专利名称：：含有至少一种萘甲酸衍生物和至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的组合物...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于局部施用的组合物，制备这些组合物的方法，以及它们作为美容或药物产品的应用，所述组合物特别为治疗痤疮而诏:计。
背景技术：
：痤疮是常见的一种对富含皮脂腺的皮肤(脸，肩部区域，手臂和intertriginal区域)进行攻击的多因素的病状。它是一种最常见的皮肤病的形式。下面5个发病因素在痤齊的形成中起决定性作用1.遗传易感性；2.皮脂(皮脂溢)增生；3.男性激素；4.毛嚢角化异常(黑头粉刺生成)；以及5.细菌定殖和发炎因子。痤疮有几种形式，导致所有形式的痤疮的相同因素是对毛嚢皮脂腺的攻击。需要特别提及的是聚合性痤疮(acneconglobata),颈背的瘢痕瘤痤瘠(cheloidacne),与药物有关的痤痴(medication-relatedacn),复发'l"生栗冲立卄夫痤痴(recurrentmiliaryacne,),i不死十生痤痴(necroticacne),新生儿痤瘠(neonatalacne),经期前痤痴(premenstrualacne),职业性痤齊(occupationalacne),5文^鬼痤痴(acnerosacea),老年痤療(senileacne),日晒痤痴(solaracne)和单纯痤裔(simpleacne)。单纯痤痴,也称为多态性青少年痤瘙(polymorphicjuvenileacne)是最为常见的一种类型。这种痤疮包括四个阶段，但不一定经过所有的阶段-第一阶段对应着黑头粉刺型痤瘙(comedonicacne)，其特征是具有大量开放和/或封闭的黑头粉刺(comedone)和细小嚢肿(microcysts);-第二阶段为丘渗脓疱型痤疮(papulopustularacne),其严重程度从轻微到中等。其特征是存在开放和/或封闭的黑头粉刺，小嚢肺，以及红色丘渗(papules)和脓疱(pustule)。其主要影响脸部并留下少许疤痕；-第三阶段，或黑头粉刺型痤疮(papulocomedomcacne),其更为严重，并延伸到背，胸和肩。其伴随着大量疤痕；-第四阶段，或节性痤疮(nodulocysticacne),伴随着很多痣痕。其出现节结和疼痛的大量深红色的脓疱。上面描述的各种形式的痤疮可用活性试剂如抗脂溢性试剂和抗感染试剂，如过氧化苯甲酰(尤其是PierreFabre公司出售的产品Eclamn),用类维生素A如维A酸(尤其是Galderma公司出售的产品Retacnyl)或用异维A酸(尤其是LaboratoiresRoche出售的产品Roaccutane),或用萘甲酸衍生物进行治疗。萘甲酸衍生物，例如特别是6-[3-(l-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，通常被称作阿达帕林(adapalene)(Galderma公司出售的产品Differine),被广泛描述和认同为与维A酸同样有效的治疗痤疮的有效成分。阿达帕林还具有比上述其它活性试剂导致更少副作用如刺激现象，皮肤干燥或不耐性的优点，从而其一皮选用于产品中。当然，已有人在组合物中添加聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物来寻求开发过一些用于增强某些活性试剂局部渗透的组合物(欧洲专利EP0299758)。其一个例子是由BertekPharmaceuticalsInc.出售的产品Avita。该产品尤其含有相对于组合物总重量为0.025%重量的溶解于面霜或凝胶类组合物中的维A酸，并含有聚氨酯聚合物(由BertekPharmaceuticalsInc.公司出售的2-型多元醇预聚物)以限制皮肤的脱落，刺激和干燥。美国专利申请US2002/01555180描述了含有以锯棕榈子萃取物(SPBE)作为主要活性物的组合物，其中阿达帕林;故用作改善有效成分SPBE对毛嚢和皮脂腺的渗透性的试剂。结果，申请人证明了已知仅能增加某些溶解的活性成分(用显微镜观察时，这些活性试剂无结晶)的局部渗透的聚氨酯聚合物出乎意料地也能促进分散或悬浮在药物组合物，尤其是如萘曱酸衍生物中的不溶化合物的局部渗透。然而，现有技术中却没有任何一处提及用分散的和不溶性的活性8试剂可获得聚氨酯聚合物的抗刺激效果。具有更;刺激性的稳定组合物,il些组二物含有至少一种处于分散形式的萘曱酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物，以及提供制备这些组合物的方法；所述组合物促进了处于分散形式的有效成分的局部渗透。
发明内容因此，本发明的第一个目的是用于局部施用的组合物，其含有在生理学上可接受的介质中的至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物，所述萘曱酸衍生物在所述组合物中为分散的形式，所述组合物不含有任何锯棕榈子萃取物。根据本发明，术语"处于分散形式的活性试剂"是指以固体颗粒悬浮于给定载体中的有效成分。尤其值得一提的是，这种颗粒的尺寸大于10pm。本发明的第二个目的是用于制备用于局部施用的组合物的方法，其特征在于该方法包括混合含有至少一种萘曱酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的生理学上可接受的载体的步骤，所述萘甲酸衍生物在所述组合物中为分散的形式。术语"生理学上可接受的载体"是指与皮肤，粘膜和/或外皮相容的载体。最后，本发明的第三个目的是上面描述的组合物在制备用于治疗和/或预防与细胞分化和繁殖有关的角(质)化异常相关的皮肤疾病，特别是用于治疗黑头粉刺状痤疮，单纯痤疮，丘疹黑头粉刺型痤疮，节嚢肺性痤齊，多态性痤痴，玫瑰痤疮，聚合性痤瘠，老年痤瘙，以及二级痤瘙如日晒痤痴，与药物有关的痤痴或职业性痤疮的药物组合物中的应用。当组合物含有在生理学上可接受的介质中的至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物时，所述萘甲酸衍生物在所述组合物中为分散的形式，它显示出良好的化学稳定性，高的抗黑头粉刺效果以及良好的耐受性。在阅读了下面关于附图的非限制性描述后将对本发明有更清晰的理解，其中-图1-4示出了在BALB/c鼠耳朵皮肤上分别重复局部施用6天含0.1%阿达帕林的参考凝胶以及含有各种浓度的聚氨酯聚合物及其安慰剂的三种凝胶形式的0.1%阿达帕林配制剂后比较它们的刺激性的研究结果。-图5-8示出了在RHINOFVB/NRJ-hrrh鼠(Rhino)背部皮月夫上分别重复局部施用18天含0.1%阿达帕林的参考凝胶以及含有各种浓度的聚氨酯聚合物及其安慰剂的两种凝胶形式的0.1%阿达帕林配制剂后评价它们的消除黑头粉刺的活性的研究结果。具体实施方式本发明的组合物含有至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物。萘甲酸是具有下式结构的化合物术语"萘甲酸衍生物"是指具有下式(I)结构的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R表示氲原子，羟基基团，含有1-4个碳原子的支链或无支链的烷基基团，含有1-10个碳原子的烷氧基基团，或取代或未取代的脂环族基团。术语"含有1-4个碳原子的直链或支链的烷基基团"优选为曱基，乙基，丙基和丁基基团。术语"含有1-10个碳原子的烷氧基基团，，优选为曱氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，己氧基和癸氧基基团。术语"脂环族基团"优选为单环或多环基团，如l-甲基-环己基基团或1-金刚烷基基团。在可用于本发明组合物中的萘甲酸衍生物中，优先选择的是6-[3-(l-金刚烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸(阿达帕林)，6-[3-(l-金刚烷基》4-羟基苯基]-2-萘曱酸，6-[3-(l-金刚烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸以及6-[3-(l-金刚烷基)-4-己氧基苯基]-2-萘甲酸。