专利名称：一种降糖甲肠溶胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种降糖甲肠溶胶囊及其制备方法。
背景技术：
降糖甲片是一种具有补气益气，养阴生津之功效的，用于气阴两虚型消渴症(非胰岛素依赖型糖尿病)的中药。原片剂为肠溶衣片，但原片剂味苦，不利于患者的吞咽，且崩解不快，药物溶出慢，作用迟缓等缺点不利于药效的迅速发挥。另外，在降糖甲片的制备工艺中原水提取工艺中煎煮次数及煎煮时间已明确。但是提取工艺中缺少一重要条件加水量，而加水量也是影响提取效果的重要因素之一，因而原工艺条件也有待完善。且作为原肠溶衣片若要改变成胶囊，什么样的辅料才适合，用多少，且有利于大规模工业化生产，有利药效迅速发挥，也是发明人所要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种崩解起效快，有利于药效迅速发挥，质量更稳定，可给患者服用带来方便的降糖甲肠溶胶囊。
本发明的另一目的旨在提供一种工艺更完善，有利于大生产的降糖甲肠溶胶囊的制备工艺。
本发明的目的是通过下述方式实现的本发明的有效成分为黄芪428.4g、酒灸的黄精428.4g、地黄428.4g、太子参342.4g、天花粉428.4g，以上五味中，取太子参86g粉碎成细粉，剩余的太子参与黄芪、黄精、地黄、天花粉制成干膏粉，辅料采用淀粉、微粉硅胶，其中干膏粉∶太子参粉∶淀粉∶微粉硅胶的重量比为72∶43∶50-80∶10-30。
本发明中干膏粉∶太子参粉∶淀粉∶微粉硅胶的最佳重量比为71∶43∶66∶20。
每粒胶囊中干膏粉、太子参粉、淀粉、微粉硅胶的含量分别为142mg∶86mg∶100-160mg∶20-60mg。
每粒胶囊中干膏粉、太子参粉、淀粉、微粉硅胶的最佳含量分别为142mg∶86mg∶132mg∶40mg。
本发明中每粒含黄芪以黄芪甲苷计不少于70.0μg。
本发明的制备工艺为黄芪、黄精、地黄、太子参、天花粉五味中，太子参86g粉碎成细粉，剩余的太子参与黄芪等四味加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二次加6倍量水，煎煮1小时；第三次加6倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约700ml，加乙醇使含量为75％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液浓缩至相对密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，加入太子参细粉、微粉硅胶、淀粉混匀，真空干燥(60-70℃，真空度为0.07-0.09Mpa)，粉碎成细粉，装入0号肠溶胶囊，制成胶囊1000粒。
所述的浓缩均采用减压浓缩，浓缩条件为温度65-70℃，真空度0.06-0.08Mpa。
以下是发明人中对水提工艺条件进行研究，特别是对加水倍数的研究，发明人还对辅料的种类及用量进行研究，以确定出适合本发明的辅料及用量。
原水提取工艺中缺少加水量，而加水量是影响提取效果的重要因素之一，故发明人对加水量进行考察，设计3个不同的加水量，以干浸膏得率、黄芪甲苷提取量为考察指标，优选水提最佳工艺条件。实验步骤及结果如下1.1、仪器与试药仪器薄层扫描仪。
试剂甲醇为色谱试剂，水为重蒸水，其它试剂均为分析纯。
对照品黄芪甲苷为中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用，批号879-200001。
药材购于三湘中药饮片有限公司1.2、试验方法表1水提因素水平表 1.3水提干膏的制备、得率计算取处方量的药材，共三份，每份2056g，按试验设计加不同量的水煎煮三次，每次提取前先称重，煮沸到规定时间前10分钟再称重并补加水到原重量，再煮沸10分钟，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(50℃)的稠膏，转移到已知重量的蒸发皿中，水浴蒸干，再于65℃干燥至恒重，置干燥器中冷却0.5小时，精密称重，按下式计算干膏得率。
