基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(6)将3(200mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷和甲醇(V/V＝1)的混合溶剂(30ml)中，加入10％Pd-C(40mg)，室温加氢反应1.5小时，按实施例4所述的方法，得产物146mg，产78.0％。
熔点201-202℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，J＝0.78Hz，1H)，7.74(d，J＝0.78Hz，1H)，7.36(dd，J＝14.96Hz，2.40Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.10Hz，2.25Hz，1H)，7.02(t，J＝9.29Hz，1H)，6.95(t，J＝7.34Hz，2H)，6.62(d，J＝8.02Hz，1H)，6.49(t，J＝6.85Hz，1H)，5.10(m，1H)，4.80(d，J＝5.09Hz，2H)，4.18(t，J＝9.19Hz，1H)，3.83(dd，J＝9.19Hz，5.77Hz，1H)，3.44(brs，2H)，3.36(s，2H)，2.96(brs，4H)，2.48(brs，4H)。
实施例7(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-呋喃基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(7)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(5.738g，15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，加入糠醛(2.88g，30mmol)，甲酸(2.07g，45mmol)，按实施例2所述的方法，得产物5.19g，产率81.2％。
熔点148-149℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.98Hz，1H)，7.73(d，J＝0.98Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.74Hz，1.01Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.09Hz，2.54Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.86Hz，2.40Hz，1H)，6.87(t，J＝8.86Hz，1H)，6.32(dd，J＝3.13Hz，1.95Hz，1H)，6.24(d，J＝2.93Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.19Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.29Hz，6.16Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.08(t，J＝4.79Hz，4H)，2.65(t，J＝4.69Hz，4H)。
实施例8(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-呋喃基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(8)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(1.15g，3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入3-呋喃甲醛(0.576g，6mmol)，甲酸(0.276g，6mmol)，按实施例2所述的方法，得产物0.708g，产率55.2％。
熔点156-157℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝1.10Hz，1H)，7.74(d，J＝0.96Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.16Hz，2.32Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.93Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.72Hz，1H)，6.24(d，J＝3.16Hz，1H)，6.10(d，J＝3.16Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.14Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.34Hz，6.18Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.08(t，J＝4.81Hz，4H)，2.66(t，J＝4.74Hz，4H)。
实施例9(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-2-呋喃基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(9)
将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入5-甲基-2-呋喃甲醛(0.44g，4.0mmol)，甲酸(0.10g，2.17mmol)，按实施例2所述的方法，得产物0.10g，产率22.7％。
熔点139-140℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.96Hz，1H)，7.74(d，J＝0.97Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.98Hz，2.42Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.89Hz，2.42Hz，1H)，6.87(t，J＝8.87Hz，1H)，6.10(d，J＝2.89Hz，1H)，5.90(dd，J＝3.01Hz，1.00Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.34Hz，6.18Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.10(t，J＝4.82Hz，4H)，2.65(t，J＝4.61Hz，4H)，2.28(s，3H)。
实施例10(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(5-氯-2-呋喃基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(10)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入5-氯-2-呋喃甲醛(0.552g，4.00mmol)，甲酸(0.09g，1.95mmol)，按实施例2所述的方法，得产物0.19g，产率41.5％。
熔点135-137℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.97Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.10Hz，2.41Hz，1H)，7.14(d，J＝1.37Hz，1H)，6.85-6.97(m，3H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.08Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.35Hz，6.19Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.07(t，J＝4.82Hz，4H)，2.67(t，J＝4.75Hz，4H)。
实施例11(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(11)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入2-噻吩甲醛(0.45g，3.68mmol)，甲酸(0.18g，3.9mmol)，按实施例2所述的方法，得产物0.33g，产率74.7％。
熔点156-157℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝1.10Hz，1H)，7.74(d，J＝0.96Hz，1H)，7.23-7.30(m，2H)，6.85-6.97(m，4H)，5.05(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.08Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.19Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.08(t，J＝4.82Hz，4H)，2.67(t，J＝4.75Hz，4H)。
