降钙素用于治疗ra的用途的制作方法

专利名称：：降钙素用于治疗ra的用途的制作方法降钓素用于治疗RA的用途本发明涉及降钩素在类风湿性关节炎中的新用途，以及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人类类风湿性关节炎的方法。本发明的降钩素，例如鲑鱼、(Asul-7)-鳗鱼或人降钾素，是由哺乳动物曱状腺滤泡旁细胞和鸟和鱼类后腮腺分泌的长链多肽激素。已知降钩素主要作为破骨细胞再吸收的强效抑制剂，其牵涉破骨细胞的骨附着和酶促降解。此外，已经发现鼻内给予鲑鱼降钓素对人幼年性特发性关节炎有作用(SiamopoulouA等，2001,CalcifTissueInt69:25-30)，以及在人类风湿性关节炎的骨侵蚀和骨丟失的预防中有作用(SileghemA.，1992，AnnalsofRheumaticDiseases51:761-764)。降解过程关系到多种蛋白酶和金属蛋白酶的合成、无活性酶原的激活以及活性酶的抑制(LeloupG，1994，JBoneMinerRes,9，891-卯2)。降钓素已知可诱导破骨细胞的回收(ZhengMH等，1992,ExperMolePahol,57:105-115)，并至少干扰骨吸收S^过程的一些步骤(EinhornTA等人，1991，ClinOrthop262:286-297)。降钓素对关节软骨的作用有一些已报道的研究。在体外，发现降钙素可刺激动物骺软骨中(Baxter等，1984，Endocrinology114:1196-1202)以及兔和人软骨中(FranchimontP，1989，JClinEndMetab69:259-266)蛋白多糖和胶原的合成。根据本发明，现已令人惊讶地发现降钾素、例如鲑鱼、(Asul-7)画鳗鱼或人降4丐素的口服递送可用于预防和治疗哺乳动物、特别是人类的类风湿性关节炎。所述降钙素口服递送与其他递送途径相比令人惊讶地显示更好的结果，并因此是选择的递送途径，因为其可靠的吸收、方便、相对容易且一般无痛、导致与其他递送方式相比患者更好的依从性。8所述的降钓素的口服递送令人惊异地显示更好的吸收并更适合的药动学特性(PK特性)和较少的变异性。类风湿性关节炎(RA)是慢性、全身性、炎性自身免疫性疾病，其主要靶为滑膜组织。当疾病未检查时，其带来实质性的残疾和早产死亡。它在世界范围影响约0.8。/。的成人，妇女中更常见(比例3:1),在妇女中发作较早，常开始于生育年龄段。关节损伤发生在类风湿性关节炎过程的早期；30%的患者在诊断时具有骨溶蚀的x-射线证据，并且该比例两年增加至60%。诊断不能通过单次实验室检验或方法建立，但可借助使用有利于临床因素的七条诊断标准，并因此取决于临床医师询问有洞察力的问题并识别通常精细的早期身体发现。诊断标准是存在早晨僵硬、三处和更多处关节炎、手关节的关节炎、全身性关节炎、类风湿性结节、血清类风湿性因子升高的水平、和放射照片的变化。许多其他症状，包括持续数周的自限制病毒性病症、拟类风湿性关节炎。类风湿性关节炎是以骨关节炎症和肿胀为特征的疾病，特别;IJ1体的小关节，导致软骨和骨的溶蚀和破坏。本发明可用于抑制、停止或甚至翻转软骨和骨的溶蚀和破坏，并降低与类风湿性关节炎相关的疼痛。根据本发明的特别发现，提供了1.1在有需要的患者中预防和/或治疗类风湿性关节炎的方法，包括给予所述患者治疗有效量的降钧素，例如游离形式或盐形式的鲑鱼降钓素，以药学可接受的口服递送形式，其中治疗有效量的降钩素以包含降钓素和用于降钾素的递送剂的组合物口服递送。1.2在有需要的患者中预防和/或治疗类风湿性关节炎的方法，包括给予所述患者治疗有效量的的降钓素，例如游离形式或盐形式的鲑鱼降钙素，以药学可接受的口服递送形式。其中治疗有效量的降钧素在包含与聚合物分子缀合的降钾素的组合物中口服递送。1.3抑制需要其的患者中关节炎症的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的降钓素，例如，以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钩素；1.4抑制需要其的患者中的骨骼关节的肿胀的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的降钩素，例如，以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降铞素。1.5抑制、停止或甚至逆转需要其的患者中的软骨和骨溶蚀和破坏的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的降钧素，例如以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钾素。1.6降低需要其的患者中的与类风湿性关节炎相关的疼痛的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的降钩素，例如以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钓素。1.7以上定义的方法，包括联合施用治疗有效量的降钧素，例如以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钓素和第二药物物质。适当的第二药物物质可包括不同来源的降钾素，例如，鲑鱼、(Asul-7)鳗鱼或人降钓素，降钩素相似物或其衍生物、COX-2抑制剂，例如罗美昔布(Prexige⑧)、塞来昔布(Celebrex)、罗非昔布(Vioxx)、戊地昔布(Bextra)、依他昔布(Arcoxia)、或混合型COX-l和COX-2抑制剂，例如双氯芬酸、依那西普(Enbref)、止痛剂(例如，阿司匹林、对乙酰氨基酚)，骨形成剂和骨抗吸收剂。1.8以上定义的方法，包括治疗有效量的降钙素的联合施用，例如以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降4丐素，和笫二药物物质，所述第二药物物质是游离形式或盐形式的鲑鱼、(Asu1-7)鳗鱼或人降钩素、降钓素类似物或衍生物。1.9以上定义的方法，包括例如以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的治疗有效量的降钾素例如鲑鱼降钓素和第二药物物质的^i合施用，所述第二药物物质为COX-2抑制剂例如游离形式或盐形式的罗美昔布(Prexige)、塞来昔布(Celebrex)、罗非昔布(Vioxx)、戊地昔布(Bextra)、依他昔布(Arcoxia)。