黄芪甲苷的提取量＝干膏重×干膏中黄芪甲苷含量1.4黄芪甲苷药材和干膏中黄芪甲苷的含量测定取干膏3g，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇50ml冷浸过夜，再加甲醇适量，回流提取4小时，提取液回收甲醇至干，残渣加水10ml，微热使使溶解，并定量转移至分液漏斗中，用水饱和的正丁醇提取4次，每次40ml，合并正丁醇液，用氨试液充分洗涤2次，每次40ml，弃去氨试液，正丁醇液蒸干，残渣加水10ml使溶解，放冷，通过D101大孔吸附树脂(内径1.5cm，长12cm)，以水50ml洗脱，弃去水液，再用40％乙醇30ml洗脱，弃去洗脱液，再用70％乙醇80ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，用甲醇溶解并转移置2ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验，精密吸取供试品溶液与对照品溶液各2μ1、4μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(13∶6∶2)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热数分钟至斑点显色清晰。取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB薄层扫描法)进行扫描，波长λs＝510nm，λR＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得。
实验用黄芪药材中黄芪甲苷的含量为0.051％。
1.5实验结果表2加水量试验结果
上述结果表明1号实验和2号实验，干膏得率及黄芪甲苷提取量相差不大，故生产上为了节省能耗，降低成本，本发明水提工艺确定为加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时，第二次加6倍量水，煎煮1小时，第二次加6倍量水，煎煮1小时，即可。
浓缩与干燥条件的选择2.1浓缩条件的选择取黄芪428.4g、黄精(酒灸)428.4g、地黄428.4g、太子参342.4g、天花粉428.4g，药材总量为2056g，按原工艺水提取三次，过滤。所得药液平均分成二份，分别在60-65℃、65-70℃的温度下进行减压浓缩，并浓缩成稠膏，记录各份浓缩液浓缩的温度、时间及状况。取上述二份稠膏于同一条件下干燥，进行黄芪甲苷含量测定。以浓缩时间、浓缩状况、黄芪甲苷的提取量为指标优选最佳的浓缩条件。结果见表6。
表3降糖甲胶囊水提药液浓缩条件考察表
从表中可以得出，减压浓缩时，不同温度对黄芪甲苷的含量影响小，故为了节约时间，提高生产效率，尽量不破坏药液中的有效成分，以保证成品的质量及临床疗效，本发明水提液浓缩采用减压浓缩，浓缩条件为温度65-70℃，真空度0.06-0.08Mpa。
水提醇沉后的上清液含部分乙醇，从节约成本及保证生产安全考虑，上清液应采用减压回收乙醇并浓缩至稠膏，浓缩条件同上述水提液。
2.2干燥条件的选择通过预实验，发现本品水提醇沉的稠膏熔点低，采用喷雾干燥易结块粘壁，不便于大生产。故在相同温度下采用真空干燥和常压干燥作比较，来优选干燥方式。
取处方量的药材共4112g，按前面所选取的最佳工艺提取，将所得提取液进行如上所优选的条件下进行浓缩、纯化，最后得到稠膏约580g，取稠膏4份，每份约145g，取其中两份相同条件下铺层，一份于电热恒温干燥箱中60-70℃左右干燥，另一份于真空干燥箱中(温度60-70℃，真空度为0.07-0.08Mpa)干燥，记录干燥时间，观察干膏外观。结果见表7表4干燥方式优选表
从表中可以看出，干燥方式对得率无影响，对干膏的状况、干燥时间影响大。由于本品熔点低，常压干燥时，干燥时间较长，所得干膏不松脆，颜色深。选用真空干燥时间短，干燥效率高，所得的干膏较松脆，颜色浅，利于粉碎。为了提高效率，节约时间，本品的清膏干燥方式选用真空干燥，温度宜控制在60-70℃，真空度为0.07-0.08Mpa的条件下干燥。
上述剩余的两份清膏，其中一份加入43g太子参、80g淀粉，另一份不加入辅料，相同条件铺层，于真空干燥箱中温度60-70℃，真空度为0.07-0.08Mpa的条件下干燥。记录干燥时间，观察干膏状况，称重(除去辅料重)。结果见表8表5是否加生药粉及辅料干燥考察表
从表5可以看出，是否加辅料干燥对干膏得率无影响，但对干膏的状况及干燥时间有影响。加辅料干燥，干燥时间短，吸湿性相对较小。故本品干燥时，宜往清膏中加入太子参及适量辅料混匀后，再在温度为60-70℃，真空度为0.07-0.08Mpa的条件下干燥。