上述萘甲酸衍生物一般是以分散在本发明的组合物中的形式存在。因此，不溶的萘甲酸衍生物均匀地分布在本发明的组合物中。在本发明的组合物中，萘曱酸衍生物的使用浓度小于或等于组合物总重量的10%,优选在组合物总重量的0.001%-10%之间，优选在0.01%-5%之间，更优选在0.05%-2%之间，最优选在组合物总重量0.1%-0.3%之间。本文中，当给出了浓度范围时，除非特别指明，所述范围的上限和下限均包括在内。用于本发明组合物中的萘曱酸衍生物最好为阿达帕林。用于本发明组合物中的阿达帕林的浓度在0.01%-0.5%之间，优选等于0.03%,更优选在0.1%-0.3%之间，尤其是在0.1%和0.3%的浓度。优选地，萘曱酸衍生物是本发明组合物中的唯一有效成分。优选地，阿达帕林是组合物中的唯一有效成分。本发明的组合物还含有聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物。术语"聚氨酯聚合物"是指在欧洲专利EP0299758中描述的聚亚烷基二醇，并由BertekPharmaceuticalsInc出售。本发明的聚氨酯聚合物具有独特的性能赋予它们在化妆品和药物应用方面的有利性质。具体而言，聚氨酯聚合物通过它们的高分子量而显著影响着某些试剂沉积到皮肤上或内。并且，聚氨酯聚合物最好留在皮肤的上层。在那些可包含在本发明组合物中的聚氨酯聚合物中，可提及的是具有以下通式的聚氨酯聚合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R为CH3或H;n为使聚氨酯聚合物具有分子量至少等于1000的整数，且n最好介于5-55之间；以及m是介于1-6的数字(包含端值)。作为可包含在本发明组合物中的聚氨酯聚合物的非限制性例子，可提及的有多元醇预聚物-2(PP-2)和多元醇预聚物-14(PP-14)(名称为聚[氧基(甲基-l,2-乙烷二基)],a-氢-0)-羟基-,与1，l'-亚甲基双[4-异氰酸根合环己烷]的聚合物)，以及多元醇预聚物-15(PP-15)(名称为聚(氧基-l,2-乙烷二基)，a-氢-co-羟基-,与l,l'-亚曱基双[4-4-异氰酸根合环己烷]的聚合物)，它们可单独选用或作为混合物选用。这三种聚合物由BertekPharmaceuticalsInc.公司出售，并分别对应于上面通式中m在1-4范围内的结构，其中对于PP-2，n=12,对于PP-14,n=51,对于PP-15,n=8。可包含在本发明组合物中的聚氨酯聚合物的最佳选择是多元醇预聚物-2(PP-2)。在本发明组合物中，聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的使用浓度小于或等于组合物总重量的20%,优选在0.5%-20%之间，更优选在1%-10%之间，特别是1%,3%,7%或10%,而最好在小于或等于7%下使用。如此低浓度的聚氨酯聚合物使得能够降低本发明组合物的毒性和一般性刺激。在本发明组合物中存在的聚氨酯聚合物使得通过其在角质层中沉积而在皮肤上部形成贮藏所。该贮藏所使得萘曱酸衍生物能够逐渐地释放到表皮的较深层中。此外，还令人吃惊地发现，在本发明组合物中所含的聚氨酯聚合物具有抗刺激和湿润性能，这在阿达帕林配制剂中可能特别有利。其原因是萘曱酸衍生物可能会对皮肤产生刺激和具H有脱水作用。因此通过降低产生的刺激而获得剂量的增加而将是有利的。本发明的组合物可以采用通常用于局部施用的任何盖仑氏配制剂形式，特别是水性，水-醇性或油性分散液，洗液类型的分散液，水性，无水的或亲脂性凝胶，将脂肪相分散在水相中(o/w)或反之(w/o)而获得的与奶类似的液体或半液体型乳化剂，或与面霜，面霜-凝胶或润发油类型类似的柔软的、半液体的，或固体度的悬浮液或乳液，或者是离子和/或非离子类型的微乳液，微胶嚢，微粒或小泡状分散液。优选的，本发明的组合物为洗液，面霜-凝胶，凝胶或面霜形式。本发明技术人员将能够根据期望的盖仑氏配制剂形式而对组成本发明的组合物的赋形剂作出选择，从而体现出本发明组合物的优势特征。本发明的组合物可特别包含一种或多种以下成分a)—种或多种胶凝剂或悬浮剂，b)—种或多种蝥合剂，c)一种或多种润湿剂，d)—种或多种防腐剂。作为可包含在本发明组合物中的胶凝剂或悬浮剂的非限制性例子，可提及的有以通用名Carbopol⑧出售的卡波姆(carbomer),BFGoodrich公司以Ultrez10或CarbopolETD出售的"对电解质不敏感的"卡波姆，多糖，其非限制性例子包括黄原胶如Kelco公司出售的KeltrolT,瓜尔胶，壳聚糖，纤维素和其衍生物如羟乙基纤维素，尤其是Aqualon公司出售的以NatrosolHHX250⑧命名的产品，以及SEPPIC公司出售的名称为Simulgel600⑧的丙烯酰胺和丙烯酰胺基-2画甲基丙磺酸钠的共聚物在异十六烷和聚山梨酸酯80中的40%的分散液。可提及的优选胶凝剂特别是以Carbopol974PNF和Carbopol980NF名称出售的卡波姆。可提及的螯合剂的非限制性例子包括乙二胺四乙酸(EDTA),二乙烯三胺五乙酸(DTPA),乙二胺双(O-羟苯基乙酸)(EDBHA),羟基-2-乙二胺三乙酸(HEDTA),乙基二胺双(O-羟基对曱基苯基)乙酸(EDBHMA)和乙二胺双(5-羧基-2-羟苯基)乙酸(EDBCHA)。可提及的优选螯合剂特别是以Titriplexni⑧名称销售的乙二胺四乙酸(EDTA)。在起降低表面张力和使液体扩展得更大的作用的润湿剂中，优选使用的化合物如单独使用或以混合物使用的丙二醇，二丙甘醇，丙二醇二壬酸酯，lauroglycol和乙氧基乙二醇，但不限于这些例子。可提及的优选润湿剂为丙二醇。在防腐剂中，可提及的非限制性例子包括单独使用或以混合物使用的苯曱酸及其与卞醇的衍生物，氯化千铵(benzalkoniumchloride),苯曱酸钠，溴硝丙醇，氯己定，氯甲酚及其衍生物，乙醇，苯乙醇，苯氧基乙醇，山梨酸钾，重氮烷基咪唑脲，苯甲酸酯类如对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸曱酯。可提及的优选防腐剂包括单独使用或以混合物使用的苯甲酸酯类和苯氧基乙醇或氯化铵。本发明组合物可包含一种或多种乳化剂。表面活性剂型乳化剂是两性化合物，含有与油有亲和力的憎水部分和与水有亲和力的亲水部分，/人而在两相间产生^建。因此，通过吸附在界面并形成薄层状液体结晶层，离子型或非离子型乳化剂稳定了油/水乳液。非离子型表面活性剂的乳化能力与分子极性密切相关。该极性由HLB(亲水性/亲脂性平衡)定义。高的HLB说明亲水性部分占主导，反之，4氐的HLB说明亲脂性部分占主导。例如，大约大于10的HLB值对应着亲水型表面活性剂。表面活性剂可根据它们的结构划分为"离子型"(阴离子型，阳离子型或两性离子型)或"非离子型"这两类通用名称。非离子型表面活性剂是在水中不离解成离子从而对pH改变不敏感的表面活性剂。发明中;采用的类型。因此，形成本发明乳液的乳化系统包括至少一种具有亲水性主导部分的非离子型表面活性剂，即其具有大于约10的高的HLB值。可提及的具有高HLB值的非离子型表面活性剂包括山梨醇酯如以"Tween80"名(HLB=15)销售的POE(20)脱水山梨醇单油酸酯；以"Tween60"(HLB=14.9)销售的POE(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯；脂肪醇酯如POE(21)硬脂基醚(HLB-15.5)或Cogms的以"EumulginB2"名称销售的鯨蜡硬脂醇醚20(HLB=15.5);聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物如Sy叩eromcPE/L44。优选地，所述高HLB的非离子型表面活性剂具有的HLB在10-18之间。可提及的低HLB(亲脂性的)非离子型表面活性剂的例子包括山梨醇酯如脱水山梨醇硬脂酸酯(Umchema出售，名称为Span60),甘油酉旨(Cogms出售，名称为CutinaGMSVPH)如单硬脂酸甘油酯(Cognis的CutinaGMS),SpeziolC18pharma,olipalisostearic(gatefosse),以及^氐HLB的蔗糖酯，例如二石更脂酸蔗糖酯。