2.以上定义的方法，包括治疗有效量的降钾素例如以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钓素和第二药物物质的联合施用，所述第二药物物质是混合型的COX-l和COX-2抑制剂，例如，游离形式或盐形式的双氯芬酸。2.1以上定义的方法，包括治疗有效量的降钓素例如以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钩素和第二药物物质的联合施用，所述第二药物物质是游离形式或盐形式的止痛剂(例如，阿司匹林、对乙酰氨基酚)。2.2以上定义的方法，包括治疗有效量的降钾素例如以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼降钓素和第二药物物质的联合施用，所述第二药物物质是游离形式或盐形式的依那西普(Enbrd)。依那西普(Enbrel)是由人75千道尔顿的肺瘤坏死因子(TNFR)胞外配体结合部分组成的二聚融合蛋白。它是与TNF受体特异性结合的抗TNF并阻断其与细胞表面TNF受体的相互作用。另一方面，本发明提供了降钩素的特别剂量范围，例如，鲑鱼降钙素，其是有效的且耐受良好，即对患者服用安全。优选的是在0.4和2.5mg之间范围的鲑鱼降钾素用于患者，例如人，例如，约70kg的平均人体。更优选的是约0.8mg，例如0.6mg至1.2mg之间的剂量。亦优选的是少于lmg但高于0.4mg的剂量。甚至更优选的是约0.6-0.8mg，例如0.8mg的剂量。最优选的是约0.8mg，例如在0.8和1.2mg之间的剂量，每日一次给需要其的患者施用。根据本发明的包含所述剂量的组合物是适于口服递送的。剂量方案可以是一日一次或两次，优选的是早晨一次，晚上一次。2.3预防或/和治疗需要其的患者中的类风湿性关节炎的方法，包括给患者口月良施用包含0.4和2.5mg之间、优选0.6和1.2mg之间的降钓素例如鲑鱼降钓素的药物组合物。2.4降4丐素例如鲑鱼降钩素在生产用于治疗和/或预防类风湿性关节炎的药物中的用途，其中所述降钾素在包含0.4和2.5mg之间、优选0.6至1.2mg之间的降钩素例如鲑鱼降铐素的口服施用的药物组合物中提供。2.5口服使用用于治疗或/和预防类风湿性关节炎的药物组合物，其包含在0.4和2.5mg之间、优选在0.6和1.2mg之间的降钧素例如鲑鱼降钧素。本文使用的术语"联合施用"或"组合施用"等意思是包括选择的治疗剂给一个患者施用，并预期包括治疗剂不必以相同途径或在相同时间施用的治疗方案。作为以上的替代，本发明亦提供2.6降4丐素，例如以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼、(Asul-7)-鳗鱼或人降鈣素，用于以上1.1至2,3定义的任何方法中；或者2.7降钾素，例如以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼、(Asul-7)-鳗鱼或人降钓素，用于以上1.1至1.6定义的任何适应症的药物的生产。2.8用于以上1.1至1.6定义的任何适应症的药物组合物，其包含降钓素，例如以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼、(Asul-7)-缦鱼或人降钩素，连同一种或多种药物可接受稀释剂或载体。2.9药物组合，其包含a)第一活性剂，其为降钩素，例如以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼、(Asul-7)-鳗鱼或人降钓素，和b)联合活性剂，其选自如上所公开的鲑鱼、(Asul-7)-鳗鱼或人降钩素、降钩素类似物或衍生物、<:0乂-2抑制剂例如罗美昔布(？"^86@)、塞来昔布(Celebrex)、罗非昔布(Vioxx⑧)、戊地昔布(Bextra⑧)、依他昔布(Arcoxia)、混合型COX-l和COX-2抑制剂，例如双氯芬酸、依那西普(Enbref)、止痛剂(例如，阿司匹林、对乙酰氨基酚)、骨形成剂和骨抗吸收剂。3.用于预防和/或治疗类风湿性关节炎的成套药盒，所述药盒包括a)笫一活性剂，其是降钩素，以药物可接受口服递送形式的游离形式或盐形式的鲑鱼、(Asul-7)-鳗鱼或人降钙素，和b)联合施用的活性剂，其选自鲑鱼、(Asul-7)-鳗鱼或人降钾素、降4丐素类似物或衍生物、COX-2抑制剂，例如罗美昔布(Prexige)、塞来昔布(Celebrex)、罗非昔布(Vioxx)、戊地昔布(Bextra)、依他昔布(Arcoxia)、或混合型COX-l和COX-2抑制剂，例如双氯芬酸、依那西普(Enbrd)、止痛剂(例如，阿司匹林、对乙酰JL^酚)、骨形成剂和骨抗吸收剂。特别地，本发明涉及预防或治疗在需要其的患者中的类风湿性关节炎或与诸如关节炎症、骨骼关节肿胀、软骨和骨溶蚀和破坏相关的病症的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的降钾素，特别是鲑鱼降鈣素、(Asul-7)-鳗鱼或人降钩素，但更特别地是游离形式或盐形式的鲑鱼降钙素与用于降铜素的递送剂。在本发明的一个实施方案中，提供了降低需要其的患者中的与类风湿性关节炎相关的疼痛的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的游离形式或盐形式的降钾素与用于降钙素的递送剂。在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗在需要其的患者中的类风湿性关节炎或与其相关的病症的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的降钩素，特别是游离形式或盐形式的鲑鱼降钓素和用于降钾素的递送剂，其中所述的递送剂是以下式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式I其中R1、R2、R3和R4独立地是氢、-OH、-NR6R7、卣素、d-Q烷基或d-Ci烷氧基；R5是取代或未取代的CrC,6亚烷基、取代或未取代的Crd6亚链烯基、取代或未取代的C广C,2烷基(亚芳基)，或取代或未取代的芳基(C,-d2亚烷基)；且W和lf独立地是氢、氧或d-CU烷基；及其二钠盐、水合物和醇溶剂化物。特别地，递送剂选自5-CNAC、SNAD和SNAC，及其药物可接受盐；但特别地是5-CNAC的二钠盐、SNAD的二钠盐和SNAC的二钠盐。