专利名称：槲皮素衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种槲皮素衍生物及其制备方法与在制备药品、化妆品、保健品、食品中的应用。
背景技术：
槲皮素较广泛存在于天然药物中，具有抗肿瘤作用、抗过敏作用、抗氧化作用、抗血小板聚集的作用，并且，已越来越多地得到重视和应用。但是，由于槲皮素不溶于水，使槲皮素在应用于药品、化妆品、保健品、食品的领域时非常不方便，有时还受到限制。因此，开发具有同样药物功能的易溶于水的槲皮素衍生物以方便地应用于药品、化妆品、保健品、食品的领域成为目前迫切解决的课题。
中国专利申请号200410062585.6，公开号CN1715277A的文献公开了一种制备治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法和其在制药领域的应用，其中涉及槲皮素的衍生物三羟乙基槲皮素，可用于治疗或预防心脑血管疾病或预防脑卒中。
但是，槲皮素的其他衍生物及其制备还未见报道。
发明内容
针对现有槲皮素及其衍生物制备技术及应用上的不足，本发明的目的是提供一种易溶于水的槲皮素衍生物及其制备方法与应用。
本发明涉及的槲皮素衍生物用下述通式(1)表示 其中R1是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R2是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R3是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R4是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R5是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；且R1、R2、R3、R4、R5中至少有一项是-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3。
上述的化合物，优选是R1、R3、R4、R5中至少有一项是-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3。
上述的化合物，最优选是R2是H；R1、R3、R4、R5是-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CHH3)CH2CH3。
上述化合物的制备方法，由以下步骤组成(1)槲皮素1份重量溶于0.1～20份重量pH值为7.1～14的碱性溶液中；(2)加入0.1～30份重量的环氧丙烷或氯乙酸或1，2-环氧丁烷或2，3-环氧丁烷，搅拌反应0.5～48小时；(3)用酸中和至中性，得粗产品溶液；(4)采用常规结晶、色谱、萃取、离子交换、电渗析或反渗透之一方法除去盐；(5)经喷雾干燥或常规浓缩、真空干燥，得黄色或淡黄色粉状槲皮素衍生物。
在上述化合物的制备方法中步骤(1)所述碱性溶液中的碱优选是NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、Na、吡啶之一的碱或其任意几种以任意比例混合后的碱的混合物。
在上述化合物的制备方法中步骤(1)所述碱性溶液的溶剂优选是水、甲醇、乙醇、吡啶、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)之一或其任意几种以任意比例混合后的混合物。
其中，步骤(1)所述碱性溶液中的溶剂最优选是水、DMF、DMSO之一。
在上述化合物的制备方法中步骤(2)所述环氧丙烷或氯乙酸或1，2-环氧丁烷或2，3-环氧丁烷的加入量是5-25份重量；且环氧丙烷或氯乙酸或1，2-环氧丁烷或2，3-环氧丁烷与槲皮素的重量比为0.1～1.8∶1。
其中，步骤(2)所述搅拌反应时间优选8-38小时。
在上述化合物的制备方法中步骤(3)所述的酸优选是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋酸之一。
在上述化合物的制备方法中步骤(4)所述的色谱柱优选是硅胶色谱、凝胶色谱、聚酰胺色谱、反向硅胶色谱之一；其中，步骤(4)所述的萃取优选萃取剂是丙酮、正丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚一种或两种以上任意比例的混合物；其中，步骤(4)所述的离子交换取优选是弱酸性阳离子交换树脂和强碱性阴离子交换树脂；其中，步骤(4)所述的电渗析优选是阳膜磺酸基阳离子交换树脂膜，阴膜胺基阴离子交换树脂膜；上述化合物在制备药品、化妆品、保健品、食品中的应用。
利用本发明的方法得到的槲皮素衍生物易溶于水，可应用于药品、化妆品、保健品、食品领域，具有广泛的市场开发前景。
本发明涉及的槲皮素衍生物的制备方法简便、实用、产率高、成本低，且易于实现工业化生产。
具体实施例方式
实施例1在500mL的烧瓶中，加4.0gNaOH，250mL水，搅拌溶解。之后加入60g槲皮素，搅拌使之全部溶解。在搅拌下滴加38mL坏氧丙烷，密闭条件下再继续反应30小时。用2mol/L的盐酸中和反应液至中性，并用离子交换树脂脱盐，再经减压加热(70℃)浓缩、喷雾干燥，得57.6g四羟丙基槲皮素。
将所得产品用质谱和核磁共振进行化学结构鉴定。
产品外观为淡黄色粉末状，盐酸-镁粉反应呈阳性，显示为黄酮类化合物。
质谱(FAB-MS)m/z 534.3[M]+，476.6(四羟丙基槲皮素失去一个羟丙基后的碎片)。核磁共振，13CNMR(75MHz，D2O)，δppm138.77(C-2)，136.75(C-3)，177.01(C-4)，161.14(C-5)，103.37(C-6)，166.05(C-7)，110.49(C-8)，154.71(C-9)，108.71(C-10)，125.03(C-1′)，110.49(C-2′)，149.03(C-3′)，152.73(C-4′)，114.47(C-5′)，124.58(C-6′)，78.39，77.76，77.38，76.64，70.4(-OCH2-×4)，68.22，67.41，67.05，66.82(-CHOH-×4)，21.14，20.95，20.80，19.06(-CH3×4)。1HNMR(300MHz，D2O)7.56(d，1H，H-6′)，7.22(s，1H，H-2′)，6.69(d，1H，H-5′)，6.07(s，1H，H-8)，5.94(s，1H，H-6)，4.32(m，8H，-OCH2×4)，3.15(m，4H，-CH-(羟丙基)×4)，0.99(m，12H，-CH3×4)。
