专利名称：一种治疗肝性脑病的制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，提供一种治疗肝病、肝硬化、肝性脑病的复方药物制剂及其制备方法，其由地黄、苏合香制成，必要时可加入药物可接受的辅料。
背景技术：
肝性脑病(hepaticencephalopathy，HE)是严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征。根据临床表现，将肝性脑病分为四期。一期(前驱期)以轻度性格改变和行为失常为特征，有时症状不明显而易被忽略。二期(昏迷前期)以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。三期为昏睡期，四期为昏迷期。亚临床肝性脑病，是一广泛存在于慢性肝病的亚临床状态，患者确实存在智力障碍与反应能力下降的问题，但无明显临床表现和生化异常。本发明的治疗定位，是慢性轻型肝性脑病，即一、二期及亚临床肝性脑病的治疗，该定位是根据我国肝性脑病流行病学的调查结果确定的。近10年来我国肝性脑病发病学已有重大改变，肝性脑病发病率在继续增高的同时，从重症肝性脑病为主转为轻症为主。
我国是一个肝炎大国，仅以病毒性乙型肝炎为例，其病毒携带者就有1.3亿人，现病患者2000多万，其中转为慢性肝硬化者约占30％；有报道将亚临床型肝性脑病统计在内，肝性脑病占肝硬变患者的70％。
对肝性脑病的治疗方法及药物的研究现状目前对肝性脑病治疗方法不少，临床上多根据不同的病因及疾病的不同阶段进行中西医结合治疗。现将近年来的HE治疗方法及药物综述如下一般治疗某些因素可诱发或加重HE，如上消化道出血、大量排钾利尿、放腹水、高蛋白饮食、感染、便秘等。开始药物治疗的同时应首先去除HE的诱发因，以期达到良好的药物治疗效果。合理的饮食和营养也是治疗HE的重要环节之。总体治疗思路主要是减少诱因；减少肠道毒素产生和促进排泄；改善神经传导；人工肝及肝移植等。
消除诱因，防止并发症诱发肝性脑病及时控制感染和上消化道出血，避免快速和大量的排钾利尿和排放腹水。另外，应用降低门脉压力、降低门静脉血流量、降低门静脉及肝内血管阻力的药物，预防和治疗食管静脉曲张及出血。通过内镜治疗、药物治疗及外科治疗预防和治疗食管静脉曲张及出血，已取得一定效果。
减少肠内毒物的生成和吸收，促进有毒物质的代谢清除灌肠或导泻，清除肠内积食、积血或其他含氮物质，用生理盐水或弱酸性溶液清洁灌肠，口服轻泻剂如乳果糖、山梨醇等，减少氨、胺、硫醇等物质的生成和吸收；口服新霉素、卡那霉素、庆大霉素等抗生素，抑制厌氧菌和类杆菌的生长，减少内源性氨的生成；降氨药，谷氨酸钾和谷氨酸钠；苯甲酸钠口服(用于急性门体分流性脑病)；支链氨基酸纠正氨基酸代谢紊乱，抑制大脑假性神经递质的形成。上述药物中乳果糖是目前应用较多较为理想的药物。
改善神经传导苯二氮受体拮抗剂，氟马西尼。多巴胺受体激动剂溴隐亭，有激动突触后多巴胺受体的作用，使神经传导功能加强。
其它治疗方法1)介入治疗临床上可用放射技术(如使用油剂)阻断门-体侧支循环，能降低HE的复发率，且不增加曲张静脉出血的危险。2)人工肝支持治疗，借助非药物性治疗手段或装置，初步纠正由于肝功能衰竭所产生的严重代谢紊乱，清除所蓄积的相关毒素，以暂时替代肝脏功能。3)肝移植，延长HE的生存期。4)促肝细胞再生，增加肝枯否氏细胞功能，抑制肿瘤坏死因子的作用；促进肝细胞DNA合成；5)抗病毒治疗；保护脑细胞功能，防治脑水肿。