在另一个实施方案中，用于根据本发明的方法中的递送剂以微粉化的形式提供，特别地以平均粒度小于40微米、更特别地小于20微米、且甚至更特别地小于IO微米的微粉化形式提供。在另一个实施方案中，提供根据本发明的方法，其中治疗有效量的降钙素在包含与聚合物分子缀合的降4丐素的组合物中口服递送。在又一实施方案中，提供根据本发明的方法，其中治疗有效量的降钓素以包含降钾素的治疗有效单位剂型、至少一种药物可接受的pH-降低剂、至少一种吸收促进剂、和肠溶衣进行递送。特别地，本发明涉及预防或治疗在需要其的患者中的类风湿性关节炎或与其相关的病症的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的降钾素，特别是游离形式或盐形式的鲑鱼降钓素和用于降钾素的递送剂，其中治疗有效量的降钓素是在0.4mg和2.5mg的剂量范围用于患者，例如，人，例如约70kg的平均体重的人体连同用于降钩素的递送剂。更特别地，约0.8mg，例如在0.6和1.2mg之间的剂量可用于根据本发明的方法中，甚至更特别地少于lmg但高于0.4mg的剂量，例如约0.6-0.8mg，例如0.8mg，但特别是约0.8mg，例如0.8mg和1.2mg之间的剂量。所述剂量是以单剂量或多剂量施用的，氮特别地是每日一次，或者每日两次。在又一个实施方案中，本发明涉及降钓素用于生产包含治疗有效量的降钓素的药物的用途，特别是鲑鱼降钾素、(Asul-7)鳗鱼或人降钾素，但更特别地是游离形式或盐形式的鲑鱼降钩素，和用于降钩素的递送剂，用于需要其的患者中类风湿性关节炎的预防或治疗，特别是以下式I的化合物的递送剂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式I其中R1、R2、113和R4独立地是氢、-OH、-NR6R7、卣素、C广Q烷基或Crd烷氧基；RS是取代或未取代的CVd6亚烷基、取代或未取代的C2-C,6亚链烯基、取代或未取代的d-C，2烷基(亚芳基)、或取代或未取代的芳基(d-Cu亚烷基)；且116和117独立地是氢、氧或d-C4烷基；及其二钠盐、7jc合物和醇溶剂化物。特别地，递送剂选自5-CNAC、SNAD和SNAC，及其药物可接受盐；但特别是5-CNAC二钠盐、SNAD二钠盐、和SNAC二钠盐。在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的递送剂以樣i粉化的形式提供，特别是平均粒度小于40微米、更特别是小于20微米、且甚至更特别地小于10微米。在本发明的另一个实施方案中，降钩素以聚合物分子缀合的形式使用。在又一个实施方案中，降钓素连同至少一个药物可接受的pH-降低剂、至少一种吸收促进剂、和肠溶衣使用。特别地，降钾素以游离形式或盐形式的治疗有效量、以在0.4mg和2.5mg之间的剂量范围，连同用于降钓素的递送剂用于患者例如人体，例如约70kg的平均体重的人体。更特别地，剂量约0.8mg，例如在0.6和1.2mg之间的剂量可用于根据本发明的方法，甚至更特别地少于lmg但高于0.4mg的剂量诸如，例如0.6-0.8mg的剂量，但特别地约0.8mg的剂量，例如在0.8和1.2mg之间。所述剂量以单剂量或多剂型施用，但特别地每日一次，或，可作为选择的，每日两次。在本发明的又一个实施方案中，用于类风湿性关节炎或与其相关的病症的口服治疗或预防的药物组合物，提供于需要其的患者，包括降4丐素、特别是鲑鱼降钓素、(Asul-7)-鳗鱼或人降钩素，但更特别的是游离形式或盐形式的鲑鱼降钾素和用于降钾素的递送剂连同一种或多种药物可接受稀释剂或载体。特别地，本发明涉及根据本发明和本文前面所公开的药物组合物，其中递送剂是以下式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式I其中R1、R2、R3和R4独立地是氢、-OH、-NR6R7、卣素、C广d烷基或C广C4烷氧基；RS是取代或未取代的Qrd6亚烷基、取代或未取代的(:2-<:16亚链烯基、取代或未取代的C广d2烷基(亚芳基)，或取代或未取代的芳基(C广d2亚烷基)；且W和I^独立地是氩、氧或d-C4烷基；及其二钠盐、7jc合物和醇溶剂化物。更特别地，本发明涉及根据本发明和本文前面所公开的药物组合物，其中递送剂选自5-CNAC、SNAD和SNAC,及其药物可接受的盐；但特别是5-CNAC二钠盐、SNAD二钠盐、和SNAC二钠盐。在另一个实施方案中，根据本发明的方法中使用的递送剂以微粉化的形式提供，特别是平均粒度小于40微米、更特别是小于20微米、且甚至更特别地小于IO微米。在又一个实施方案中，本发明涉及根据本发明的用于口服递送的药物组合物，其包含与聚合物分子缀合的治疗有效量的降钾素。在又一个实施方案中，本发明涉及根据本发明的药物组合物，其包含治疗有效量的降钩素和至少一种药物可接受的pH-降低剂、至少一种吸收促进剂、和肠溶衣。在本发明的另一个实施方案中，提供药物组合物用于预防或治疗需要其的患者中的类风湿性关节炎、或与其相关的病症，其包含治疗有效量的游离形式或盐形式的降钩素，剂量范围在0.4mg和2.5mg之间，连同用于降《丐素的递送剂。更特别地，药物组合物包含剂量范围约0.8mg的降钓素，例如0.6和1.2mg之间，甚至更特别地少于lmg但高于0.4mg的剂量诸如，例如约0.6-0.8mg的剂量范围，例如0.8mg,但特别地约0.8mg的剂量范围，例如在0.8和1.2mg之间。所述剂量以单剂量或多剂型施用，但特别地每曰一次，或，可作为选择的，每日两次。在又一个实施方案中，本发明提供了在需要其的患者中用于类风湿性关节炎的口服治疗或预防的药物组合，其包括a.笫一活性剂，其为降4丐素，特别是鲑鱼降铞素、(Asul-7)-鳗鱼或人降钓素，更特别地是鲑鱼降4丐素，降4丐素是以在0.4和2.5mg之间的剂量范围存在，和b.联合活性剂，其选自鲑鱼、(Asnl-7)-鳗鱼或人降钩素；降钾素类似物或衍生物；COX-2抑制剂，例如罗美昔布(Prexige)、塞来昔布(Celebrex)、罗非昔布(Vioxx)、戊地昔布(Bextra)、依他昔布(Arcoxia);或混合型COX-l和COX-2抑制剂，例如双氯芬酸；依那西普(Enbrel);止痛剂(例如，阿司匹林、对乙酰氨基酚)；骨形成剂和骨抗吸收剂。本文使用的术语"口服"包括任何种类的口服递送途径(包括颊部和舌下途径)。本文使用的"递送剂，，是指用于口服递送治疗剂的载体化合物或载体分子。"递送剂"可与本文使用的"载体"互换使用。