优选地，所述低HLB的非离子型表面活性剂具有的HLB小于10。非离子型表面活性剂可单独使用或以两种或多种的混合物使用而形成构成本发明乳液的乳化系统。优选地，乳化系统将使用一种或多种高HLB的非离子型表面活性剂/低HLB的非离子型表面活性剂对具体可能的是含有至少一种HLB大于约10的非离子型表面活性剂和至少一种HLB小于约10的非离子型表面活性剂的非离子型乳化系统。脂肪相所要求的HLB来确定。可提及的优选的乳化剂包^^亲水性乳化剂如Tween80,Umqema公司出售的名称为Arlacel165FL⑧的甘油硬脂酸&PEG-100硬脂酸酯；Gattefosse公司出售的名称为Tefose1500的PEG6硬脂酸酯和PEG32硬脂酸酯,亲脂性乳化剂如Amerchol出售的GlucateSS(甲基葡糖倍半硬脂酸酯)和GlucamateSSE20(PEG20曱基葡糖倍半硬脂酸酯)，Umqema公司出售的名称为Brij721的聚氧乙烯(21)硬脂基醚，EumulginB2PH,以及Noveon出售的名称为PemulenTR1的丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联的聚合物。本发明的组合物也可包含脂肪相。该脂肪相可包括例如，植物油，矿物油，动物油，合成油或硅油，以及它们的混合物。售的Primol352,Marcol82和Marcol152。可提及的植物油包括甜杏仁油，椋榈油，大豆油，芝麻油和向日15葵油。可提及的动物油包括羊毛脂，角鲨烯，鱼油，貂油以及由Laserson公司出售的名称为Cosbiol的作为衍生物的角鲨烷。可提及的合成油包括酯类如鲸蜡硬脂醇异壬酸酯，如CogmsFrance公司出售的名称为CetiolSN⑧的产品，己二酸二异丙酯，如ISF公司出售的名称为Ceraphyl230⑧的产品，棕榈酸异丙酯，如Croda公司出售的名称为CrodamolIPP⑧的产品，己二酸异丙酯，如Croda公司出售的名称为CrodamolDA的产品，以及辛酸/癸酸三酸甘油酯，如Hiils/LambertRiviere^>司出售的名称为Miglyol812的产品。可提及的硅油包括二曱聚硅氧烷，如以名称DowCornmg200Fluid出售的产品，环曱硅氧烷，如DowCorning公司出售的名称为DowCorning244Fluid的产品或SACI-CFPA^>司出售的名称为MirasilCM5⑧的产品。也可使用如天然或合成蜡这样的固体脂肪物质。此种情况下，本领域技术人员将能够根据有无这些固体的存在而调整制备时的加热温度。对于本发明的组合物，以液体石^fe普，特别是Marcol152和Miglyol812⑧为优选。本发明的组合物也可含有任何常用于化妆品或药物中的添加剂，例如表面活性剂，中和剂，防晒剂，抗氧化剂，填料，电解质，染料，常用矿物或有机酸或^5咸，香料，精油，化妆品活性剂，润湿剂，维生素，鞘脂类，自晒黑(self-tannmg)化合物如DHA,镇静剂和皮肤保护剂如尿嚢素，促渗透剂，或它们的混合物。特别的是，本发明的组合物不含以下活性剂乙醇酸，水杨酸，一见黄醇，维A酸，一见黄醛，壬二酸和乙炔维曱酸。本发明技术人员将能够对这些或其它选择的添加化合物，和/或它们的量作出选择，从而不会或基本上不会对本发明组合物的优势特征造成负面影响。这些添加剂在组合物中的比率为组合物总重量的0.001%-20%。在本发明的一个特别实施方式中，组合物是水包油(0/W)乳液形式的洗液，面霜或面霜-凝胶型，含有-0.1%-0.3%的萘甲酸衍生物；-1%-10%的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物；-0.1%-3%的胶凝剂或悬浮剂；-0.01%-1.5%的螯合剂；-0.1%-10%的润湿剂;0.1%-20%的润肤剂;-0.1%-30%的脂肪相；-0.01%-3%的防腐剂；-0-10%的乳化剂。在本发明的一个特别实施方式中，组合物是凝胶形式，含有國0.10/o-0.3%的萘曱酸书亍生物；-1%-10%的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物；-0.1%-3%的胶凝剂；陽0.01%-1.5%的螯合剂；-1%-10%的润湿剂；國0.01%画3%的防腐剂。在本发明的另一个特别实施方式中，组合物是洗液形式，并在水中含有-0.1%-0.3%的萘曱酸衍生物；-3%的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物，优选为2型多元醇预聚物；-0.2%的胶凝剂或悬浮剂；-0.1%的螯合剂；誦2%-6%，优选为4%的润湿剂；陽0.1%-20%的润肤剂；-7%的脂肪相；-1%-1.5%的防腐剂；-4%-6%的乳化剂。本发明的主题还包括以上面描述的组合物作为药剂。本发明的主题还包括制备上面描述的组合物的方法。该方法的特征在于包括混合含有至少一种萘曱酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的生理学上可接受的载体的步骤，所述萘甲酸衍生物在所述组合物中为分散的形式。其它可能的赋形剂和添加剂可作为化合物的化学性质和选择的盖仑氏配制剂形式的函数而引入。本发明组合物的制备是根据所选择的盖仑氏配制剂形式而在2或4步操作中进行，仅在制备乳液类型的配制剂如面霜，洗液或面霜-凝胶时进行2步额外的步骤。在一个或其它步骤中引入多元醇预聚物取决于多元醇预聚物的亲脂性或亲水性性质。因此，具有亲脂性性质的PP-2型多元醇预聚物在对凝胶的中和步骤之后被引入到脂肪相中用于乳化。具有亲水性性质的PP-15型多元醇预聚物在胶凝剂分散之后被引入到活性水相当中。因此本发明组合物的制备按以下步骤进行a)使萘曱酸衍生物与至少一种润湿剂，至少一种螯合剂，至少一种胶凝剂，任选的亲水性乳化剂和润肤剂在水中混合，直至所述萘甲酸衍生物完全分散，以获得水性活性相；b)为产生乳化，任选地使至少亲脂性乳化剂，油和/或固体脂肪物质与防腐剂混合，以获得脂肪相；c)任选地将在b)中获得的脂肪相引入a)中获得的水性活性相，以获得乳液；d)如果需要，将胶凝剂中和剂引入在c)中获得的乳液或引入在a)中获得的水相，以获得期望的pH,并加入余量的水；聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物根据它的亲脂性或亲水性性质而定引入到在a)中获得的水性活性相或在b)中获得的脂肪相或在步骤d)中。更具体地，本发明组合物的制备包括以下步骤歩骤a:水性活性相的制备用反絮凝离心机向作为最终产品接受器的烧杯中在搅拌下引入纯净水，有效成分(阿达帕林)，在制备水包油乳液情况下的任选的亲水性乳化剂(如Arlacel165FL或Tween80),润肤剂(如甘油或丙二醇)，润湿剂(如SynperonicPE/L62或SynperonicPE/L44)，替合剂(^口EDTA),胶凝剂(如Carbopol,PemulenTR1,Xantural,Methocel或Simulgel600)。在不加热下搅拌混合物直至完全分散。当混合物变均匀后，在水浴中使水相温度达到60°C,并引入防腐剂(如对羟基苯曱酸曱酯)。歩骤b(任选的)脂肪相的制备用反絮凝离心机向另一个烧杯中在搅拌下引入亲脂性乳化剂(如SSE20或Brij721,Tefose1500,EumulgmB2PH),油性4t合物(如isostearicolepal,CetiolSN,CrodamolDA,SpeziolC18,Miglyo1812或Cosbiol)以及防腐剂(如苯氧基乙醇和对羟基苯曱酸丙酯)。在水浴中使混合物温度达到60°C,并在匀化后向组合物中引入挥发性硅氧烷聚合物(如果有的话)。步骤c(任选的)乳化在60°C下用反絮凝离心机边搅拌边逐渐地将脂肪相引入到水相中，以进行乳化。持续加热5分钟，然后移去热盘使产品逐渐冷却。根据粘度调节搅拌。步骤2和3是任选的，仅在制备乳液类型的配制剂如面霜，洗液或面霜-凝胶时采用。步骤d:中和如果需要，在40。C下引入胶凝剂中和剂(如三乙胺或10%氢氧化钠溶液)，使pH达到5.5±0.5。此时产品具有较浓稠的密度。在制造末期，再次检测pH。