西药治疗药物存在的不足目前治疗肝性脑病比较理想的药物还是乳果糖，乳梨醇。乳果糖服用后可产生腹胀、恶心、呕吐等不适，乳果糖使肠道产气荚膜杆菌也增殖，可能是导致腹胀的原因，加之甜度太大长期服用不易被患者接受。新霉素长期服用，少数患者出现听力或肾功能减损，故服用新霉素不宜超过1个月。利福昔明是与利福霉素类似的药物，通过抑制细菌的RNA合成而起到抑菌作用，可有效地抑制葡萄球菌、肠球菌、链球菌的生长，但对肠杆菌无效，同时抗生素长期应用有引起菌群失调的危险。谷氨酸钠不易透过血脑屏障，谷氨酸钠为硷性药，可使血PH值升高，产生硷中毒，钠离子可加重水肿、腹水及少尿。支链氨基酸为主的氨基酸混合液在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，从而改善HE症状，目前对门体分流性脑病的治疗效果尚有争议。L-鸟氨酸-L门冬氨酸肝性脑病患者的智能无显著改善作用。苯二氮卓受体拮抗剂有学者提出氟马西尼治疗HE近期疗效较好，远期疗效尚待进一步证实，静注给药有部分患者可引起轻微和短暂的恶心、呕吐。另外，对肝性脑病患者的智能无显著改善作用。溴隐亭是一种特异性的多巴胺受体促进剂，有人认为该药对内科常规治疗无效的慢性门体分流性脑病有效，但该结论尚有争议，另外可引起催乳素增高。
中医中药治疗肝性脑病，其思路主要是通里攻下、清热解毒、化痰开窍或养阴通便、清热开窍。如临床上常单用大黄通腑泄毒，或采用通腑清热解毒开窍的中药复方煎剂，方中用大黄、枳实、石菖蒲、赤芍、葛根、黄芩、陈皮、法半夏、茯苓；养阴、凉血、解毒用地黄、玄参、麦冬、大黄、石菖蒲等。根据临床症候灵活使用各种煎剂。对于热毒炽盛昏迷者，加用清热开窍的中成药至宝丹、安宫牛黄丸或醒脑静注射液。无论是西药、还是中药，都没有将排毒、护肝、醒脑促智结合起来，针对由于肝硬化、肝功能衰竭引起的慢性轻型肝性脑病的成药制剂。
发明内容
本发明提供了一种治疗肝病及其引起的肝性脑病的复方药物制剂及其制备方法。
本发明把肠道排毒、护肝与醒脑促智作用结合起来，同时注重安全性好、副作用少，适于长期服用的药物。本发明的处方由地黄和苏合香两味药组成，简称地苏制剂，该方是根据中医理论提出的。处方组成体现了慢性肝病“体用同调”的治疗法则，即养肝体与益肝用同时进行。生地黄甘苦寒，养阴生津、通利二便，入心、肝、肾经，能滋肾阴而养肝体、扶正护肝；苏合香辛香温能开塞闭、益肝用，除秽醒神；一寒一温，相合为用；药少力专，同调共济。由此而形成的处方体现了中医养阴通便、活血开窍、药性温和、治疗安全的思路。在地黄滋肾阴、养肝体、扶正护肝基础上，配合苏合香的活血化瘀、芳香开窍，将加强对慢性肝性脑病的治疗作用。
在本申请中，苏合香与地黄二者之间可以采用以下重量配比苏合香1-6份，地黄15-90份；优选苏合香1-4份，地黄30-60份；进一步优选苏合香1-2份，地黄25份；更优选苏合香1份，地黄15份；最优选苏合香1份，地黄10份。
药物的制备方法如下按比例取苏合香和地黄，地黄加水煎煮，将所得煎煮液过滤，浓缩，干燥成粉；苏合香用环糊精包合，干燥成粉；将两种干粉混匀，加适当辅料制成包含但不限于下述剂型的制剂颗粒剂、冲剂、丸剂、丹剂、滴丸剂、膏剂、口服液、液体制剂或袋泡茶剂。
在用环糊精包合苏合香时采用饱和水溶液法包合苏合香与环糊精按1∶6-12的重量比例，50-70℃温度下，在β-环糊精饱和水溶液中加入苏合香乙醇溶液(苏合香∶乙醇＝1∶1)，搅拌1小时，取出，冷藏放置24小时，过滤，滤渣在常温下干燥，得包结物，40℃真空干燥，即得苏合香的β-环胡精包合物。
本发明药物具有肠道清毒、减少毒物吸收及明显的促智作用。以下实验，但不仅限于以下实验，用于说明地苏制剂排毒、护肝、益智作用。在动物实验中所用地苏制剂为苏合香与地黄按苏合香1份，地黄30份的比例制备的。