根据本发明的提供于口服制剂形式中的"治疗有效量"的降钾素可理解为足以实现人体或动物患者中与类风湿性关节炎相关的病症的临床显著改善的降钾素的量，诸如例如，关节炎症或骨关节肿胀的抑制，抑制、停止和/或逆转软骨和骨的溶蚀和破坏，和/或疼痛的减轻或足以防止所述病症的发作。用在本文中的术语"患者，，是指需要以上1.1-2.3所定义的任一方法治疗或预防类风湿性关节炎的患者，其中患者是指哺乳动物，例如啮齿类、牛、猪、狗、猫和灵长类动物，特别是人。用在本文中的术语"药物组合，，是指混合或组合一种以上活性成分而得到的产品，它包括活性成分的固定组合和不固定组合。术语"固定组合"是指活性成分，例如鲑鱼降4丐素和联合活性剂以单一实体或剂型同时给患者施用。术语"不固定组合"是指活性成分、例如鲑鱼降钩素和联合活性剂作为分开实体同时、并行或没有特定时间限制依次给患者施用，其中这种施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平，"口服单位剂型，，涉及适于人体和动物消费的物理上分开的单位且独立包装，如本领域已知的。约定本发明的目的是包含治疗有效量的降钙素和递送剂的本发明的剂型可包含一个或多个单位剂量(例如，片剂、胶嚢)以实现治疗作用。术语"多剂量"意味着包含治疗有效量的降钾素和递送剂的根据本发明的药物组合物，特别是以口服单位剂量的形式，将依照适于该组合物的给药间隔以至少两个剂量施用于人或动物患者。术语"单剂量，，意味着根据本发明的药物组合物包含治疗有效量的降钙素和递送剂，特别是以口服单位剂量的形式将以单次剂量施用于人体或动物。优选的降钩素，例如游离形式或药物可接受的盐形式的鲑鱼降钩素，被与蛋白酶抑制剂例如组织蛋白酶抑制剂，例如，组织蛋白酶K抑制剂联合施用。降钓素的有用性，例如游离形式或盐形式的鲑鱼降钾素，用于1.1至1.10中定义的任何方法或本文前面公开的任何药物组合物的药物可接受的口服递送形式，可在动物试验方法以及临床中证实。在本发明的实施方案中，提供了用于需要其的患者中的类风湿性关节炎或与其相关的病症的口服治疗或预防的药物组合物，其包含降钩素，特别是游离形式或盐形式的鲑鱼降钧素和用于降钙素的递送剂，和任选的传统药物可接受赋形剂。降钾素可以是任何降钓素，包括天然、合成或重组来源，以及降钩素衍生物诸如1，7-Asu-鳗鱼降锔素。该组合物包含单一降钓素或两种或多种降钩素的任何组合。优选的降钩素是合成鲑鱼降钩素。各种降钧素，包括鲑鱼、猪和鳗鱼降钩素是可商购的或可用已知方法合成的。用于口服施用的制剂形式包括片剂、胶嚢、锭剂、丸剂、干胶片、颗粒剂、口服液诸如糖浆剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、可复溶的粉末。为了本发明的目的，治疗有效量一般是从约0.4mg/天至约2.5mg/天，特别地从约0.6mg/天至约1.2mg/天，并且更特别地从约0.6mg/天至约0.8mg/天或从约0.8mg/天至约1.2mg/天，其可以一个或多个剂量施用，特别地每日一次或两次施用于患者，例如，人，例如约70kg的平均体重的人。当药理活性成分是鲑鱼降钩素时，适当的剂量将当然地取决于患者和要治疗的病症的特性和严重性而定。特别地，用于任何个别患者的本发明的化合物的具体剂量水平将取决于各种因素诸如年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、施用时间的患者的个体响应、要治疗的疾病的严重性、施用的具体化合物的活性、剂型、使用方式和同时使用的药物。指定情况下的治疗有效量将易于由常规试验确定，并且在普通临床医师或内科医师的技术和判断范围内。但是，一般地，将以每日剂量从约0.5ng/kg至约10ug/kg动物体重、优选地1ng/kg至约6jig/kg体重全身获得满意的结果。对于约70kg的一般人，此剂量可转换成每日剂量从约0.035至0.7mg,特别地从约0.07mg至约0.42mg。在本发明的另一个实施方案中，治疗有效量的降钙素一般地将从约0.035mg/天至0.7mg/天，特别地从约0.07mg/天至约0.42mg/天；但特别地从约0.42mg/天至0.7mg/天。用于降钓素的口服制剂的药物可接受非活性成分，可包括聚合物和非活性化合物，例如，由本发明约定的固体口服剂型的辅助配制或生产或其可帮助固体口服组合物在胃肠道环境中的释放。药物非活性成分，指上文，例如任选地包括交联聚维酮和聚维酮，其可以是任意交联聚维酮和聚维酮。交联聚维酮是N-乙烯基-:2-吡咯烷酮(亦称为l-乙烯基-2-吡咯烷酮)的合成交联均聚物，其具有l，OOO，OOO或更高的分子量。可商购的交联聚维酮包括可从ISP得到的PolyplasdoneXL、PolyplasdoneXL-IO、PolyplasdoneINF-IO，可从BASFCorporation得到的KollidonCL。优选的交联聚维酮是PolyplasdoneXL。Povidone是由具有分子量一般在2，500和3,000,000之间的直链l-乙烯基-2-吡咯烷酮基团组成的合成聚合物。可商购的聚维酮包括可从BASFCorporation得到的KollidonK-30、KollidonK-90F，和可从ISP得到的PlasdoneK-30、PlasdoneK-29/32。如上文提及的，交联聚维酮和聚维酮是可商购的。或者，它们可由已知方法合成。交联聚维酮、聚维酮或其组合一般以相对于整个药物组合物的总重的从0.02至50的重量百分数，特别地从0.5至50的重量百分数，优选地量从2至25%，更优选地5至20%的重量，但特别地以相对于药物组合物的总重的重量计从3至7%。可用于本制剂的递送剂可以是任一种可用于递送特定的药理学活性剂的试剂。适宜的递送剂可以是^Hf于前述美国专利5，866，536中的修饰的氨基酸中的任意一种，或者是公开于前述美国专利5,773,647中的修饰的M酸中的任意一种，或者是它们的任意组合。前述美国专利5,773,647和5，866，536中的内容在此全文引入作为参考。此外，该递送剂可以是任一种前述的修饰的氨基酸的二钠盐以及它们的乙醇溶剂化物和水合物。适宜的化合物包括以下式I的化合物及其水合物和醇溶剂化物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式I其中R1、R2、R3和R4独立地是氢、-OH、-NR6R7、卣素、C广C4烷基或d-Ci烷氧基；R5是取代或未取代的Crd6亚烷基、取代或未取代的C2-d6亚链烯基、取代或未取代的d-d2烷基(亚芳基)、或取代或未取代的芳基(d-d2亚烷基)；且W和W彼此独立地是氢、氧或d-C4烷基。式I化合物及其二钠盐和醇溶剂化物和7K合物^Hf于WO00/059863，此文中还/>开了该化合物的制备方法。