如果在正常范围，则加入足量的水。最后一次对产品进行均质，以确保阿达帕林有效成分的良好分散(通过显微镜观察，揭示出无凝结物的均匀分散)，然后包装产品。聚氨酯聚合物类型的化合物优选为多元醇预聚物，根据它的亲脂性或亲水性性质而在步骤a)中引入(用于含有亲水聚合物的凝胶或乳液配制剂)或在步骤b)中引入(用于含有亲脂聚合物的乳液配制剂)或在步骤d)中引入(用于含有亲脂聚合物的凝胶配制剂)。本发明还涉及上面描述的新型组合物在化妆品和皮月夫医学中的应用。具体的，本发明涉及上面描述的组合物在制备用于治疗和/或预防与细胞分化和繁殖有关的角化异常相关的皮肤疾病，特别是用于治疗单纯痤疮，黑头粉刺状痤疮，丘渗脓疱型痤疮，丘渗黑头粉刺型痤疮，节嚢肺性痤疮，聚合性痤疮，颈背的瘢痕瘤痤疮，复发性栗粒状痤疮，坏死性痤痴，新生儿痤痴，职业性痤痴，^U鬼痤痴，老年痤痴，日日西痤痴和与药物有关的痤痴的药物组合物中的应用。更具体的，本发明涉及上面描述的组合物在制备用于治疗或预防单纯痤痴的药物组合物中的应用。所述本发明的组合物优选经局部施用。19此外，本发明还涉及本发明组合物在对容易发生痤疮皮肤的治疗，对皮肤或头发油腻外观的抵制，对保护不受有害阳光损害或对油腻皮容应用。下面，本发明将通过以下实施例进行描述实施例1:含阿达帕林和聚氨酯聚合物的凝胶类型配制剂的生产生产以4步进行第1步，水相的制备向烧杯中引入纯净水，EDTA和对羟基苯甲酸曱酯。然后将烧杯置于水浴(或热盘)上，使溶液温度达到80。C±5。C,苯甲酸酯类溶解。然后，用配备有反絮凝离心桨的Rayneri混合器搅拌烧杯直至完全分散。然后大量加入Carb叩ol980NF,混合物搅拌至完全分散。第2步，活性相的制备向另一个烧杯中引入丙二醇和SynperonicPE/L62。然后引入阿达帕林，用Ultra-Turrax混合器(桨速540rpm;叶轮式混合器20500rpm)搅拌烧杯。当阿达帕林完全分散后(通过显微镜观察，揭示出无凝结物的均匀分散)，将该相加入到剩余的配制剂中。第3步中和将足量的10%(m/m)氢氧化钠水溶液加入配方相中，使配制剂pH5.5±0.5。第4步-.进入聚氨酯聚合物(多元醇预聚物-2)。用足量的水使混合物达到需要的体积。实施例2:含0.1%阿达帕林和多元醇预聚物-2的凝月交类型的配制剂根据实施例1中描述的步骤制备配方。成分纯净水Na2EDTA对羟基苯曱酸曱酯Carbopol980NF丙二醇Sy叩eronicPE/L62阿达帕林多元醇预聚物-210。/。氢氧4b钠溶液纯净水实施例3:含0.1%阿达帕林和多元醇预聚物-2的凝胶类型的配制剂根据实施例1中描述的步骤制备配方。成分含量(％m/m)纯净水80.00Na2EDTA0.10对羟基苯甲酸曱酯0.10Carbopol980NF1.00丙二醇4.00Sy叩eronicPE/L620.20阿达帕神木0.10多元醇预聚物-23.0010%氢氧化钠溶液qspH5.5±0.5纯净水qs100实施例4:含0.1%阿达帕林和多元醇预聚物-2的凝胶类型的配制剂21含量(％m/m)80，000.100.10L004，000.200.101-00qspH5.5±0.5qs100根据实施例1中描述的步骤制备配方。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例5:实施例2的配制剂的化学稳定性:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例2中描述的凝胶配制剂的化学稳定性通过HPLC在室温下(RT)6个月内进行测量。结果表明，该组合物在室温下6个月内是化学稳定的。实施例6:实施例3的配制剂的化学稳定性:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例3中描述的凝胶配制剂的化学稳定性通过HPLC在室温下(RT)6个月内进行测量。结果表明，该组合物在室温以及恒定的pH下6个月内是化学稳定的。并且，组合物的pH经测量显示出良好的稳定性。实施例7:本发明的面霜-凝胶，面霜或洗液类型的水包油乳液配制剂的一般制造方法生产以4步进行第1歩，水性活性相的制备用反絮凝离心机向作为最终产品接受器的烧杯中搅拌下引入纯净水，有效成分(阿达帕林)，亲水性乳化剂如Arlacel165FL或Tween80,润肤剂如甘油或丙二醇，润湿剂如SynperonicPE/L44,螯合剂如EDTA以及月交凝剂如Carbopol,PemulenTRl，Xantural,Methocel或Simulgel600。在不加热下搅拌混合物直至完全分散。当混合物变均匀后，在水浴中使水相温度达到60°C,并引入对羟基苯甲酸甲酯。第2步脂肪相的制备用反絮凝离心机向另一个烧杯中搅拌下引入亲脂性乳化剂如GlucateSS/GlucamateSSE20或Brij721,Tefose1500,EumulginB2PH,、油寸生4b合对勿i口isostearicolepal，CetiolSN,CrodamolDA，SpeziolC18,Miglyol812或Cosbiol以及防腐剂如苯氧基乙醇和对羟基苯曱酸丙酯。在水浴中^f吏混合物温度达到60°C,并在匀质后向组合物中引入挥发性硅氧烷聚合物(如果有的话)。第3步引入多元醇预聚物如果是亲脂性的多元醇预聚物-2,则在开始称出重量时引入脂肪相中。另一方面，如果是亲水性的多元醇预聚物-15,则在胶凝剂分散后将其引入到水相中。第4步乳化在60°C下用反絮凝离心机边搅拌边逐渐地将脂肪相引入到水相中，进行乳化。保持加热5分钟，然后移去热盘使产品逐渐冷却。根据粘度调节搅拌。如果需要，在4(TC下引入胶凝剂中和剂(如三乙醇胺或10%氲氧化钠溶液)，使pH达到5.5±0.5。此时产品具23有较浓稠的密度。在制造末期，再次检查pH。如果在正常范围，则加入足量的水。最后一次对产品进行均质，以确保阿达帕林有效成分的良好分散(通过显微镜观察，揭示出无凝结物的均匀分散)，然后包装产品o实施例8:含0.1%阿达帕林和多元醇预聚物-2的面霜类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。成分含量(％m/m)阿达帕林0.10GlucamateSSE203.50GlucateSS3*50对羟基苯曱酸丙酯0.10苯氧基乙醇0.50Cosbiol6.00多元醇预聚物-23.00MirasilCM513.00Na2EDTAooCarbopol974PNF0-40甘油对羟基苯曱酸曱酯三乙醇胺纯净水3，00，10qspH5.5±0.5qs10Q实施例9:含0.1%阿达帕林和多元醇预聚物-2的面霜类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。成分含量(％阿达帕林0.10GlucamateSSE203，50GlucateSS3.50对羟基苯曱酸丙酯0-10苯氧基乙醇0.50Cosbioloo。多元醇预聚物-2IO，OOM扁ilCM5ooNa2EDTA0.10Carbopol974PNF0，40甘油3.00对羟基苯曱酸曱酯0.10三乙醇胺qspH!纯净水qs100实施例10:含0.1%阿达帕林和多元醇预聚物-15的面霜类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。成分阿达帕^木GlucamateSSE20GlucateSS对鞋基苯曱酸丙酯苯氧基乙醇Cosbiol多元醇预聚物-15MirasilCM5Na2EDTACarbopol974PNF甘油对羟基苯甲酸甲酯三乙醇胺纯净水含量(％m/m)0.103.503.500.100.506.003.0013.000.100.403.000.10qspH5.5±0.5qs100实施例11:含0.1%阿达帕林和多元醇预聚物-15的面霜类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。成分含量(％m/m)阿达帕4木o'-ioGlucamateSSE203.50GlucateSS3.50对羟基苯曱酸丙酯o.io苯氧基乙醇0.50Cosbiol6.00多元醇预聚物-1510.00MirasilCM513.00Na2EDTA0.10Carbopol974PNF0.40甘油3.00对羟基苯甲酸曱酯o.io三乙醇胺qspH5-5±0.5纯净水qs100实施例12:含0.1%阿达帕林和多元醇预聚物-2的洗液类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。