3.1辅料种类的优选考虑到本发明制得的纯干浸膏易吸湿，流动性差，易分层，必须加入一定量的辅料以防吸湿、改善流动性，避免分层。在辅料中淀粉、乳糖、微粉硅胶、滑石粉等具有较好的流动性和防潮性，故发明人在实验中以淀粉、乳糖、微粉硅胶与药粉组成7个不同制剂配方，混合均匀，然后测定混合粉吸湿百分率，观察制粒情况及干燥后颗粒的状况，以此为指标来优选最适宜的辅料。结果见表6。
吸湿率测定将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱内恒温24小时，此时干燥器内的相对湿度为75％。分别在已恒重的称量瓶底部放入厚2mm的上述不同的混合药粉及纯干膏粉，准确称重后置于氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内(称量瓶盖打开)，于25℃恒温培养箱保存，60小时后称重，按下式计算吸湿百分率。
表6药粉辅料配比表
表7辅料种类的优选
上述实验结果表明配方6与7可明显改善本品的吸湿性。因乳糖成本较淀粉高，故采用淀粉和微粉硅胶作为降糖甲胶囊的辅料。
3.2辅料用量从前面实验中得知，降糖甲胶囊提取的干浸膏得率约为7％。本品日服生药量为38.56g，其中1.55g为太子参生药粉，干膏2.59g，为了调整服用量、改善其流动性及吸湿性，需加入适量的辅料。因此设计了四个不同药粉和辅料配比，以其混合粉的防潮性(测定其吸湿百分率)、流动性(休止角测定)为考察指标，选择一个最适辅料用量。结果见表8。
休止角测定采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm高度，分别将药粉沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到最下面漏斗形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径。堆高H和堆底半径R与休止角α有如下关系tagα＝H/R。
表8辅料用量优选表
从上表可以看出，加少量微粉硅胶可明显改善药粉的吸湿性及流动性，但由于微粉硅胶不宜加得太多，因此选取干膏粉∶淀粉∶微粉硅胶＝71∶43∶66∶20的比例为降糖甲胶囊的辅料最佳用量。
3.3药粉是否制粒的考查本发明为水提醇溶物，易吸潮，若制粒后装0号胶囊，则每粒内容物最多装0.35g，而不制粒直接打粉装0号胶囊，每粒内容物最多可装0.4g，由于两种规格每粒胶囊中含干膏量相同，因此直接打粉装0号胶囊，可提高辅料用量，而增加成品的防潮性，便于大生产。故本品不制粒，直接打粉装胶囊。
3.4药粉吸湿性、流动性的测定3.4.1药粉临界相对湿度的测定在已恒重的称量瓶底部放入厚约2mm已干燥至恒重的降糖甲胶囊内容物，准确称量后置于表18所列的分别盛有3种不同浓度硫酸及4种不同盐的饱和溶液干燥器内(称量瓶盖打开)，于25℃恒温培养箱内保持60小时后，称重，计算吸湿百分率，结果见表12。
表9临界相对湿度考察表
RH％为不同浓度硫酸及不同盐过饱和溶液的相对湿度。
见附图，图中相对湿度(RH％)为横坐标，吸湿率为纵坐标作图，绘制吸湿曲线，再从曲线两端作切线，两切线的交点对应的横坐标处即为降糖甲胶囊内容物的临界相对湿度(CRH)。
从图中可以看出降糖甲胶囊内容物25℃时临界相对湿度的CRH为57％，因此，在生产降糖甲胶囊时，生产车间的温度应控制在25℃左右，相对湿度57％以下。
3.4.2休止角的测定休止角是反应药粉流动性的指标。休止角测定采用固定漏斗法，将3只串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm高度，分别将药粉沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到最下面漏斗形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径，计算出休止角(tagα＝h/r)，结果见表13。
表10休止角考察表
结果表明降糖甲胶囊内容物的休止角较小，平均为29.66°，流动性较好。
手工装胶囊试验取药粉100g，放于洁净玻璃板上，铺成一层，并轻轻压紧，其厚度约为下节囊身高度的1/3，然后手持囊身，囊口向下插入药粉中，反复数次至填满，每种胶囊型号试装10粒，计算10粒胶囊的平均装量。结果见表16表16手工装胶囊试验
结果表明用0号胶囊手工填充10粒，内容物平均重为0.4027g，符合分剂量0.40g的要求，因此确定本品选0#胶囊。
通过堆密度试验及手工装胶囊试验，本品选择0号胶囊，其装量规格为每粒装0.40g。
本发明的质量中含量标准也高于原降糖甲片的标准。每粒含黄芪以黄芪甲苷计不少于70.0μg。且增加了对地黄成分的鉴别。质量标准较高。