动物实验1.对氨基半乳糖所致大鼠急性肝损伤后血氨的影响方法将动物随机分为空白对照组，模型对照组，乳果糖组，地苏制剂组，每组10只。连续口服给药15天，于给药第14天时，除空白对照组外按0.65mg/kg给每只大鼠腹腔注射1％的氨基半乳糖溶液，于注射后24小时和48小时分别自眶丛静脉取血测试血氨，取血前禁食16小时。
表1.对注射氨基半乳糖24小时后大鼠血氨的影响(X±SD)
注与空白对照组相比较▲P＜0.05；▲▲P＜0.01与模型对照组相比较*P＜0.05；**P＜0.01
结果氨基半乳糖具肝细胞毒，大剂量使用可导致动物肝细胞急性坏死和肝功能衰竭，由于肝脏代谢障碍而使血氨急剧升高。实验数据表明，模型动物在注射氨基半乳糖24小时后血氨显著升高，与空白对照组相比较呈显著性差异P＜0.05；地苏制剂组对氨基半乳糖所致大鼠血氨升高表现出明显的抑制作用，与模型对照组相比较呈显著性差异，P值均＜0.01。
2.对硫代乙酰胺所致大鼠慢性肝损伤后学习能力的影响方法将大鼠随机分为空白对照组，模型对照组，乳果糖组，地苏制剂组，每组10只。除空白对照组外给其他动物自由饮用含有0.1％硫代乙酰胺的水，连续50天，在饮用硫代乙酰胺水30天时开始灌胃给药，每日1次，连续15天。在给药第12天时令每只大鼠在水迷宫内学习寻找生存岛的位置，连续3天。末次给药1小时后进行测试，观察大鼠在水迷宫中找到生存岛的时间以及在2min内上岛次数。
结果慢性硫代乙酰胺中毒可导致大鼠肝损害后继发记忆障碍及学习能力下降。通过给大鼠口服地苏制剂2周，上述现象可有明显改善。
表2.对硫代乙酰胺致肝损伤大鼠学习能力的影响(X±SD)
注与空白对照组相比较▲P＜0.05；▲▲P＜0.01与模型对照组相比较*P＜0.05；**P＜0.01动物试验结论地苏制剂可显著抑制氨基半乳糖所致大鼠肝损害后的血氨升高；有效改善硫代乙酰胺诱发的大鼠肝损伤后继发的记忆障碍。
地苏制剂治疗肝炎后肝硬化临床疗效初步观察用地苏制剂对30例肝炎后肝硬化进行临床疗效初步观察，结果如下
表3地苏制剂对肝硬化临床症状改善情况(n％)
从表3中可见治疗后各组各症状均有一定比例的改善。治疗组中食欲减退、神疲乏力、小便短赤、心烦失眠改善较乳果糖对照组为好。
表4地苏制剂治疗肝硬化实验室检查结果
*治疗前后比较P＜0.01，**治疗前后P＜0.05。
从表4中可知，治疗组患者治疗后血清ALT、NH3明显降低，(P＜0.01)。OKT4/OKT8比值和血清白蛋白(ALB)水平显著提高。而且治疗后血清白蛋白水平有显著提高，(P＜0.05)。多项检测指标优于乳果糖对照组。
地苏制剂能明显改善临床症状，尤其改善了食欲减退，神疲乏力；小便短赤，心烦失眠；与对照组比较P＜0.05。地苏制剂可降低血清ALT和NH3水平，显著提高血清白蛋白，治疗前后相比有显著差别(P＜0.01、P＜0.05)。提示其有改善肝功能和肝性脑病的作用，并可通过提高血清白蛋白促进腹水消失。治疗后患者外周血内毒素水平明显低于治疗前，提示通过清除内毒素血症治疗肝炎后肝硬化及其并发症，可能是该药治疗机理之一。近年研究表明，调节机体免疫特别是T细胞亚群比例失调成为治疗肝炎另一重要环节。结果显示治疗组治疗后外周血OKT4/OKT8比值较治疗前有显著提高(P＜0.05)。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1制备方法将苏合香、地黄按1∶90配方比例取药材，地黄加10倍水、煎煮3次，每次半小时，将煎煮液过滤、减压浓缩至比重1.25的浓膏剂；苏合香用12倍环糊精包合，滤过得包合物，将地黄浓膏剂与苏合香包合物混匀成浓膏剂。