含量(％m/m)0，100.150.100.100.302.008.003，008.000.05qspH5.5±0.5qs100成分阿达帕4木对羟基苯甲酸曱酯Na2EDTAMethocelE4MPremiumPemulenTR1IsostearicolepalCosbiol多元醇预聚物-2CetiolSNPH对羟基苯甲酸丙酯10m/m。/。氲氧化钠纯净水实施例13:含0.1%阿达帕林和多元醇预聚物-2的洗液类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。成分阿达帕林对羟基苯甲酸甲酯Na2EDTAMethocelE4MPremiumPemulenTR1IsostearicolepalCosbiol多元醇预聚物-2CetiolSNPH对羟基苯曱酸丙酯10m/my。氩氧化钠纯净水实施例14:含0.1%阿达帕林和多元醇预聚物-2的洗液类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。成分含量(％m/m)阿达帕4木0.10对羟基苯曱酸曱酯0.15Na2EDTA0.10MethocelE4MPremium0.10PemulenTR10.30Isostearicolepal2.00Cosbiol8.00多元醇预聚物-27.00CetiolSNPH8.00对羟基苯曱酸丙酯0.0510m/m。/。氢氧化钠qspH含量(％m/m)0.100.150.100.100.302.008.005.008.000.05qsPHqs100纯净水qs100实施例15:含0.1%阿达帕林和多元醇预聚物-2的洗液类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。成分含量(阿达帕林0.10对羟基苯曱酸曱酯0-15Simulgel600PHA1-00Brij7213.00Arlacel165FL3.00Na2EDTA0.10对羟基苯甲酸丙酯0.05多元醇预聚物-23.00Cosbiol5.00CetiolSNPH5.0010m/my。氬氧4匕钠qspH纯净水qs100实施例16:含0.1%阿达帕林和多元醇预聚物-2的洗液类型的配制剂^f艮据实施例7中描述的步骤制备配方。成分阿达帕林对鞋基苯甲酸甲酯S画lgel600PHABrij721Arlacel165FLNa2EDTA对羟基苯甲酸丙酯多元醇预聚物-2CosbiolCetiolSNPH29含量(％m/m)0.10151.003.003.000.100.055.005.005.0010m/m。/()氢氧化钠纯净水qspH5.5±CL5qs100实施例17:含0.1%阿达帕^^和多元醇预聚物-2的洗液类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方成分阿达帕林对羟基苯曱酸曱酯S画lgel600PHABnj721Arlacel165FLNa2EDTA对羟基苯曱酸丙酯多元醇预聚物-2CosbiolCetiolSNPH10m/my。氢氧化钠纯净水含量(％m/m)0,100.151.003，003.000.100.057.005.005.00qspH5.5±0.5qs100实施例18:含0.3%阿达帕林和多元醇预聚物-2的洗液类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方成分阿达帕林甘油对羟基苯甲酸甲酯Na2EDTACarbopol98證对羟基苯甲酸丙酯E腿ulgmB2PHArlacel165FLSpeziolC18Pharma"bm/m.30.00.20.10.15.10,00.00.0030Mygliol812N7.00多元醇预聚物-23.00MirasilCM56.00Sy叩eromcPE/L440-20丙二醇4*00S腿lgel600PHAQ.8D10m/mO/o氢氧化钠qsPH5-5±O.5纯净水qs100实施例19:含0.3%阿达帕林和多元醇预聚物-2的面霜-凝月交类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。成分含量(％m/m)阿达帕林0.,30Na2EDTA0..10对鞋基苯曱酸甲酯0.,20Xan加al1800.10甘油5.00PemulenTRI0.35对羟基苯曱酸丙酯0.10Mygliol8127,00多元醇预聚物-23.00Tween80VPharma1,00Sy叩eronicPE/L440.20丙二醇5.0010m/m。/。氳氧化钠qsPH纯净水qs1005.5±0.5实施例20:含0.3%阿达帕林和多元醇预聚物-2的面霜-凝胶类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。成分含量(％m/m〕阿达帕林0.30Na2EDTA0,10对羟基苯曱酸曱酯0.20甘油5.00对羟基苯曱酸丙酯0.10Mygliol8127,00多元醇预聚物-23.00Sy叩e醒icPE/L440.20丙二醇5.0010m/m。/。氲氧化钠2..20纯净水qs100实施例21:含0.3%阿达帕林和多元醇预聚物-2的面霜-凝胶类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。成分含量(％m/m阿达帕林0.30Na2EDTA0-10对羟基苯甲酸曱酯0*20PemulenTR1CK30甘油5.00Carbopol981NF0.20对羟基苯甲酸丙酯0.10Mygliol8127.00多元醇预聚物-23.00Tween80VPharma.1.00丙二醇5.00Sy叩eronicPE/L440.2010m/m。/。氳氧化钠qspH5,5土0纯净水qs100实施例22:含0.1%阿达帕林和3%PP-2的洗液类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>在0时刻的特征:宏^L外表呈流体的有光泽的白色奶T=24小时的pH5.4微观外表小球S2.5-12.5jim阿达帕林以10-25|im的小块4艮好地分散粘度t(4s—1)流动阀^f直Pas—112T0时的分析4企-验99.6%测量了该组合物的物理和化学稳定性。结果如下:Tl个月T2个月T3个月RT粘度"4s—1)流动阈^直Pa-s"131212宏》见外表柔顺柔顺柔顺pH5.45.4微观外表柔顺柔顺柔顺分析检验99.7%98.6%98.8%4°C宏观外表柔顺柔顺柔顺微观外表柔顺柔顺柔顺40°C宏^见外表柔顺柔顺柔顺微观外表柔顺柔顺柔顺分析检验98.9%96.5%98.7%因此，组合物在化学和物理上是稳定的。实施例24:含0.3%阿达帕林和3%PP-2的洗液类型的面霜-凝胶配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。34成分含量Om/m)TitriplexIIIO，lNipaginM0，2甘油.Carbopol981NF0.15氯化节铵0.05NipasolM0.1EumulgmB2PH3.0SpeziolCI8Pharma2.0Miglyol812N70多元醇预聚物-23.0Arlacel165FL3.0M簡ilCM56.0Sy叩eromcPE/L440.2丙二醇USP/EP4.0阿达帕林0.3S醒lgel6000.810m/m。/。氲氧4^钠qspH5,5±0.5纯净水qs100在0时刻的特征:宏观外表有光泽的浓稠的白色奶T=24小时的pH5.7微观外表小5求《2.5p最大达10p阿达帕林以《2.5-10pm的小块很好地分散粘度t(4s-1)Pas-144T0时的分析检验98.2%测量了该组合物的物理和化学稳定性。结果如下:35<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>因此，组合物在物理和化学上是稳定的。实施例25:含0.3%阿达帕林和3%PP-2的洗液类型的配制剂根据实施例7中描述的步骤制备配方。