实施例12(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-噻吩基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(12)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入3-噻吩甲醛(0.45g，3.68mmol)，甲酸(0.09g，1.95mmol)，按实施例2所述的方法，得产物0.31g，产率70.1％。
熔点149-151℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.96Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.15(dd，J＝3.02Hz，1.10Hz，1H)，7.08(dd，J＝4.88Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.07Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.80Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.08Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.19Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.08(t，J＝4.82Hz，4H)，2.67(t，J＝4.75Hz，4H)。
实施例13(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(5-溴-2-噻吩基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(13)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入5-溴-2-噻吩甲醛(0.76g，3.97mmol)，甲酸(0.09g，1.95mmol)，按实施例2所述的方法，得产物0.26g，产率50.0％。
熔点151-152℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.97Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.10Hz，2.41Hz，1H)，7.14(d，J＝1.37Hz，1H)，6.85-6.97(m，3H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.08Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.35Hz，6.19Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.07(t，J＝4.82Hz，4H)，2.67(t，J＝4.75Hz，4H)。
实施例14(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-甲基-2-噻吩基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(14)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入3-甲基-2-噻吩甲醛(0.50g，3.96mmol)，甲酸(0.09g，1.95mmol)，按实施例2所述的方法，得产物0.30g，产率65.8％。
熔点131-133℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.96Hz，1H)，7.73(d，J＝0.82Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.10Hz，2.27Hz，1H)，7.14(d，J＝5.09Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.87Hz，2.26Hz，1H)，6.88(t，J＝8.80Hz，1H)，6.80(d，J＝5.09Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.14Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.28Hz，6.26Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.08(t，J＝4.54Hz，4H)，2.67(t，J＝4.60Hz，4H)，2.12(s，3H)。
实施例15(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-2-噻吩基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(15)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入3-甲基-2-噻吩甲醛(0.50g，3.96mmol)，甲酸(0.09g，1.95mmol)，按实施例2所述的方法，得产物0.30g，产率65.8％。
熔点153-154℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝1.10Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.16Hz，2.34Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.86Hz，2.40Hz，1H)，6.88(t，J＝8.71Hz，1H)，6.72(d，J＝3.30Hz，1H)，6.59(m，1H)，5.05(m，1H)，4.87(m，2H)，4.11(t，J＝9.07Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.16Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.08(t，J＝4.81Hz，4H)，2.65(t，J＝4.61Hz，4H)，2.45(s，3H)。
实施例16(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-吡啶基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(16)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入2-吡啶甲醛(0.43g，4.0mmol)，甲酸(0.10g，2.17mmol)，按实施例2所述的方法，得产物0.258g，产率59.0％。
熔点140-142℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.58(m，J＝1.08Hz，1H)，7.78(d，J＝0.95Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.66(t，J＝7.63Hz，1H)，7.45(d，J＝7.70Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.16Hz，2.47Hz，1H)，7.18(m，1H)，6.94(dd，J＝8.94Hz，2.75Hz，1H)，6.87(t，J＝8.94Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.14Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.18Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.08(t，J＝4.54Hz，4H)，2.72(brs，4H)。
实施例17(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-吡啶基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(17)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入4-吡啶甲醛(0.43g，4.0mmol)，甲酸(0.10g，2.17mmol)，按实施例2所述的方法，得产物0.242g，产率55.4％。
熔点151-152℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.56(d，J＝5.50Hz，1H)，7.78(d，J＝0.79Hz，1H)，7.74(d，J＝0.79Hz，1H)，7.34(d，J＝5.36Hz，2H)，7.27(dd，J＝14.16Hz，2.34Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.87Hz，2.40Hz，1H)，6.88(t，J＝8.87Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.12Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.08(brs，4H)，2.75(brs，4H)。