二钠盐可从乙醇溶剂化物制备得到通过本领域公知的方法蒸发或干燥乙醇溶剂化物以形成无水二钠盐。干燥通常在约80至约120°C、优选约85至约卯X:、最优选在约的温度下进行。干燥步骤通常在26"Hg或更高的压力下进行。无水二钠盐通常含有少于约5。/。(重量)的乙醇，优选少于约2%(重量)的乙醇，以无水二钠盐100%总重量计。递送剂的二钠盐也可以通过以下方法制备制备递送剂在水中的浆液，然后加入两摩尔当量的氢氧化钠水溶液、醇钠等。适宜的醇钠包括、但不限于甲醇钠、乙醇钠以及它们的组合。另一种制备二钠盐的方法是将递送剂与一摩尔当量的氢氧化钠反应以制备二钠盐。可通过真空蒸馆浓缩含有二钠盐的溶液至浓稠的糊状物以固体的形式分离出二钠盐。该糊状物可在真空烘箱中干燥以得到固体形式的递送剂的二钠盐。该固体也可以通过喷雾干燥二钠盐的水溶液而得到。递送剂可以按本领域公知的，如，按如上所述的，公开于美国专利5,773,647和5,866,536的方法制备。乙醇溶剂化物，如前述WO00/059863中所描述的，包括、但不限于乙醇溶剂的分子或离子与递送剂的二钠盐的分子或离子形成的分子型或离子型的复合物。通常，对于每分子的递送剂二钠盐而言，乙醇溶剂化物中含有约一个乙醇分子或离子。递送剂二钠盐的乙醇溶剂化物可通过将递送剂溶于乙醇中得到。通常，每克递送剂可溶于约1至约50mL、通常为约2至约lOmL的乙醇中。随后，将递送剂/乙醇溶液与相对于递送剂而言一摩尔过量的含钠盐例如含一钠的盐反应(即，对于每摩尔的递送剂，有多于一摩尔的钠阳离子)得到乙醇溶剂化物。适宜的一钠盐包括、但不限于氢氧化钠；醇钠，诸如曱醇钠和乙醇钠；和前述的^f壬意组合。优选地，向乙醇溶液中加入至少约两摩尔当量的含一钠的盐，即，对于每一摩尔的递送剂，有至少约两摩尔的钠阳离子。通常，反应于混合物的回流温度下或低于回流温度的温度、诸如室温下进行。随后将乙醇溶剂化物按照本领域公知的方法回收，例如，将所得浆液通过常压蒸馏浓缩，冷却浓缩后的浆液并过滤出固体。回收的固体随后可通过真空干燥得到乙醇溶剂化物。递送剂二钠盐的水合物可按如下制备如前所述干燥乙醇溶剂化物得到无水二钠盐，然后水合该无水二钠盐。优选形成二钠盐的一水合物。由于无水二钠盐极易受潮，因此处于环境湿度下即可形成水合物。通常，水合步骤在约室温至约50'C下、优选室温至约30'C下，在至少50%相对湿度的环境下进行。或者，无水二钠盐也可以用蒸汽水合。优选的递送剂是N-(5-氯代水杨酰)-8-氨基辛酸(S-CNAC)、N-(10-[2-羟基苯曱酰]^J^)癸酸(SNAD)、N-(8-[2-羟基苯曱酰]^J^辛酸(SNAC)以及它们的可药用盐，优选它们的一钠盐和二钠盐、其钠盐的乙醇溶剂化物及其钠盐的一7jC合物和它们的任意組合。最优选的递送剂是5-CNAC的二钠盐及其一7jc合物。优选的二钠盐存在的量是多于存在于组合物的5-CNAC总重的90%。活性成分与递送剂的比例是特别的以1/25至1/600之间，更特别地分别在1/25和1/400之间，甚至更特别地在1/200和1/300之间和1/400和1/600之间存在，在sCT/5-CNAC组合物中最优选的比例是0.5mg-lmgsCT与200-300mg的5-CNAC二钠盐。递送剂5-CNAC、SNAD和SNAC非常易溶于水，几乎完全即超过90%被胃肠道吸收，不论其以微粉或粗粒形式摄入。然而已经令人惊异地发现当这些载体剂之一的微粉形式用在组合物中时，本发明组合物的药理活性剂被更加完全地吸收至血液中。用于制备本发明的固体口服剂型的微粉化形式的栽体剂，定义为这样一种试剂，当加入到本发明的药理活性剂和药学无活性组分的组合物混合物中时的平均粒度小于40微米。理想地，本发明载体剂是微粉化形式，其定义为平均粒度小于20微米。更令人感兴趣的是，用于本发明的载体剂是樣嫩化形式，其定义为平均粒度小于10微米。本发明的载体剂的微粉形式可以通过在粉碎机中粉碎而制备，所述粉碎机对于粉碎药学成分是可接受的，并且能够将药学成分和/或载体剂粉碎成精细均一的微粉化粒度。这种粉碎机的实例是AirJetMillGemT(CopleyScientific,Ltd"Nottingham,UK)。然后将精细粉碎的载体剂单独过筛，或者与精细粉碎的本发明其他成分的任意组合一起过筛，例如，过具有合适筛孔的网篩，以4更仅仅允许具有所需粒度的那些成分通过，并-皮收集用于本发明。本发明的药物组合物通常含有递送有效量的一种或多种递送剂，即足以递送活性剂达到所需效果的量。通常，递送剂的含量为以重量计2.5%-99.4%,更优选以重量计25%-50%。优选地，游离形式或盐形式的降钾素如鲑鱼降钩素作为包含降钾素和降钩素递送剂的药物组合物递送。更优选地，所述口服药物组合物包*自5-CNAC、SNAD和SNAC的递送剂。更优选地，所述口服药物组合物包"^自5-CNAC二钠盐、SNAD二钠盐和SNAC二钠盐的递送剂。更优选地，所述药物组合物包含微粉化形式的递送剂。根据本发明的组合物的药物可接受口服递送形式可另外包含稀释剂。稀释剂可以是例如AvicelPH102或101。稀释剂在药物组合物中存在的量最多可达基于整个组合物的90%重量，或可以4吏用以凑足所需的和实际最终药物组合物质量之间的差异，其可以是例如达600mg,例如500mg。优选地，粘合剂存在的量为基于整个組合物的20和70%重量，例如40-60%重量，例如50%。其中最终药物组合物重量是500mg，这等于例如100mg至350mg的量。在本发明优选的实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。或者，降钙素也可以用其他技术口服递送，例如W094/26778;US5,359，030;US5，438，040;US5，681，811;US6,191，105;US6，309，633;US6380405;US6436990;US6458776;US6479692中所述(其内容全部在此引入作为参考)。简言之，这类口服制剂通常涉及缀合稳定的(多)肽和蛋白质组合物。更具体而言，这类口服递送形式在宽泛的组合物方面涉及共价缀合的降钩素复合物，其中降4丐素共价键合于聚合物的一个或多个分子，该聚合物包含亲水性部分例如线性聚亚烷基二醇作为其必要部分，并且其中所述聚合物包含亲脂部分作为其必要部分，在一个具体方面，这类口服递送形式涉及生理学活性降钓素组合物，其包含与聚合物共价偶联的生理学活性肽，所述聚合物包含(i)线性聚亚烷基二醇和(ii)亲脂部分，其中肽、线性聚亚烷基二醇部分和亲脂部分彼此之间在构象上的排列使得生理学活性降钓素组合物中的生理学活性肽相对于单独的生理学活性的降钩素(即没有与聚合物偶联的非缀合形式)而言在体内对酶降解的抵抗力增强。