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>在0时刻的特4正:<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>测量了该组合物的物理和化学稳定性。结果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>因此，组合物在化学和物理上是稳定的。实施例26:含0.3%阿达帕林和3%PP-2的面霜-凝胶类型的配制根据实施例7中描述的步骤制备配方。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>在o时刻的特;f正:宏观外表呈流体的有光泽的白色奶T=24小时的pH5.2微观外表小球S2.5陽12.5,阿达帕林以2.5-20的小球形式分散粘度t(4s—1)18流动阀值Pas—1TO时的分碎斤一企-验98.7测量了该组合物的物理和化学稳定性。结果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>因此，组合物在物理和化学上是稳定的。实施例27:含0.3%阿达帕林和3%PP-2的洗液类型的配制齐,根据实施例7中描述的步骤制备配方。成分含量(％m/m)TitriplexIII0.1PemulenTR1NF0.3甘油5.0Carbopo1981NF0.2NipasolM0，2Nipabutyl0.2Miglyol812N7.0苯甲醇工多元醇预聚物-23.0Sy叩e醒icPE/L440.2Tween80VPharma1.0丙二醇USP/EP7.0阿达帕^木0.310m/m。/。氪氧化钠qspH5,5±0，5纯净水qs100在0时刻的特4正:宏观外表凝胶状的有光泽的白色奶T=24小时的pH5.6微观外表小球S2.5-7.5,阿达帕林为2.5-12.5pm的小5求粘度t(4s—1)34T0时的分析4金-验99.4测量了该组合物的物理和化学稳定性。结果如下:40<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>因此，组合物在物理和化学上是稳定的。实施例28:活体内释方文-渗透研究本项研究旨在比较未在含l%PP-2(实施例2的配制剂)的凝胶中配入0.1。/。(m/m)阿达帕林，未在含3。/。PP-2(实施例3的配制剂)的凝胶中配入0.1。/。(m/m)阿达帕林，以及含0.1%阿达帕林的参考凝胶对人皮肤的活体内释放-渗入。用置于静止状态下16小时的切除的人皮肤进行了吸收研究。使用了3个由妇女(68岁)获得的皮肤样品。对1cn^面积的皮肤涂抹10mg的每种试剂(10(ig的阿达帕林)。研究结束时，用HPLC法并用荧光检测器评价了在不同时间收集的阿达帕林在流体馏分中和残余在皮肤内的浓度(基于确认的方法。定量极限lng'ml—1)。实验结果总结在下表中含0.1%阿达帕林的参考凝胶实施例2的配制剂实施例3的配制剂在表皮+角质层中吸收的剂量o.ii的0.10ftg0.21pg在真皮中吸收的剂量0.013(ig0,003|ig0.009时表皮/真皮比率93323这些结果表明，不论测试的是哪种配方，阿达帕林主要是分布在表皮中(包括角质层)，在真皮中的量较少。实施例2和3的配制剂的表皮/真皮比率显著高于含0.1%阿达帕林的参考凝胶的表皮/真皮比率。这些结果表明，按本发明在配制剂中配入PP-2而使阿达帕林主要存在于角质层和真皮上层，从而显著改善了阿达帕林在皮肤中的分布。因此，该例证明了本发明配制剂的"贮藏所效应"。实施例29:在BALB/c鼠上的耐受性研究本研究旨在比较在BALB/c鼠耳朵皮肤上分别重复局部施用6天含0.1%阿达帕林的参考凝胶以及含有各种浓度的聚氨酯聚合物及其安慰剂的三种凝胶形式的0.1%阿达帕林配制剂后比较它们的刺激性的研究结果。将BALB/c鼠分成10组(约8周大的雌性鼠)，对其耳朵内一面上每曰局部施用l次(20pl)测试产品，并连续施用6天。测试产品为第1组丙酮(对照载体)第2组安慰剂参考凝胶(对照载体)第3组实施例2(l%PP-2)的安慰剂配制剂(不含0.1%阿达帕林)(对照载体)第4组实施例3(3%PP-2)的安慰剂配制剂(不含0.1%阿达帕林)(对照载体)第5组实施例4(10%PP-2)的安慰剂配制剂(不含0.1%阿达42帕林)(对照载体)第6组含0.1%阿达帕林的参考凝胶第7组实施例2的配制剂(l%PP-2)第8组实施例3的配制剂(3%PP-2)笫9组实施例4的安慰剂配制剂(10%PP_2)第10组丙酮+0.P/o(m/m)阿达帕林评价通过Oditest法测量耳朵厚度以及临床观察第2天到第19天的动物来进4亍。结果在下表和图1-4中给出，其中-图1示出了在第2天到第19天之间平均鼠耳厚度的动力学，图中曲线对应以下各种测试产品丙酮(曲线(1A))安慰剂参考凝胶(曲线(1B))实施例2(P/。PP-2)的安慰剂(曲线(IC))实施例3(3%PP-2)的安慰剂(曲线(ID))实施例4(10%PP-2)的安慰剂(曲线(1E))这些安慰剂动力学表明使用的各种安慰剂配制剂无刺激，与丙酮作用类似。-图2示出了在第2天到第19天之间平均鼠耳厚度的动力学，图中曲线对应以下各种测试产品丙酮(曲线(2A))丙酮+0.1%阿达帕林(曲线(2B))安慰剂参考凝胶(曲线(2C))含0.1%阿达帕林的参考凝胶(曲线(2D))实施例2(P/。PP-2)的安慰剂(曲线(2E))实施例2(l%PP-2)(曲线(2F))这些动力学表明含0.1%阿达帕林的参考凝胶从第6天开始出现刺激，与其安慰剂(安慰剂参考凝胶)相比，曲线下面积增加了31%。类似的，产品丙酮+0.1%阿达帕林也产生刺激，与其安慰剂(丙酮)相比，曲线下面积增加了30%。出乎意料的是，根据实施例2(l%PP-2)的配制剂的刺激性仅为含0.1%阿达帕林的参考凝胶的一半，并与其安慰剂(安慰剂实施例2(l%PP-2))相比，曲线下面积^又增加了15%。隱图3示出了在第2天到第19天之间平均鼠耳厚度的动力学，图中曲线对应以下各种测试产品丙酮(曲线(3A))丙酮+0.1%阿达帕林(曲线(3B))安慰剂参考凝胶(曲线(3C))含0.1%阿达帕林的参考凝胶(曲线(3D))实施例3(3。/。PP-2)的安慰剂(曲线(3E))实施例3(3。/。PP-2)(曲线(3F))这些动力学也出乎意料地表明根据实施例3的配制剂的刺激性也小于含0.1%阿达帕林的参考凝胶。根据实施例3的配制剂(3。/。PP-2)与其安慰剂(安慰剂实施例3(3%PP-2))相比，曲线下面积也仅增加了19%。-图4示出了在第2天到第19天之间平均鼠耳厚度的动力学，图中曲线对应以下各种测试产品丙酮(曲线(4A))丙酮+0.1%阿达帕林(曲线(4B))安慰剂参考凝胶(曲线(4C))含0.1%阿达帕林的参考凝胶(曲线(4D))实施例4(10%PP-2)的安慰剂(曲线(4E))实施例4(10%PP-2)(曲线(4F))这些动力学表明根据实施例4的配制剂的刺激性小于含0.1%阿达帕林的参考凝胶。类似地，根据实施例3的配制剂(3。/。PP-2)与其安慰剂(安慰剂实施例4(3%PP-2))相比，曲线下面积^l增加了22%。比较上面实施例2-4中分别描述的各种配制剂的动力学可看出这三种配制剂具有非常相似的动力学。因此不太可能将它们区别开来。出乎意料的是，这三种配制剂均比含0.1%阿达帕林的参考凝胶和在丙酮中的0.1%(m/m)阿达帕林的刺激性小。耳朵厚度动力学的曲线下面积(AUC)的结果总结表<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>研究结果表明，在第1天到第19天向BALB/c鼠耳朵重复局部施用20pi的测试产品后-测试安慰剂(分别为"安慰剂参考凝胶"，"实施例2的安慰剂"，"实施例3的安慰剂"，和"实施例4的安慰剂")无刺激并显示出完全可重合的动力学；-实施例2,3,4中描述的测试配制剂与它们的安慰剂相比分别使耳朵厚度增加了15%，19%和22%。它们均比"含0.1%阿达帕林的参考凝胶"刺激性更小，且相互之间很难区别。该例证明了根据本发明的配制剂显示出比"含0.1%阿达帕林的参考凝胶，，更好的活体内耐受性。下表比较了含0.1%阿达帕林的各种配制剂和未处理的安慰剂，从而证明聚氨酯聚合物对耐受性的影响。