实施例18(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-吡啶基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(18)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.38g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入3-吡啶甲醛(0.43g，4.0mmol)，甲酸(0.10g，2.17mmol)，按实施例2所述的方法，得产物0.216g，产率49.4％。
熔点158-159℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.57(d，J＝2.01Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.75Hz，1.64Hz，1H)，7.78(d，J＝0.92Hz，1H)，7.74(d，J＝0.91Hz，1H)，7.71(d，J＝8.68Hz，2H)，7.27(m，2H)，6.94(dd，J＝8.96Hz，2.74Hz，1H)，6.87(t，J＝9.06Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.06Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.33Hz，6.22Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.07(t，J＝4.48Hz，4H)，2.64(t，J＝4.21Hz，4H)。
实施例19(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(19)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.38g，1mmol)溶于无水甲醇(6ml)中，加入三乙胺(0.3g)，Ti(OiPr)4(0.6ml)，5-硝基-2-呋喃甲醛(0.28g，2mmol)，在氮气保护下室温反应6小时，待原料基本消失后，停止反应，在上述体系中加入NaBH4(0.3g)，反应过夜，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1(V/V))监测反应；待反应完成后，停止反应，加入氨水15ml，在冰盐浴冷却下搅拌10分钟，再室温搅拌10分钟，过滤，滤渣用少许甲醇洗，滤液用二氯甲烷50ml×2萃取，有机层再依次用水100ml洗，饱和NaCl溶液100ml洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析(先CH2Cl2，后CH2Cl2/MeOH＝100∶1)分离，所得产物溶于甲醇，活性炭脱色，二氯甲烷和石油醚(1∶3(V/V))重结晶，得产物42mg，产率9.0％。
熔点128-130℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.96Hz，1H)，7.73(d，J＝0.97Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.95(dd，J＝8.94Hz，2.55Hz，1H)，6.88(t，J＝8.87Hz，1H)，6.74(d，J＝3.58Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.89(dd，J＝9.35Hz，6.19Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.09(t，J＝4.82Hz，4H)，2.71(t，J＝4.82Hz，4H)。
实施例20(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-苄氧基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(20)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.492g，1.29mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入无水碳酸钾(0.8g，5.8mmol)，再加入4-苄氧基苄氯(0.7g，3mmol)，于室温反应过夜，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1(V/V))监测反应，待原料基本消失后，停止反应，减压蒸干溶剂；残留物用二氯甲烷50ml溶解，再依次用水100ml洗，饱和食盐水100ml洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行柱层析(CH2Cl2/MeOH＝50∶1(V/V))分离，得产物0.639g，产率91.3％。
熔点157-158℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.96Hz，1H)，7.75(d，J＝0.96Hz，1H)，7.25-7.45(m，7H)，6.85-6.97(m，5H)，5.08(s，2H)，5.03(m，1H)4.87(m，2H)，4.12(t，J＝9.14Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.42Hz，6.12Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.08(t，J＝4.47Hz，4H)，2.55(brs，4H)。
实施例21(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-苄氧基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(21)
将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.382g，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入无水碳酸钾(0.276g，2mmol)，再加3-苄氧基苄氯(0.7g，3mmol)，按实施例20所述的方法，得产物0.417g，产率87％。
熔点159-160℃，1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.96Hz，1H)，7.75(d，J＝0.96Hz，1H)，7.21-7.47(m，7H)，7.02(s，1H)，6.85-6.97(m，4H)，5.08(s，2H)，4.87(m，2H)，4.13(t，J＝9.07Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.19Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.06(brs，4H)，2.62(brs，4H)。
实施例22(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-羟基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(22)将20(0.418g，0.768mmol)溶于二氯甲烷(15ml)和甲醇(30ml)的混合溶剂中，加入10％的Pd-C(0.125g)，常温常压下加氢反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1，V/V)监测反应，待反应完成后，停止反应，过滤，滤液加入二氯甲烷50ml，再加入饱和碳酸氢钠溶液200ml，分层，水层用二氯甲烷50ml×2萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，再进行柱层析(CH2Cl2/MeOH＝25∶1(V/V))分离，得产物0.145g，产率42％。
熔点235-236℃(变黑)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(d，J＝0.74Hz，1H)，7.76(d，J＝0.73Hz，1H)，7.38(dd，J＝14.83Hz，2.38Hz，1H)，7.00-7.14(m，4H)，6.72(d，J＝8.43Hz，2H)，5.10(m，1H)，4.92(d，J＝4.76Hz，2H)，4.00(t，J＝9.17Hz，1H)，3.84(dd，J＝9.53Hz，5.87Hz，1H)，3.38(m，4H)，2.95(brs，4H)。