实施例2制备方法将苏合香、地黄按1∶60配方比例取药材，地黄加10倍水、煎煮2次，每次1小时，将煎煮液过滤、减压浓缩、喷雾干燥成粉；苏合香用10倍环糊精包合，滤过得包合物，将地黄干粉与苏合香包合物混匀，制成丸剂。
实施例3制备方法将苏合香、地黄按1∶25配方比例取药材，地黄加10倍水、煎煮3次，每次半小时，将煎煮液过滤、减压浓缩、低温减压干燥成粉；苏合香用8倍环糊精包合，40℃干燥成粉；将两种干粉混匀，加乳糖适量，挤压式干法制成颗粒剂。
实施例4制备方法将苏合香、地黄按1∶15配方比例取药材，地黄粉碎成粗粉；苏合香用6倍环糊精包合，50℃干燥成粉；将两种干粉混匀，包装，制成袋泡茶。
以上实施例中苏合香采用饱和水溶液包合方法苏合香与环糊精按1∶6-12的重量比例，50-70℃温度下，在β-环糊精饱和水溶液中精密加入苏合香乙醇溶液(苏合香∶乙醇＝1∶1)，搅拌1小时，取出置冰箱中(5℃)放置24小时，过滤，滤渣在常温下干燥，得包结物，40℃真空干燥4小时，即得苏合香的β-环胡精包合物。
权利要求
1.一种治疗肝病及其所伴的肝性脑病的药物地苏制剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂苏合香1-6份、地黄15-90份。
2.如权利要求1所述的治疗肝病及其所伴的肝性脑病的药物，其中各原料的重量配比是苏合香1-4份、地黄30-60份。
3.如权利要求2所述的治疗肝病及其所伴的肝性脑病的药物，其中各原料的重量配比是苏合香1-2份、地黄25份。
4.如权利要求3所述的治疗肝病及其所伴的肝性脑病的药物，其中各原料的重量配比是苏合香1份、地黄15份。
5.如权利要求4所述的治疗肝病及其所伴的肝性脑病的药物，其中各原料的重量配比是苏合香1份、地黄10份。
6.如权利要求1-5中任一权利要求所述治疗肝病及其所伴肝性脑病的药物制备方法，其特征在于按比例取苏合香和地黄，地黄加水煎煮2-3次，每次0.5-1小时，将所得煎煮液过滤，浓缩，干燥成粉；苏合香用环糊精包合，干燥成粉；将两种干粉混匀，加适当辅料制成制剂。
7.如权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于苏合香用β-环糊精包合苏合香与环糊精按1∶6-12的重量比例，50-70℃温度下，在β-环糊精饱和水溶液中精密加入苏合香乙醇溶液(苏合香∶乙醇＝1∶1)，搅拌1小时，取出置冰箱中(5℃)放置24小时，过滤，滤渣在常温下干燥，得包结物，40℃真空干燥4小时，即得苏合香的β-环胡精包合物。
8.如权利要求1-5中任一权利要求所述药物在制备抗肝病药物中的用途。
9.如权利要求8中所述的用途，其特征在于所说的抗肝病是指抗肝硬化、抗肝功能进行性减退。
10.如权利要求9中所述的用途，其特征在于所说的抗肝硬化、抗肝功能进行性减退是指抗肝性脑病。
全文摘要
本发明公开了一种治疗肝病及其所伴肝性脑病的药物。它是以地黄、苏合香为原料，地黄水煎煮、浓缩、干燥成粉；苏合香用环糊精包合，干燥成粉；将两种干粉混匀，加适当辅料制成制剂。动物实验及临床观察表明，该制剂具有降低血氨、护肝、益智的功效。
文档编号A61P1/00GK101077373SQ20061008148
公开日2007年11月28日 申请日期2006年5月23日 优先权日2006年5月23日
发明者罗燕燕, 侯晓明, 龚韬, 朱青, 张薇薇, 索建政 申请人:北京市卫生局临床药学研究所