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>因此不管聚氨酯聚合物1的含量是3%或10%,配制剂均比无聚氨酯聚合物存在时的耐受性提高了2倍。实施例30:在Rhino鼠上的消除黑头粉刺的活性的研究本研究旨在RHINOFVB/NRJ-hrA鼠(Rhmo)背部皮肤上分别重复局部施用18天含0.1%阿达帕林的参考凝胶以及含有各种浓度的聚氨酯聚合物及其安慰剂的两种凝胶形式的0.1%阿达帕林配制剂后评价它们的消除黑头粉刺的活性的研究结果。将Rhino鼠分成7组(约7周大的鼠)，对其背部皮肤每日局部施用l次(50pl)测试产品，并连续施用18天。测试产品为第1组丙酮(对照载体)第2组实施例3(3%PP-2)的安慰剂配制剂(不含0.1%阿达帕林)(对照载体)第3组丙酮+0.01。/。(m/m)2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氬萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(正对照)第4组丙酮+0.1。/。(m/m)阿达帕林第5组含0.1%阿达帕林的参考凝胶第6组实施例2的配制剂(l%PP-2)第7组实施例3的配制剂(3%PP-2)通过临床观察背部表皮，依据以下观察参数评价耐受性水胂，红斑和鳞片，一周3次，19天。通过测试在第4,11和19天的经皮水分流失(TWL),测量表皮厚度，计数黑头粉刺的数目/cm,以及在第4，11和19天对动物称重来评价消除黑头粉刺的活性。图5示出了用于评价在第1天和第19天之间各种测试产品耐受性的曲线下面积的结果丙酮(对照载体)(曲线(5A))实施例3的配制剂(3%PP-2),无0.1%阿达帕林(对照载体)(曲线(5B))丙酮+0.01。/o(m/m)2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氬萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(正对照)(曲线(5C))丙酮+0.1。/。(m/m)阿达帕林(曲线(5D))含0.1%阿达帕林的参考凝胶(曲线(5E))实施例2的配制剂(l%PP-2)(曲线(5F))实施例3的配制剂(3%PP-2)(曲线(5G))本研究结果显示，根据权利要求2和3的配制剂比含0.1%阿达帕林的参考凝胶的刺激性更新。这些根据实施例2(l%PP-2)和3(3%PP-2)的配制剂相对于含0.1%阿达帕林的参考凝胶，显示出分别为45%和22%的曲线下面积的有^:减少。图6示出了用各种测试产品进^f亍局部治疗第18天后的经皮水分流失(TWL)的曲线下面积(AUC)的结果丙酮(对照载体)(曲线(6A))实施例3的配制剂(3%PP-2),无0.1%阿达帕林(对照载体)(曲线(6B))丙酮+0.01。/。(m/m)2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7，8-四氢萘-2-基)苯并[b]瘗吩-6-羧酸(正对照)(曲线(6C))丙酮+0.1。/。(m/m)阿达帕林(曲线(6D))含0.1%阿达帕林的参考凝胶(曲线(6E))实施例2的配制剂(l%PP-2)(曲线(6F))实施例3的配制剂(3%PP-2)(曲线(6G))TWL通过测量在皮肤表面以上1Omm厚的层中建立的水蒸气梯度来对皮肤屏障中的损害进行定量。该项研究的结果表明，本发明实施例2和3的配制剂分别增加了TWL129。/。和118%。这些数值显著低于在丙酮+0.01。/。(m/m)2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(332%)和丙酮+0.1%(m/m)阿达帕林(299%)配制剂中的增加，且小于在含0.1%阿达帕林的参考凝胶(152%)配制剂中的TWL增加。因此，图6示出了根据本发明的配制剂提供了比0.1%阿达帕林的参考凝胶更好的对皮肤屏障的保护。图7示出了用各种测试产品进行18天局部治疗后表皮厚度的测量结果丙酮(对照载体)(曲线(7A))实施例3的配制剂(3o/oPP-2),无0.1%阿达帕林(对照载体)(曲线(7B))丙酮+O.OP/o(m/m)2-(5，5，8,8-四曱基-5,6,7，8-四氲萘-2-基)苯并[b]漆吩-6-羧酸(正对照)(曲线(7C))丙酮+O.P/。(m/m)阿达帕4木(曲线(7D))含0.1%阿达帕林的参考凝胶(曲线(7E))实施例2的配制剂(l%PP-2)(曲线(7F))实施例3的配制剂(3%PP-2)(曲线(7G))该项研究结果表明，在所有含阿达帕林的配制剂中均观察到了相同的表皮厚度的增加。图8示出了用各种测试产品进行18天局部治疗后Rhmo鼠背部每厘米(cm)的黑头粉刺数目丙酮(对照载体)(曲线(8A))实施例3的配制剂(3%PP-2),无0.1%阿达帕林(对照载体)(曲线(8B))丙酮+0.01。/。(m/m)2-(5,5,8,8-四曱基-5，6,7，8-四氲萘-2-基)苯并[b]蓬吩-6-羧酸(正对照)(曲线(8C))丙酮+0.1。/。(m/m)阿达帕林(曲线(8D))含0.1%阿达帕林的参考凝胶(曲线(8E))实施例2的配制剂(P/。PP-2)(曲线(8F))实施例3的配制剂(3%PP-2)(曲线(8G))该项研究表明，用安慰剂(丙酮或无0.1%阿达帕林的实施例3的配制剂(3%PP-2))治疗的皮肤显示出类似的每厘米数目较多的在58和60之间的黑头粉刺。另一方面，用含有有效成分阿达帕林(丙酮+0.1%(m/m)阿达帕林，含0.1%阿达帕林的参考凝胶，实施例2和3的配制剂)的配制剂治疗的皮肤显示出形成对比的每厘米数目较多的在25和27之间的黑头粉刺。由图8看出，本发明的配制剂与含0.1%阿达帕林的参考凝胶相比具有消除黑头粉刺的活性。下表示出了研究中7组鼠在第19天和第1天之间的重量变化49Rhino鼠重量的变化(％)D19-D1平均值标准误差(SEM)第1组丙酮(对照载体)13.21.41第2组实施例3无0.1%阿达帕林(对照载体)11.02.42第3组丙酉同+0.01%(m/m)2-(5,5，8，8-四甲基-5,6.7,8-四氢萘-2-基)苯并[b]噻吩-6-羧酸(正对照)10.45.97第4组丙酮+0.l%(m/m)阿达帕林9-21.54第5组含0.1%阿达帕林的参考凝胶li.O2-20第6组实施例2的配制剂(1%PP_2)8.11.70第7组实施例3的配制剂(3%PP-2)8-62，18改性研究结果表明，局部施用18天后，动物未显示出任何的减重。并且，上表还表明在用对照治疗的动物和用各种阿达帕林配制剂治疗的动物之间没有显著区别。该实施例以及后面的研究证明了本发明的配制剂比含0.1%阿达帕林的参考凝胶显示出更佳的活体内耐受性，从事还具有与含0.1%阿达帕林的参考凝胶等同的消除黑头粉刺的活性。实施例31:活体内释放-渗透研究本项研究旨在比较未在含3%PP-2(实施例23的配制剂)的洗液中配入0.30/0(m/m)阿达帕林，未在含3%PP-2(实施例25的酉己制剂)的洗液中配入0.3。/。(m/m)阿达帕林，以及含0.1%阿达帕林的参考凝胶对人皮肤的活体内释放-渗入。用置于静止状态下16小时的切除的人皮肤进行了吸附研究。使用了3个由妇女(68岁)获得的皮肤样品。对1cm2面积的皮肤涂抹30mg的每种试剂(30)ig的阿达帕林)。研究结束时，用HPLC法并用萸光50检测器评价了在不同时间收集的阿达帕林在流体馏分中和残余在皮肤内的浓度(基于确认的方法。定量极限lng'ml—1)。实验结果总结在下表中:参考0.1%阿达帕林凝胶配制剂实施例23配制剂实施例25在角质层中吸收的剂量0,l印g0,39两0,41pg在表皮中吸收的剂量0,05两0,08pg0,10pg在真皮中吸收的剂量0,004pg0,005O,Glpg在表皮+角质层十真皮中吸收的剂量0,194pg0,47两0,52pg这些结果表明在经测试的本发明配制剂中，阿达帕林主要分布在角质层中。这些结果表明，在本发明配制剂中PP-2的存在不会影响有效成分的渗透。权利要求1.一种组合物，其含有在生理学上可接受的介质中的至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物，所述萘甲酸衍生物在所述组合物中为分散的形式，所述组合物不含有任何锯棕榈子萃取物。