实施例23(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-羟基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(23)将21(0.312g，0.5748mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和甲醇(15ml)的混合溶剂中，加入10％的Pd-C(94mg)，常温常压下加氢反应12小时，按实施例22所述的方法得产物0.166g，产率64％。
熔点229-230℃(变黑)，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，J＝0.884Hz，1H)，7.77(d，J＝0.88Hz，1H)，7.38(dd，J＝14.95Hz，2.34Hz，1H)，7.00-7.16(m，3H)，6.73(m，2H)，6.64(dd，J＝7.62Hz，1.46Hz，1H)，5.12(m，1H)，4.82(d，J＝4.98Hz，2H)，4.18(t，J＝9.23Hz，1H)，3.83(dd，J＝9.24Hz，5.71Hz，1H)，3.45(s，2H)，3.33(m，4H)，2.97(brs，4H)。
实施例24(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲酰基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(24)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(3.83g，10mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入对苯二甲醛(2.01g，15mmol)，甲酸(0.92g，20mmol)，在氮气保护下，加热到100℃反应10小时，TLC(CH2Cl2/CH3OH＝20∶1(V/V))监测反应；待反应完全后，停止反应，减压蒸干溶剂，残留物用二氯甲烷100ml溶解，再用饱和碳酸氢钠溶液200ml洗，水层用二氯甲烷50ml×2萃取，合并有机层，有机层再依次用水200ml洗，饱和食盐水200ml洗，无水硫酸钠干燥，旋干，而后进行柱层析(CH2Cl2/CH3OH＝100∶1(V/V))分离，再用二氯甲烷和石油醚(1∶4(V/V))重结晶。得产物3.48g，产率75％。
熔点161-162℃；1H-NMR(CDCl3)δ10.00(s，1H)，7.85(d，J＝8.05Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.53(d，J＝8.05Hz，2H)，7.27(dd，J＝14.09Hz，2.57Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.78Hz，2.38Hz，1H)，6.88(t，J＝8.78Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.33Hz，6.22Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.08(t，J＝4.76Hz，4H)，2.65(t，J＝4.76Hz，4H)。
实施例25(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(N，N-二甲基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(25)
将24(232mg，0.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入二甲胺盐酸盐(82mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，在氮气保护下，加热到100℃反应6小时，TLC(CH2Cl2/CH3OH＝10∶1(V/V))监测反应；待反应完全后，蒸干溶剂，残留物用二氯甲烷50ml溶解，饱和碳酸氢钠溶液100ml洗，水层用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有机层，该有机层再依次用水200ml洗，饱和食盐水200ml洗，无水硫酸钠干燥，旋干，而后进行柱层析(CH2Cl2/CH3OH＝20∶1(V/V))分离，得到产物109mg，产率44％。
熔点162-163℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.91Hz，1H)，7.74(d，J＝0.73Hz，1H)，7.34(m，4H)，7.27(dd，J＝14.09Hz，2.38Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.69Hz，2.56Hz，1H)，6.87(t，J＝8.69Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.42Hz，6.13Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.57(s，2H)，3.08(t，J＝4.58Hz，4H)，2.62(t，J＝4.49Hz，4H)，2.38(s，6H)。
实施例26(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(N，N-二乙基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(26)将24(232mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(10ml)中，加入二乙胺盐酸盐(110mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，在氮气保护下，加热回流反应60小时，TLC(CH2Cl2/CH3OH＝10∶1(V/V))监测反应；待反应完全后，蒸干溶剂，残留物用二氯甲烷50ml溶解，饱和碳酸氢钠溶液100ml洗，水层用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有机层，该有机层再依次用水200nl洗，饱和食盐水200ml洗，无水硫酸钠干燥，旋干，而后进行柱层析(CH2Cl2/CH3OH＝20∶1(V/V))分离，得到产物96mg，产率36.8％。
熔点146-147℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.34(m，4H)，7.23-7.35(m，5H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.79Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.33Hz，6.04Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.57(s，2H)，3.08(t，J＝4.67Hz，4H)，2.52-2.66(m，8H)，1.09(t，J＝7.14Hz，6H)。
实施例27(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(1-吡咯基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(27)将24(232mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(10ml)中，加入吡咯烷(107mg，1.5mmol)，甲酸(138mg，3mmol)，按实施例26所述的方法，反应时间为24小时。得产物187mg，产率72.6％。
熔点158-159℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.39(d，J＝8.05Hz，2H)，7.32(d，J＝7.86Hz，2H)，7.27(dd，J＝14.18Hz，2.47Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.48Hz，1H)，6.88(t，＝8.87Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.33Hz，6.22Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.56(s，2H)，3.08(t，J＝4.67Hz，4H)，2.74(brs，4H)，2.61(t，J＝4.67Hz，4H)，1.92(brs，4H)。
实施例28(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(1-六氢吡啶基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(28)将24(232mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(10ml)中，加入六氢吡啶(128mg，1.5mmol)，甲酸(138mg，3mmol)，按实施例26所述的方法，反应时间为24小时。得产物204mg，产率76.7％。