另一方面，这类口服递送形式涉及三维构象的生理学活性降钓素组合物，包含与聚山梨醇酯复合物共价偶联的生理学活性降钩素，所述复合物包含(i)线性聚亚烷基二醇和(ii)亲脂部分，其中生理学活性降钾素、线性聚亚烷基二醇部分和亲脂部分彼此之间在构象上的排列使得(a)亲脂部分在三维构象中处于外部，和(b)相对于单独的生理学活性降钓素，生理学活性降钓素组合物中的生理学活性降钓素在体内对于酶降解具有增强的抵抗力。再一方面，这类口服递送形式涉及包含甘油三酯骨架部分的多配基缀合的降4丐素复合物，其具有通过聚亚烷基二醇间隔基团与甘油三酯骨架共价缀合的生物活性降钓素，该间隔基团键合于甘油三酯骨架部分的碳原子；以及至少一个直接与甘油三酯骨架部分碳原子共价连接或通过聚亚烷基二醇间隔部分共价连接的脂肪酸部分。在这类多配基缀合的降钾素复合物中，甘油三酯生物活性部分的d和B碳原子可具有直接与其共价连接的或通过聚亚烷基二醇间隔部分间接与其共价键合的脂肪酸部分。或者，脂肪酸部分可以直接与其共价键合或者通过聚亚烷基间隔部分间接与其共价键合。在本发明的宽范围内，在这类多配基缀合的降钩素复合物中，生物活性降钾素可以有利地通过烷基间隔基团或供替代的其他可接受间隔基团与甘油三酯修饰骨架部分共价偶联。上下文中所使用的间隔基团的可接受性涉及空间、组成和这些特定可接受性特征的最终用途。再一方面，这类口服递送形式涉及包含聚山梨酯部分的聚山梨酯复合物，所述聚山梨酯部分包括甘油三酯骨架和功能基团，该功能基团包括(i)脂肪睃基团，和(ii)生理学活性部分共价键合于其上的聚乙二醇基团，例如生理学活性部分共价键合至聚乙二醇基团的适宜功能基。这类共价结合可以是直接例如与聚乙二醇基团的羟基末端功能基结合，或者作为替代选择，共价结合可以是间接的，例如通过反应用羧基末端功能间隔基团将聚乙二醇的羧基末端加帽，由此所得加帽聚乙二醇基团具有末端氣基功能基，生理学活性部分可与其共价键合。这类口服递送形式进一方面涉及稳定、水溶性、缀合的降钾素复合物，其包含与生理学相容的聚乙二醇修饰的糖脂部分共价偶联的生理学活性降钓素。在这类复合物中，生理学活性降钩素可以通过不稳定共价键在多肽T形M睃基团处与生理相容聚乙二醇修饰的糖脂共价偶联。生理相容聚乙二醇修饰的糖脂部分可有利地包含聚山梨酯聚合物，例如包含选自如下的脂肪酸酯基的聚山梨酯聚合物，例如包含选自以下的脂肪酸酯基的聚山梨酯聚合物单棕榈酸酯、二棕榈酸酯、单月桂酸酯、二月桂酸酯、三月桂酸酯、单油酸酯、二油酸酯、三油酸酯、单硬脂酸酯、二硬脂酸酯和三硬脂酸酯。在这类复合物中，生理学相容聚乙二醇修饰的糖脂部分可以适宜地包含选自脂肪酸聚乙二醇醚和脂肪酸聚乙二醇酯的聚合物，其中脂肪酸例如包括选自月桂酸、棕榈酸、油酸和硬脂酸的脂肪酸。在上述复合物中，生理学活性降4丐素可以示例性包括选自以下的降钾素胰島素、降钓素、ACTH、胰高血糖素、促生长素抑制素、生长激素、生长调节素、甲状旁腺素、促红细胞生成素、下丘脑释放因子、促乳素、曱状腺刺激激素、内啡肽、脑啡肽、后叶加压素、非天然存在的阿片类、超氧化物歧化酶、干扰素、天冬酰胺胺酶、精氨酸酶、精氨酸脱氨酶、腺苷脱氨酶核糖核酸酶、胰蛋白酶、化学胰蛋白酶(chemotrysin)和木瓜蛋白酶。另一方面，本发明涉及用于调节胰岛素缺乏的口服给药剂型，其包含药学可接受的载体和稳定的、水溶性的缀合胰岛素复合物，该胰岛素复合物包含与生理学相容聚乙二醇修饰的糖脂部分偶联的胰岛素或胰岛素原。此外，根据本发明的再一备选口服递送剂型是W097/33531、简言之，这种进一步的口服递送形式保护降钾素在其通过胃和肠时免遭酸性环境和消化酶的影响，并促进其加入血流。一旦降钩素安全地处于血流中，它可以发挥其治疗效果。这类口服递送形式是例如用于口服递送鲑鱼降钾素的药物组合物，其包含(A)治疗有效量的所述鮭鱼降4丐素；(B)至少一种药学可接受的pH降低剂；(c)至少一种有效促进所述鲑鱼降钩素生物利用度的吸收增强剂；和(D)肠溶衣；其中所述pH降低剂在所述药物组合物中的含量为如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中将足以降低所述溶液pH至不高于5.5。药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量为不超过除所迷肠溶包衣外的所述药物组合物其余重量的20%。上述的药物組合物，其中所述的肠溶包衣的重量不超过除所述肠溶包衣外的所述药物組合物其余重量的5-15%。用以显示降钾素治疗类风湿性关节炎有用性的口服药物组合物可以以胶嚢(包括软凝皿嚢)、片剂、嚢形片、其他固体口服剂型提供，所有这些可以通过本领域已知的方法制备。本发明的固体药物組合物可以如下制备首先粉碎载体剂或载体剂与本发明组合物其他成分的任意组合为微粉化粒度，然后，微粉化载体剂或微粉化栽体剂加孩i粉化本发明其他组分可以进一步用常规方法处理，例如掺合一种或多种活性剂、递送剂、交联聚维酮或聚维酮和其他成分的混合物，捏合，并填充入胶嚢，或者不填充入胶嚢而模制，然后进一步压片或压缩成型以得到片剂。另外，可以通过已知方法形成固体a体，然后进一步处理成片剂或胶嚢。下列实施例用于进一步说明本发明，并将易于为本领域普通技术人员所理解。实施例并不意味着以任意方式限制本发明。实施例A.制剂实施例实施例1:制剂1(3个批次)微粉化5-CNAC的制备将即将要微粉化的粗5-CNAC加入到喷射粉碎机(AirJetMillGemTCopleyScientific,Ltd.，Nottingham,UK)中，寸吏用80陶乾盘状喷磨才几，8cm直径，6巴N2，0.5mm喷嘴，人工加料约700g/h。粗5-CNAC被喷射粉碎，定期在显孩t镜下取样检查，与参照量度测量值，以确定何时获得所期望的平均微粉化粒度，粉碎三个不同批次，产生平均粒度，即D5(^6jam、35jam、和46pm批次。然后使用锥形筛粉碎机(QuadroComil，QuadroEngineeringIncorporated613ColbyDrive，Waterloo,Ontario，加拿大N2V1A1)对各个微粉化批次分别进行筛分，所述锥形筛磨具有U10、813nm锥形筛、圆形搅拌器，在1500rpm下操作，通量约150kg/h。制剂1-3.有不同粒度的5-CNAC的鲑鱼降钾素制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>制剂1的制备使用三种不同批次的微粉化5-CNAC二钠制备三种不同批次的片剂，第一片剂批次的平均5-CNAC二钠粒度为46微米(批次A)，第二片剂批次的平均5-CNAC粒度为6微米(批次B),第三片剂批次的平均5-CNAC二钠粒度为35微米(批次C)。