实施例2在250mL的烧瓶中，加1.4gNaH，200mL DMF，搅拌溶解。之后加入30g槲皮素，搅拌至溶解。在搅拌下加23.2g氯乙钠(氯乙酸提前用NaOH反应制得)，再继续反应2小时。用1mol/L的硫酸中和反应液至中性，经减压浓缩，并用凝胶色谱柱脱盐、脱DMF，真空(20kPa)干燥，得26.3g羧乙基槲皮素衍生物。
实施例3在250mL的烧瓶中，加10.2g KOH，100mL水，搅拌溶解。之后加入15g槲皮素，搅拌至溶解。在搅拌下滴加6mL 1，2-环氧丁烷，密闭条件下再继续反应24小时。用2mol/L的醋酸中和反应液至中性，经正丁醇萃取除水相，正丁醇相减压加热(低于80℃)回收正丁醇，再经真空干燥，得13.8g 2-羟丁基槲皮素衍生物。
实施例4在250mL的烧瓶中，加0.5gK2CO3，50mL吡啶，搅拌溶解。之后加入7.6g槲皮素，搅拌至溶解。在搅拌下滴加3.5mL 2，3-环氧丁烷，再继续反应38小时。用1mol/L的磷酸中和反应液至中性，经电渗析脱盐，减压加热(70℃)浓缩后喷雾干燥，可得5.2g 2-羟异丁基槲皮素衍生物。
实施例5在100mL的烧瓶中，加0.6g Na2CO3，30mL水，搅拌溶解。之后加入4.2g槲皮素，搅拌至溶解。在搅拌下滴加1.2mL环氧丙烷，密闭条件下再继续反应48小时。用1mol/L的盐酸中和反应液至中性，减压浓缩蒸出约15mL，冷却过滤掉氯化钠，母液再减压浓缩，冷却结晶析出产品，过滤后经真空干燥，可得1.5g羟丙基槲皮素衍生物。
实施例6在100mL的烧瓶中，加1.2gNaH，40mL DMSO，搅拌溶解。之后加入3.5g槲皮素，搅拌至溶解。在搅拌下滴加2.2mL环氧丙烷，密闭条件下再继续反应20小时。用1mol/L的硫酸中和反应液至中性，经减压浓缩，并用硅胶色谱柱脱盐、脱DMSO，真空(20kPa)干燥，可得2.8g羟丙基槲皮素衍生物。
实施例7在100mL的烧瓶中，加2.0gNaOH，40mL水，搅拌溶解。之后加入3.2g槲皮素，搅拌使之全部溶解。在搅拌下滴加2.3mL环氧丙烷，密闭条件下再继续反应30小时。用2mol/L的盐酸中和反应液至中性，经乙酸乙酯萃取，有机相回收乙酸乙酯，经真空干燥，得2.5g羟丙基槲皮素衍生物。
权利要求
1.下述通式(1)的化合物 其中R1是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R2是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R3是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R4是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；R5是H或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3；且R1、R2、R3、R4、R5中至少有一项是-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3。
2.按照权利要求1所述化合物，其特征是R1、R3、R4、R5中至少有一项是-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3。
3.按照权利要求2所述化合物，其特征是R2是H；R1、R3、R4、R5是-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3或-CH(OH)(CH3)CH2CH3。
4.权利要求1～3之一所述化合物的制备方法，由以下步骤组成(1)槲皮素1份重量溶于0.1～20份重量pH值为7.1～14的碱性溶液中；(2)加入0.1～30份重量的环氧丙烷或氯乙酸或1，2-环氧丁烷或2，3-环氧丁烷，搅拌反应0.5～48小时；(3)用酸中和至中性，得粗产品溶液；(4)采用常规结晶、色谱、萃取、离子交换、电渗析或反渗透之一方法除去盐；(5)经喷雾干燥或常规浓缩、真空干燥，得黄色或淡黄色粉状槲皮素衍生物。
5.如权利要求4所述化合物的制备方法，其特征是步骤(1)所述碱性溶液中的碱是NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、Na、吡啶之一的碱或其任意几种以任意比例混合后的碱的混合物。
6.如权利要求4所述化合物的制备方法，其特征是步骤(1)所述碱性溶液的溶剂是水、甲醇、乙醇、吡啶、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)之一或其任意几种以任意比例混合后的混合物。
7.如权利要求4所述化合物的制备方法，其特征是步骤(2)所述环氧丙烷或氯乙酸或1，2-环氧丁烷或2，3-环氧丁烷的加入量是5-25份重量；且环氧丙烷或氯乙酸或1，2-环氧丁烷或2，3-环氧丁烷与槲皮素的重量比为0.1～1.8∶1。
8.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征是步骤(3)所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋酸之一。
9.权利要求1～3之一所述化合物在制备药品、化妆品、保健品、食品中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式为(I)的槲皮素衍生物；其中R
文档编号A61K31/352GK1884274SQ20061004529
公开日2006年12月27日 申请日期2006年7月7日 优先权日2006年7月7日
发明者刘玉法, 毕研迎, 刘云华 申请人:山东师范大学