熔点173-174℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝1.10Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.23-7.30(m，5H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.79Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.43Hz，6.13Hz，1H)，3.67(s，2H)，3.64(s，2H)，3.08(t，J＝4.76Hz，4H)，2.62(t，J＝4.67Hz，4H)，2.45(brs，4H)，1.64(t，J＝5.49Hz，4H)，1.46(t，J＝4.76Hz，2H)。
实施例29(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(4-吗啉基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(29)将24(232mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(10ml)中，加入吗啉(174mg，2mmol)，甲酸(184mg，4mmol)，按实施例26所述的方法，反应时间为72小时。得产物172mg，产率64％。
熔点182-183℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.29-7.40(m，5H)，6.94(dd，J＝9.08Hz，2.48Hz，1H)，6.88(t，J＝8.89Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.07Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.34Hz，6.23Hz，1H)，3.74(brs，4H)，3.63(s，2H)，3.53(s，2H)，3.11(brs，4H)，2.66(brs，4H)，2.45(brs，4H)。
实施例30(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(4-硫代吗啉基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(30)将24(232mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(10ml)中，加入硫代吗啉(206mg，2mmol)，甲酸(184mg，4mmol)，按实施例26所述的方法，反应时间为72小时。得产物165mg，产率59％。
熔点165-166℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.92Hz，1H)，7.74(d，J＝0.92Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)，6.94(dd，J＝9.17Hz，2.38Hz，1H)，6.88(t，J＝8.89Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.08Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.35Hz，6.05Hz，1H)，3.74(brs，4H)，3.63(s，2H)，3.54(s，2H)，3.10(brs，4H)，2.62-2.78(m，12H)。
实施例31(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(31)将24(232mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(10ml)中，加入甲基哌嗪(200mg，2mmol)，甲酸(184mg，4mmol)，按实施例26所述的方法，反应时间为36小时。得产物163mg，产率59.5％。
熔点178-179℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.23-7.33(m，5H)，6.95(dd，J＝8.87Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.79Hz，1H)5.05(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.42Hz，6.13Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.54(s，2H)，3.08(t，J＝4.76Hz，4H)，2.54-2.74(m，12H)，2.43(s，3H)。
实施例32(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-羟甲基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(32)将24(162mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(30ml)(V/V＝1∶1)中，在冰盐浴冷却下，缓慢加入NaBH4(65mg，1.7mmol)，加完，室温反应2小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝15∶1(V/V))监测反应；待反应完成后，稀盐酸调节为中性，蒸干溶剂，残留物用二氯甲烷50ml溶解，饱和碳酸氢钠溶液100ml洗，水层再用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有机层，该有机层再依次用水200ml洗，饱和食盐水200ml洗，无水硫酸钠干燥，而后进行柱层析(CH2Cl2/MeOH＝25∶1(V/V))分离，再用甲醇，二氯甲烷和乙醚(1∶2∶4(V/V/V))的混合溶剂重结晶。得产物150mg，产率92％。
熔点190-191℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，7.34(m，4H)，7.27(dd，J＝14.09Hz，2.47Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.87Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.78Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.69(s，2H)，4.11(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.24Hz，6.13Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.06(t，J＝4.76Hz，4H)，2.62(t，J＝4.67Hz，4H)。
实施例33(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(N-羟基次甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(33)
将24(46mg，0.1mmol)溶于少量甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，加入盐酸羟胺(24mg，0.35mmol)和无水碳酸钾(48mg，0.35mmol)，加热到40℃反应2小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1(V/V))监测反应；待反应完成后，蒸干溶剂，残留物用二氯甲烷50ml溶解，再用水100ml洗，水层用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有机相，该有机相再用饱和食盐水100ml洗，无水硫酸钠干燥，而后进行柱层析(CH2Cl2/MeOH＝25∶1(V/V))分离，再用二氯甲烷5ml悬浮，得到产物38mg，产率79％。
熔点219-221℃，1H-NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，7.54(d，J＝7.50Hz，2H)，7.37(d，J＝8.05Hz，2H)，7.24-7.30(m，1H)，6.85-6.97(m，2H)，5.05(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.87(dd，J＝8.87Hz，6.45Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.08(brs，4H)，2.64(brs，4H)。