将经40目筛预筛过的0.50g的鲑鱼降4丐素、经35目筛筛过的57.g微粉化5-CNAC二钠盐和10gPolyplasdoneXL(交联聚维酮，NF，InternationalSpecialtyProducts,1361AlpsRoad，Wayne,新泽西,07470，美国)合并在500mL罐中，用Turbula混合器在46RPM速度下混合100转。再向罐中加入经35目筛筛过的另外57.g微粉化5-CNAC二钠盐和36.75gAvicelPH102，在46RPM速度下混合500转。再向罐中加入另外36.75gAvicelPHI02，在46RPM速度下混合100转。使用35目筛将4.0g硬脂酸镁筛入罐中，在46RPM速度下混合1分钟。使用ManestyB3B压片机将最终混合物压成片剂。片重为约400mg。实施例2:制剂2-3的制备或者，提供另外的制剂制剂2:_<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>5-CNAC(I)0.24a1.25画CNAC(II)45.36b226.8AvicelPHlOl(I)3a15aAvicelPHlOl(II)44.9b224.9b交联聚维酮525微粉硅胶200PH0.31.5硬脂酸镁1.05总片重(mg)100500单位重量(a+b)以5-CNAC二钠盐列出，对应于200mg5-CNAC游离酸的合并重量。AvicelPHlOl(I)和(II)的单位重量(a+b)相应于AvicelPH101的合并重量。制剂3成分批％批mg每片，重组鲑鱼降4丐素0.160.85-CNAC(I)2.1a4.8a5-CNAC(II)2.1b4.8b5-CNAC(III)41.4c218.4cAvicelPHlOl(I)3a15aAvicelPHlOl(II)44.9b224.7b交联聚维酮525微粉珪胶200PH0.31.5硬脂酸镁io5总片重(mg)单位重量(a+b+c)以5-CNAC二钠盐列出，对应于200mg5-CNAC游离酸的合并重量。AvicelPHlOl(I)和(II)的单位重量(a+b)对应于AvicelPH101的合并重量。用于制备以上制备的方法与实施例1中描述的相似。但是有一些偏离，其被描述如下<image>imageseeoriginaldocumentpage30</image>1.sCTDS的重量0,25g;2.与5-CNAC的第I部分混合；3.从第2步通过#60(0.25mm)筛混合材料；4.从第3步用第II部分的5-CNAC清洗筛子；5.通过#20(0.85mm)目篩子篩微粉珪胶200PH和第I部分的AvicelPH101;6.加入AvicelPH101(第II部分)、从第5步筛得的材料5-CNAC(笫III部分)、从笫4步筛得的材料、交联聚维酮至扩散混合器，并混合150转；7.筛混合的材料通过#20目(0.85mm)筛；8.通过#20目筛(0.85mm)筛硬脂酸镁，并从第7步加至混合物；9.润滑50转10.将混合物压成12mm有NVR/984压紋的圓形FFBE片。使用的全部设备与实施例1中描述的相同。实施例3制剂4的制备以上提及的制剂2使用ManestyBeta压片机或Fette3090用不同的压片力压成有不同石级的片剂。得到的有不同溶出特性的片在恒河猴中用于sCT的口服吸收试验。片剂及其物理性质列在以下表1和2中表l0<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>并且其溶出特性概括在下文的图1中。实施例4:关节炎的诱导与评价通过全身施用II型胶原(CII)在啮齿类中诱导的关节炎是与RA有许多相似的试验^=莫型，且被广泛用于研究疾病过程(综述于WooleyPH，ChapedelaineJM.胶原诱导的关节炎的免疫遗传学.CWY及ev/附附《</1987;8:l-22;和TrenthamDE.胶原关节炎作为类风湿性关节炎的相关模型.爿r狄脸麵1982;25:911-6)。用在弗氏完全佐剂中的纯化的CII免疫啮齿类的基因易感品系，使之t艮为关节炎，其以对CII的细胞和体液免疫响应为特征。像RA、胶原诱导的关节炎(CIA)是以关节炎症的迅速发作、之后的软骨和骨溶蚀为特征。高度纯化的牛CIAII型胶原可从Chondrex，Inc.，2607151stPlaceNE，Redmond,华盛顿98052,美国得到。8-10周龄动物(雄性Lewis大鼠或雄性DBA/1J小鼠(H-2q)(HarlanLaboratoriesUK,Oxford,UK)在其尾根部皮内注射，单次注射在弗氏完全佐剂中乳化的lOOpg的CII(Difco，Detroit,MI，美国)。每日一次监控动物免疫后一周的关节炎体征，并且采纳了临床打分系统，其中每肢在目视水肿和/或红斑体征基础上进行临床打分如下0=正常，1=在爪的底部微肿胀和/或红斑，2=涉及整个爪的直观的水肺和红斑，2.5=显著的水肿和红斑导致肢体丧失运动能力，3=关节强直，如前面在MalfaitAM,ButlerDM,PreskyDH等人，"在胶原诸导的关节炎(CIA)期间IL-12的阻断显著降低了关节炎的严重性"，C7zVi五j^/附附m/w/1998;111:377-83中所述。每肢以此方式分级，给予每只动物最大的可能分数12。亦借助于卡尺(最小可检测变化-0.1mm，Kroeplin，Schluchterm，德国)每日测量后爪的肿胀。在^研究中，是在Lewis大鼠(8-9周龄)通过皮内注射猪胶原型II,以胶原诱导的关节炎模型(CIA-模型)诱导类风湿性关节炎。在未处理的胶原注射组(CIA-组)疾病从第11-14天出现。在治疗组中大鼠每日用50mg/kg5-CNAC、50mg/kg5-CNAC+降4丐素2mg/kg处理两次。结果示于图2中，其中显示不同组的II型胶原(血清CTX-II)的血清c-末端肽在胶原注射后的第21天的对照％。在CIA-组中通过II型胶原(血清CTX-II)的血清c-末端肽与对照比较的显著增加检测疾病。用降钧素的治疗能够降低33%。权利要求1.在有需要的患者中预防或治疗类风湿性关节炎的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的游离或盐形式的降钙素和用于降钙素的递送剂。2.根据权利要求1的在需要其的患者中抑制与类风湿性关节炎相关的关节炎症的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的游离或盐形式的降钩素和用于降钙素的递送剂。