综上所述，本发明的产品是一种崩解起效快，有利于药效迅速发挥，质量更稳定，质量标准比原剂型有所提高，可掩盖原药苦味等优点，给患者服用带来方便的降糖甲肠溶胶囊。本发明的制备工艺更完善，更合理，有利于工业化大生产的要求。
附图为降糖甲胶囊吸湿曲线。
具体实施例方式
实施例1黄芪 428.4g黄精(酒炙)428.4g地黄428.4g太子参342.4g天花粉428.4g以上五味，太子参86g粉碎成细粉，剩余的太子参与黄芪等四味加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二次加6倍量水，煎煮1小时；第三次加6倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩采用减压浓缩，浓缩条件为温度65-70℃，真空度0.06-0.08Mpa。
减压浓缩至约700ml后，加乙醇使含量为75％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液浓缩(同样采用减压浓缩，浓缩条件为温度65-70℃，真空度0.06-0.08Mpa)至相对密度1.25～1.30(50℃)的稠膏，加入太子参细粉86g、微粉硅胶40g、淀粉132g，混匀，真空干燥(60-70℃，真空度为0.07-0.09Mpa)，其中由有效成制得的干膏粉为142克。粉碎成细粉，装入0号肠溶胶囊，制成胶囊1000粒。服用方法为口服，一次6粒，一日3次。
实施例2干膏粉为142克，太子参粉86克，微粉硅胶60克，淀粉112克。其它步骤同实施例1。
权利要求
1.一种降糖甲肠溶胶囊，有效成分为黄芪428.4g、酒炙的黄精428.4g、地黄428.4g、太子参428.4g、天花粉428.4g，以上五味中，取太子参86g粉碎成细粉，剩余的太子参与黄芪、黄精、地黄、天花粉制成干膏粉，其特征在于辅料采用淀粉、微粉硅胶，其中干膏粉∶太子参粉∶淀粉∶微粉硅胶的重量比为72∶43∶50-80∶10-30。
2.根据权利要求1所述的一种降糖甲肠溶胶囊，其特征在于干每粒含黄芪以黄芪甲苷计不少于70.0μg。
3.根据权利要求1所述的一种降糖甲肠溶胶囊，其特征在于干膏粉∶太子参粉∶淀粉∶微粉硅胶的重量比为71∶43∶66∶20。
4.根据权利要求1所述的一种降糖甲肠溶胶囊，其特征在于每粒胶囊中干膏粉、太子参粉、淀粉、微粉硅胶的含量分别为142mg∶86mg∶100-160mg∶20-60mg。
5.根据权利要求1所述的一种降糖甲肠溶胶囊，其特征在于每粒胶囊中干膏粉、太子参粉、淀粉、微粉硅胶的含量分别为142mg∶86mg∶132mg∶40mg。
6.权利要求1所述的一种降糖甲肠溶胶囊的制备工艺，其特征在于黄芪、黄精、地黄、太子参、天花粉五味中，太子参86g粉碎成细粉，剩余的太子参与黄芪等四味加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二次加6倍量水，煎煮1小时；第三次加6倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约700ml，加乙醇使含量为75％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液浓缩至在50℃时相对密度1.25～1.30的稠膏，加入太子参细粉、微粉硅胶、淀粉混匀，在60-70℃，真空度为0.07-0.09Mpa下进行真空干燥，粉碎成细粉，装入0号肠溶胶囊，制成胶囊1000粒。
7.根据权利要求6所述的一种降糖甲肠溶胶囊的制备工艺，其特征在于所述的浓缩均采用减压浓缩，浓缩条件为温度65-70℃，真空度0.06-0.08Mpa。
全文摘要
一种降糖甲肠溶胶囊及其制备工艺，取太子参86g粉碎成细粉，剩余的太子参与黄芪、黄精、地黄、天花粉制成干膏粉，其特征在于辅料采用淀粉、微粉硅胶，其中干膏粉∶太子参粉∶淀粉∶微粉硅胶的重量比为72∶43∶50－80∶10－30。本发明的产品是一种崩解起效快，有利于药效迅速发挥，质量更稳定，质量标准比原剂型有所提高，可掩盖原药苦味等优点，给患者服用带来方便的降糖甲肠溶胶囊。本发明的制备工艺更完善，更合理，有利于工业化大生产的要求。
文档编号A61P3/00GK1883656SQ20061003171
公开日2006年12月27日 申请日期2006年5月25日 优先权日2006年5月25日
发明者胡起玮 申请人:福寿堂制药有限公司, 胡起玮