实施例34(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(乙酰氧基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(34)将32(117mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，冰盐浴冷却，缓慢加入乙酰氯(40mg，0.5mmol)，加完，室温反应0.5小时，TCL(CH2Cl2/MeOH＝15∶1(V/V))监测反应；待反应完成后，加水100ml，再用二氯甲烷50ml萃取，水层用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有机层，该有机层再依次用水200ml洗，饱和食盐水200ml洗，无水硫酸钠干燥，而后进行柱层析(CH2Cl2/MeOH＝50∶1)分离，得产物113mg，产率88％。
熔点105-106℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.72(s，1H)，7.34(m，4H)，7.22-7.40(m，5H)，6.84-6.96(m，2H)，5.01-5.14(m，3H)，4.78(brs，2H)，4.12(t，J＝8.97Hz，1H)，3.87(t，J＝7.69Hz，1H)，3.59(s，2H)，3.08(brs，4H)，2.64(brs，4H)，2.10(s，3H)。
实施例35(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[4-(N-氨基次甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(35)将24(140mg，0.3mmol)溶于少量甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，加入水和肼(85％)(75mg，1.5mmol)，加入一滴稀硫酸催化，在氮气保护下，室温反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝15∶1(V/V))监测反应；待反应完成后，停止反应，浓缩，残留物加二氯甲烷50ml溶解，再用饱和碳酸氢钠100ml溶液洗，水层用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有机相，该有机相再依次用水200ml洗，饱和食盐水200ml洗，再用无水硫酸钠干燥，最后进行柱层析(CH2Cl2/MeOH＝50∶1(V/V))分离，得产物77mg，产率53％。
熔点274-276℃(变黑)；1H-NMR(CDCl3)δ7.74-7.80(m，3H)，7.30(d，J＝7.86Hz，2H)，7.24-7.36(m，3H)，6.95(dd，J＝8.78Hz，2.38Hz，1H)，6.88(t，J＝8.60Hz，1H)，5.51(s，2H)，5.03(m，1H)，4.77(m，2H)，4.11(t，J＝9.06Hz，1H)，3.88(dd，J＝8.78Hz，6.22Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.06(brs，4H)，2.61(brs，4H)。
实施例36(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-甲酰基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(36)将(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(3.83g，10mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入间苯二甲醛(2.01g，15mmol)，甲酸(0.92g，20mmol)，在氮气保护下，加热到100℃反应16小时，TLC(CH2Cl2/CH3OH＝20∶1(V/V))监测反应；待反应完全后，停止反应，减压蒸干溶剂，残留物用二氯甲烷100ml溶解，再用饱和碳酸氢钠溶液200ml洗，水相用二氯甲烷50ml×2萃取，合并有机层，该有机层再依次用水300ml洗，饱和食盐水300ml洗，再无水硫酸钠干燥，旋干，而后进行柱层析(CH2Cl2/CH3OH＝100∶1(V/V))分离，再用二氯甲烷和石油醚(1∶4(V/V))重结晶。得产物2.702g，产率58％。
熔点120-121℃；1H-NMR(CDCl3)δ10.03(s，1H)，7.87(s，1H)，7.76-7.82(m，2H)，7.74(s，1H)，7.64(d，J＝7.50Hz，2H)，7.50(t，J＝7.59Hz，1H)，7.27(dd，J＝14.18Hz，2.47Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.78Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.42Hz，6.13Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.12(t，J＝4.76Hz，4H)，2.64(t，J＝4.76Hz，4H)。
实施例37(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(N，N-二甲基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(37)将36(186mg，0.4mmol)溶于干燥乙腈(20ml)中，加入二甲胺盐酸盐(82mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，在氮气保护下，加热回流反应12小时，TLC(CH2Cl2/CH3OH＝10∶1(V/V))监测反应；待反应完全后，蒸干溶剂，残留物用二氯甲烷50ml溶解，再用饱和碳酸氢钠溶液100ml洗，水层用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有机层，该有机层再依次用水200ml洗，饱和食盐水200ml洗，无水硫酸钠干燥，旋干，而后进行柱层析(CH2Cl2/CH3OH＝10∶1(V/V))分离，得到产物134mg，产率68％。
熔点171-172℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝0.73Hz，1H)，7.74(d，J＝0.91Hz，1H)，7.18-7.32(m，5H)，6.95(dd，J＝8.79Hz，2.56Hz，1H)，6.88(t，J＝8.79Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.42Hz，6.13Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.42(s，2H)，3.08(t，J＝4.76Hz，4H)，2.62(t，J＝4.67Hz，4H)，2.42(s，6H)。
实施例38(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(N，N-二乙基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(38)将36(186mg，0.5mmol)溶于干燥乙腈(20ml)中，加入二乙胺盐酸盐(110mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，如实施例37所述的方法，反应时间为80小时，得到产物94mg，产率45.2％。
熔点106-107℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.73(s，1H)，7.18-7.30(m，5H)，6.94(dd，J＝8.96Hz，2.38Hz，1H)，6.87(t，J＝8.78Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.33Hz，6.04Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.55(s，2H)，3.05(t，J＝4.67Hz，4H)，2.62(t，J＝4.48Hz，4H)，2.54(d，J＝7.08Hz，4H)，1.06(t，J＝7.04Hz，6H)。
实施例39(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(1-吡咯基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(39)将36(186mg，0.4mmol)溶于干燥乙腈(20ml)中，加入吡咯烷(71mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，如实施例37所述的方法，反应时间为24小时。得产物126mg，产率60.8％。
熔点161-163℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，7.22-7.33(m，5H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.28Hz，1H)，6.88(t，J＝8.78Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.33Hz，6.04Hz，1H)，3.68(s，2)，3.57(s，2H)，3.08(t，J＝4.40Hz，4H)，2.50-2.64(m，8H)，1.82(brs，4H)。