2.权利要求1的组合物，其特征在于萘曱酸衍生物是具有式(I)结构的化合物其中R表示氢原子，羟基基团，含有1-4个碳原子的支链或无支链的烷基基团，含有l-10个碳原子的烷氧基基团，或脂环族基团。3.权利要求1或2的组合物，其特征在于萘曱酸衍生物的浓度为组合物总重量的0.001%-10%重量之间，优选在0.01%-5%重量之间，更优选在0.05%-2%重量之间。4.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于萘曱酸衍生物选自6-[3-(l-金刚烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(l-金刚烷基)-4-羟基苯基]_2_萘曱酸，6-[3-(l-金刚烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸以及6-[3-(l-金刚烷基)-6-己氧基苯基]-2-萘曱酸。5.权利要求1-4中任一项的组合物，其特征在于萘甲酸衍生物是6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸。6.权利要求5的组合物，其特征在于6-[3-(l-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]_2-萘甲酸的浓度为组合物总重量的约0.1%重量。7.权利要求5的组合物，其特征在于6-[3-(l-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]_2-萘甲酸的浓度为组合物总重量的约0.3%重量。8.权利要求1-7中任一项的组合物，其特征在于萘甲酸衍生物是唯一存在的有效成分。9.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于聚氨酯聚合物类型的化合物是选自2型多元醇预聚物，14型多元醇预聚物，以及15型多元醇预聚物中的一种或它们的混合物。10.权利要求9的组合物，其特征在于聚氨酯聚合物类型的化合物是2型多元醇预聚物。11.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于聚氨酯聚合物类型的化合物的浓度为组合物总重量的0.5%-20%重量，优选为1%-10%重量。12.权利要求11的组合物，其特征在于聚氨酯聚合物类型的化合物的浓度为组合物总重量的1%,3%,7%或10%重量，优选为小于或等于7%。13.前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于其是水性，水-醇性或油性分散液，洗液类型的分散液，水性，无水的或亲脂性凝胶，将脂肪相分散在水相中或反之而获得的与奶类似的液体或半液体型乳化剂，或与面霜，凝胶、面霜-凝胶或润发油类型类似的柔软的，半液体的，或固体的悬浮液或乳液，或者是离子和/或非离子类型的微乳液，微胶嚢,微粒或小泡状分散液。14.权利要求13的组合物，其特征在于其为凝胶形式。15.权利要求13的组合物，其特征在于其为面霜形式。16.权利要求13的组合物，其特征在于其为洗液形式。17.权利要求13的组合物，其特征在于其为面霜-凝胶形式。18.权利要求14的组合物，其特征在于其在水中含有-0.1%-0.3%的萘甲酸衍生物；-1%-10%的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物；-0.1%-3%的胶凝剂；陽0.01%-1.5%的螯合剂；-1%-10%的润湿剂；以及-0.01%-3%的防腐剂。19.权利要求15-17中任一项的组合物，其特征在于其在水中含有:-0.1°/。-0.3%的萘甲酸衍生物；-1%-10%的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物；-0.1%-3%的胶凝剂或悬浮剂；國0.01%-1.5%的螯合剂；-1%-10%的润湿剂；國0.1%-20%的润月夫剂；隱0.1%-30%的脂肪相；-0.01%-3%的防腐剂；-0-10%的乳化剂。20.权利要求19的组合物，其特征在于其在水中含有画0.1%萘曱酸衍生物；-3%的一种或多种聚氨酯聚合物或衍生物，优选为2型多元醇预聚物；-0.2%的胶凝剂或悬浮剂；-0.1%的螯合剂；-2%-6%,优选为4%的润湿剂；-0.1%-20%的润肤剂；-7%的脂肪相；-1%-1.5%的防腐剂；-4%-6%的乳化剂。21.作为药剂的前述权利要求中任一项的组合物。22.权利要求1-20中任一项的组合物的制备方法，其特征在于该方法包括混合含有至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的生理学上可接受的载体的步骤，所述萘曱酸衍生物在所述组合物中为分散的形式。23.权利要求22的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤a)使萘曱酸衍生物与至少一种润湿剂，至少一种螯合剂，至少一种胶凝剂，任选的亲水性乳化剂和润肤剂在水中混合，直至所述萘曱酸衍生物完全分散，以获得水性活性相；b)为产生乳化，任选地使至少亲脂性乳化剂，油和/或固体脂肪物质与防腐剂混合，以获得脂肪相；c)任选地将在b)中获得的脂肪相引入a)中获得的水性活性相，d)如果需要，将胶凝剂中和剂引入在c)中获得的乳液或引入在a)中获得的水相，以获得期望的pH，并加入余量的水；聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物根据它的亲脂性或亲水性性质而定引入到在a)中获得的水性活性相或在b)中获得的脂肪相或在步骤d)中。24.权利要求22或23的制备方法，其特征在于其包括以下步骤步骤(V):水性活性相的制备用反絮凝离心机向烧杯中在搅拌下引入纯净水，萘甲酸衍生物，在制备水包油乳液情况下的任选的亲水性乳化剂，润肤剂，润湿剂，螯合剂和胶凝剂；在不加热下搅拌混合物直至完全分散；当混合物变均匀后，在水浴中使水相温度达到60°C,并引入防腐剂对羟基苯曱酸甲酯；选择步骤(b):脂肪相的制备用反絮凝离心机向另一个烧杯中在搅拌下引入亲脂性乳化剂，油性化合物以及防腐剂；在水浴中使混合物温度达到60°C,如果需要，在匀化后向组合物中引入挥发性硅氧烷聚合物；选择步骤(c):乳化在60°C下用反絮凝离心机边搅拌边逐渐地将脂肪相引入到水相中，以进行乳化；持续加热5分钟，然后使产品逐渐冷却；根据粘度调节搅拌；步骤d:中和如果需要，在40。C下引入胶凝剂中和剂，使pH达到5.5±0.5;再次才佥测pH，并用水补充体积；产品经匀化后包装；根据其亲脂性或亲水性性质，在步骤a)或步骤b)或步骤d)期间？1入聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物。25.权利要求l-20任一项的组合物在制备用于治疗和/或预防与细胞分化和繁殖有关的角化异常相关的皮肤疾病，特别是用于治疗单纯痤疮，黑头粉刺状痤疮，丘渗脓疱型痤疮，丘疹黑头粉刺型痤疮，节嚢肺性痤^，聚合性痤疮，颈背的瘢痕瘤痤疮，复发性栗粒状痤疮，坏死性痤疱，新生儿痤痴，职业性痤瘙，玫^鬼痤療，老年痤疱，日晒痤瘉和与药物有关的痤痴的药物组合物中的应用。26.权利要求1-20任一项的组合物在制备用于预防和治疗单纯痤瘠的药物组合物中的应用。27.权利要求l-20任一项的组合物在对容易发生痤疮皮肤的治疗，对皮肤或头发油腻外观的抵制，对保护不受有害阳光损害或对油腻皮容应用。全文摘要本发明涉及用于局部施用的组合物，其含有在生理学上可接受的介质中的至少一种萘甲酸衍生物以及至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物。本发明的特征在于所述萘甲酸衍生物是分散于所述组合物中的。本发明特别适用于人类制药或化妆品中。文档编号A61K31/192GK101262862SQ200680033965公开日2008年9月10日申请日期2006年9月15日优先权日2005年9月16日发明者C·马拉德,E·弗拉拉申请人:盖尔德马研究及发展公司