实施例40(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(1-六氢吡啶基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(40)将36(186mg，0.4mmol)溶于干燥乙腈(20ml)中，加入六氢吡啶(85mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，如实施例37所述的方法，反应时间为24小时。得到产物181mg，产率86％。
熔点165-166℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝1.10Hz，1H)，7.74(d，J＝0.92Hz，1H)，7.19-7.30(m，5H)，6.94(dd，J＝8.97Hz，2.38Hz，1H)，6.88(t，J＝8.79Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.33Hz，6.22Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.48(s，2H)，3.08(t，J＝4.67Hz，4H)，2.62(t，J＝4.67Hz，4H)，2.48(brs，4H)，1.58(m，4H)，1.44(m，4H)。
实施例41(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(41)将36(186mg，0.4mmol)溶于干燥乙腈(20ml)中，加入甲基哌嗪(100mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，如实施例37所述的方法，反应时间为48小时。得产物105mg，产率48％。
熔点103-105℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.74(s，1H)，7.10-7.22(m，5H)，6.79-6.90(m，2H)，4.97(m，1H)，4.72(m，2H)，4.08(t，J＝9.15Hz，1H)，3.80(dd，J＝9.15Hz，6.40Hz，1H)，3.50(s，2H)，3.44(s，2H)，2.98(brs，4H)，2.36-2.64(m，12H)，2-24(s，3H)。
实施例42(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(4-吗啉基亚甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(42)将36(186mg，0.4mmol)溶于干燥乙腈(20ml)中，加入吗啉(87mg，1mmol)，甲酸(92mg，2mmol)，如实施例37所述的方法，反应时间为80小时。得产物162mg，产率76％。
熔点147-148℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.74(s，1H)，7.20-7.30(m，5H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.47Hz，1H)，6.88(t，J＝8.87Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.33Hz，6.22Hz，1H)，3.72(t，J＝4.67Hz，4H)，3.57(s，2H)，3.48(s，2H)，3.08(t，J＝4.67Hz，4H)，2.62(t，J＝4.58Hz，4H)，2.44(t，J＝4.58Hz，4H)。
实施例43(R)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(N-羟基次甲基)苯基]亚甲基]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(43)
将36(186mg，0.4mmol)溶于少量甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，加入盐酸羟胺(139mg，2mmol)和无水碳酸钾(276mg，2mmol)，加热到40℃反应2小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20∶1(V/V))监测反应；蒸干溶剂，残留物用二氯甲烷50ml溶解，用水100ml洗，水层用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有机相，该有机相再用饱和食盐水200ml洗，无水硫酸钠干燥，而后进行柱层析(CH2Cl2/MeOH＝25∶1(V/V))分离，最后用甲醇，二氯甲烷和乙醚(1∶2∶4(V/V/V))的混合溶剂重结晶，得到产物163mg，产率85％。
熔点186-187℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，7.59(s，1H)，7.47(m，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.27(dd，J＝14.09Hz，2.38Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.38Hz，1H)，6.88(t，J＝8.87Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.52Hz，6.22Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.08(t，J＝4.76Hz，4H)，2.64(t，J＝4.67Hz，4H)。
实施例44(R)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-羟甲基苯基亚甲基)]-1-哌嗪基]苯基-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(44)将36(162mg，0.35mmol)溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(30ml)(V/V＝1∶1)中，冰盐浴冷却，缓慢加入NaBH4(65mg，1.7mmol)，加完，室温反应2小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝15∶1(V/V))监测反应；稀盐酸调节为中性，蒸干溶剂，残留物用二氯甲烷50ml溶解，再用饱和碳酸氢钠溶液100ml洗，水层再用二氯甲烷25ml×2萃取，合并有机层，该有机层再依次用水200ml洗，饱和食盐水200ml洗，再用无水硫酸钠干燥，而后进行柱层析(CH2Cl2/MeOH＝25∶1(V/V))分离，最后用甲醇，二氯甲烷和乙醚(1∶2∶4(V/V/V))的混合溶剂重结晶。得产物149mg，产率91％。
熔点179-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝0.91Hz，1H)，7.74(d，J＝1.10Hz，1H)，7.23-7.36(m，5H)，6.95(dd，J＝8.88Hz，2.42Hz，1H)，6.88(t，J＝8.78Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.78(m，2H)，4.70(s，2H)，4.12(t，J＝9.15Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.43Hz，6.12Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.08(t，J＝4.76Hz，4H)，2.62(t，J＝4.67Hz，4H)。
试验实施例体外抗菌活性测定1.试验方法采用琼脂二倍稀释法测定本发明系列化合物及阳性对照药物万古霉素对所试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。采用多点接种仪(DenleyA400)将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表面，每点接种菌量约为106CFU/ml，37℃孵育18-24小时观察结果，以无菌生长的平皿培养基中所含药物最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度(MIC值)。
2.试验菌株所用试验菌株均为2002年12月至2004年2月于四川地区收集的临床分离致病菌，经常规方法重新鉴定后使用。受试化合物均先加入2ml的DMSO，可以帮助其充分良好地溶解，再加入无菌双蒸水至所需浓度；万古霉素直接用双蒸水可以良好溶解至所需浓度，在各个加入药液的培养皿中加入20ml加热融化为液体状的MH培养基，使培养皿中的药物终浓度为8、4、2、1……0.002、0.001、0.0005ug/ml。
3.阳性对照组为LZ和万古霉素。
4.其中22个进行了体外活性测试，该系列化合物对试验菌株的MIC50，MIC90，及MICrange结果见表2。
由表2可知在22个受试化合物中，化合物3、4、6、8、11、12、13、16，对所试20株革兰氏阳性菌均具有较好抗菌活力，活性与对照药LZ和万古霉素相当；化合物2、4、7、19的活性强于阳性对照LZ和万古霉素。
表2该系列化合物对实验菌株的MIC50/MIC90
*金葡表示金黄色葡萄球菌，肺链表示肺炎链球菌，肠球表示肠球菌；金黄色葡萄球菌10株中包括MSSA 5株，MRSA 3株。
体内抗菌活性测定1.实验菌种用于感染动物的细菌为金黄色葡萄球菌05-02，系2004～2005年从成都地区收集的临床分离致病菌，并经API方法重新鉴定。
2.实验动物选用健康昆明种小鼠SPF级，体重18-22克，雌雄各半，由四川抗菌素工业研究所动物繁殖室提供。动物合格证号川实动质管第005号。
3.感染及治疗实验方法将实验动物按性别、体重随机均匀分组，每组10只小鼠，雌雄各半，分别给小鼠腹腔注射感染菌液，0.5ml/鼠，感染后1小时，分别给小鼠口服灌胃或静脉注射不同浓度的受试药液，每只鼠0.5ml/20g。口服灌胃的小鼠，在首次给药4小时后再灌胃一次，给药后观察，记录小鼠的死亡情况。同时设感染对照组，记录感染后七天内小鼠死亡数。
4.实验数据处理各受试药物对实验菌株感染小鼠的体内保护作用按Bliss法计算半数有效剂量ED50及95％可信限。实验结果见表3。
由表3可知受试化合物对金黄色葡萄球菌感染小鼠有很好的治疗作用，其体内疗效与LZ和万古霉素相似或更好。
表3部分化合物的体内抗菌实验结果
大鼠体内药动学试验受试化合物为化合物2、4和8。每个化合物采用两种给药途径(灌胃和静脉注射)，灌胃给药采用两个剂量组(10mg/kg和50mg/kg)，静脉注射剂量为10mg/kg。每组用健康SD大鼠4只，雄雌各半，体重220-280g。试验结果见表4。
对大鼠灌胃给予低、高两个剂量组获得的Cmax、AUC0-t与给药剂量呈线性相关(R2＞0.81，P＜0.05)。以10mg/kg剂量组的AUC0-t平均值计算，化合物2在大鼠体内的绝对生物利用度为61.5％。
对大鼠灌胃给予低、高两个剂量组获得的Cmax、AUC0-t与给药剂量呈线性相关(R2＝0.7793，P＜0.05)。以10mg/kg剂量组的AUC0-t平均值计算，化合物4在大鼠体内的绝对生物利用度为43.8％。
对大鼠灌胃给予低、高两个剂量组获得的Cmax、AUC0-t与给药剂量呈线性相关(R2＝0.8863，P＜0.05)。以10mg/kg剂量组的AUC0-t平均值计算，化合物8在大鼠体内的绝对生物利用度为62.7％。
表4部分化合物的大鼠体内药动学试验结果
权利要求
1.一种具有如下结构式(I)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐 其中，R1和R2单独为氢或氟；n为1-3的整数；m为1-2的整数；R3为烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基、芳香杂环基或取代的芳香杂环基。
2.如权利要求1所述的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、或1-乙基-2-甲基丙基；所述的芳基为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基或菲基；所述的芳香杂环基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、或四唑基；所述的取代的烷基、取代的芳基和取代的芳香杂环基分别为上述烷基、芳基和芳香杂环基任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、-NO2、-NHAc、-CH2NR4R5、-CH2OR6、-CH＝NR7的基团取代；其中，R4和R5分别为氢或烷基，或者R4和R5共一个氮原子形成4-10元饱和或不饱和环系；R6为氢或者烷基；R7为羟基、氨基、烷氧基或烷基取代的胺基。
3.如权利要求2所述的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐。其特征是，所述的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；所述的芳基为苯基或萘基；所述的芳香杂环基为噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。
4.如权利要求3所述的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐。其特征是，所述的烷基为甲基、乙基、或丙基；所述的芳基为苯基；所述的芳香杂环基为噻吩基、呋喃基、或吡啶基。
5.如权利要求1所述的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述的n为1；m为1；R1为氟；R2为氢。
6.如权利要求1所述的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述的n为1；m为1；R1为氟；R2为氢；R3为4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氨基苯基、3-氨基苯基、2-氨基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、5-氯-2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、5-硝基-2-呋喃基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基、4-甲酰基苯基、4-(N，N-二甲基亚甲基)苯基、4-(N，N-二乙基亚甲基)苯基、4-(1-吡咯基亚甲基)苯基、4-(1-六氢吡啶基亚甲基)苯基、4-(4-吗啉基亚甲基)苯基、4-(4-硫代吗啉基亚甲基)苯基、4-(4-甲基-1-哌嗪基亚甲基)苯基、4-羟甲基苯基、4-(N-羟基次甲基)苯基、4-(乙酰氧基亚甲基)苯基、4-(N-氨基次甲基)苯基、3-甲酰基苯基、3-(N，N-二甲基亚甲基)苯基、3-(N，N-二乙基亚甲基)苯基、3-(1-吡咯基亚甲基)苯基、3-(1-六氢吡啶基亚甲基)苯基、3-(4-甲基-1-哌嗪基亚甲基)苯基、3-(4-吗啉基亚甲基)苯基、3-(N-羟基次甲基)苯基、或3-羟甲基苯基。
7.如权利要求1至6任一项所述的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述的药学上可接受的盐为含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、或谷氨酸的盐。
8.一种如权利要求5所述的具有如下结构式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物的制备方法，其特征是， 该方法包括在极性非质子溶剂中，(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐与R3CHO反应，得到结构式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物；其中R3的定义如权利要求1所述；或在极性非质子溶剂中，在碱存在下，(R)-3-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-5-(1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐与取代的苄氯或取代的苄溴反应，得到结构式(II)的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是，该方法进一步包括所得到的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物，其R3上的活性官能团可进一步通过硝基的还原反应、苄氧基的催化氢化、醛基和各种仲胺的还原胺化、醛基的还原、或醛基成肟反应而衍生得到不同的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物。
10.一种权利要求1至7任一项所述的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一类结构式如下的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物，以及其药学上可接受的盐、制备方法和其在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。本发明的含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐，具有很好的体内外抗菌活性和药物代谢特性，有可能降低C－5位的乙酰胺基噁唑烷酮类化合物对MAO－A的抑制活性，从而降低这类药物的临床副反应。
文档编号A61K31/551GK1807427SQ200610023990
公开日2006年7月26日 申请日期2006年2月20日 优先权日2006年2月20日
发明者杨玉社, 樊后兴, 陈凯先, 嵇汝运 申请人:中国科学院上海药物研究所, 南京长澳医药科技有限公司