3.根据权利要求1的在需要其的患者中抑制与类风湿性关节炎相关的骨格关节的肿胀的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的游离或盐形式的降钾素和用于降钓素的递送剂。4.根据权利要求1的在需要其的患者中抑制、停止或甚至逆转与类风湿性关节炎相关的软骨和骨溶蚀和破坏的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的游离或盐形式的降钩素和用于降钙素的递送剂。5.根据权利要求1的在需要其的患者中降低与类风湿性关节炎相关的疼痛的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的游离或盐形式的降4丐素和用于降钾素的递送剂。6.根据权利要求1至5的任意一项的方法，其中所述的降钙素是鲑鱼降钙素。7.根据权利要求1至6的任意一项的方法，其中所述的递送剂为下式I的化合物R4O式I其中R1、R2、W和R4独立地是氢、-OH、-NR6R7、卣素、d-d烷基或CrCj烷氧基；R5是取代或未取代的CVd6亚烷基、取代或未取代的CVd6亚链烯基、取代或未取代的d-d2烷基(亚芳基)、或取代或未取代的芳基(CVd2亚烷基)；且W和I^独立地是氢、氧或d-C4烷基；及其水合物和醇溶剂化物。8.根据权利要求7的方法，其中所述的递送剂为式I化合物的二钠盐、醇溶剂化物或7jc合物。9.根据权利要求1至8的任意一项的方法，其中所述的递送剂选自5-CNAC、SNAD、和SNAC以及它们的药物可接受盐。10.根据权利要求1至9的任意一项的方法，其中所述的药物组合物包含选自5-CNAC的二钠盐、SNAD的二钠盐和SNAC的二钠盐的递送剂。11.根据权利要求1至10的任意一项的方法，其中所述的药物组合物包含微粉化形式的递送剂。12.根据权利要求11的方法，其中所述的微粉化的递送剂具有小于40微米、特别是小于20微米、更特别地小于10微米的平均粒度。13.根据权利要求1至12的任意一项的方法，其中治疗有效量的降钙素在包含与聚合物分子缀合的降钙素的组合物中口服递送。14.根据权利要求1至13的任意一项的方法，其中治疗有效量的降钧素以包含降钩素、至少一种药物可接受的pH-降低剂、至少一种吸收促进剂、和肠溶衣的有效量的口服药物组合物进行递送。15.根据权利要求1至14的任意一项的在对其有需要的患者中预防或治疗类风湿性关节炎的方法，包括给所述患者口服施用治疗有效量的游离或盐形式的剂量范围在0.4mg和2.5mg之间的降钩素和用于降4丐素的递送剂。16.根据权利要求15的方法，其中所述的剂量范围在0.6mg和1.2mg之间。17.根据权利要求15和16的任意一项的方法，其中所述的剂量以一天一次进行施用。18.根据权利要求15和16的任意一项的方法，其中所述的剂量以一天两次进行施用。19.降钙素在生产用于在对其有需要的患者中预防或治疗类风湿性关节炎的口服施用的药物中的用途，所述的药物包含治疗有效量的游离或盐形式的降钾素和用于降钾素的递送剂。20.根据权利要求19的用途，其中所述的降钩素是鲑鱼降钙素。21.根据权利要求19或20的用途，其中所述的降钩素以包含降钩素和递送剂的口服药物组合物形式进行递送，其中所述的递送剂为下式I的化合物R40式I其中R1、R2、R3和R4独立地是氢、-OH、-NR6R7、面素、d-C4烷基或C广C4烷氧基；RS是取代或未取代的Qrd6亚烷基、取代或未取代的Qrd6亚链烯基、取代或未取代的d-d2烷基(亚芳基)、或取代或未取代的芳基(d-d2亚烷基)；且116和117独立地是氢、氧或d-C4烷基；及其7jc合物和醇溶剂化物。22.根据权利要求21的用途，其中所述的递送剂为式I化合物的二钠盐、醇溶剂化物或水合物。23.根据权利要求21或22的用途，其中所述的递送剂选自5-CNAC、SNAD和SNAC，及它们的药物可接受盐。24.根据权利要求21至23的任意一项的用途，其中所述的药物组合物包含选自5-CNAC的二钠盐、SNAD的二钠盐和SNAC的二钠盐的递送剂。25.根据权利要求19至24的任意一项的用途，其中所述的药物组合物包含微粉化形式的递送剂。26.根据权利要求25的用途，其中所述的微粉化的递送剂具有小于40微米、特别是小于20微米、更特别地小于10微米的平均粒度。27.根据权利要求19或26的用途，其中所述的降钓素在包含与聚合物分子缀合的降钓素的口服药物组合物中递送。28.根据权利要求19至27的任意一项的用途，其中所述的降钙素以包含至少一种药物可接受的pH-降低剂、至少一种吸收促进剂、和肠溶衣的口服药物组合物进行递送。29.根据权利要求19至28的任意一项的用途，其中治疗有效量的游离或盐形式的剂量范围在0.4mg和2.5mg之间的降钓素和用于降钓素的递送剂给对其有需要的患者施用。30.根据权利要求29的用途，其中所述的剂量范围在0.6mg和1.2mg之间。31.根据权利要求29和30的任意一项的用途，其中所述的剂量以一天一次进4亍施用。32.根据权利要求29和30的任意一项的用途，其中所述的剂量以一天两次进行施用。33.用于在有需要的患者中口服治疗或预防类风湿性关节炎的药物组合物，其包含游离或盐形式的降钾素和用于降钾素的递送剂，以及一种或多种药物可接受的稀释剂或载体。34.根据权利要求33的药物组合物，其中所述的降钩素是鲑鱼降钓素。35.根据权利要求32至34的任意一项的药物组合物，其中所述的递送剂为下式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式I其中R1、R2、113和R4独立地是氢、-OH、-NR6R7、由素、d-Cj烷基或C广Q烷氧基；R5是取代或未取代的QrC,6亚烷基、取代或未取代的CVd6亚链烯基、取代或未取代的CrC,2烷基(亚芳基)、或取代或未取代的芳基(d-C,2亚烷基)；且RG和I^独立地是氢、氧或d-C4烷基；及其水合物和醇溶剂化物。36.根据权利要求35的药物组合物，其中所述的递送剂为式I化合物的二钠盐、醇溶剂化物或水合物。37.根据权利要求32至36的任意一项的药物组合物，其中所述的递送剂选自5-CNAC、SNAD和SNAC，及它们的药物可接受盐。38.根据权利要求32至37的任意一项的药物组合物，其中所述的药物组合物包含选自5-CNAC的二钠盐、SNAD的二钠盐和SNAC的二钠盐的递送剂。39.根据权利要求32至38的任意一项的药物组合物，其中所述的药物组合物包含微粉化形式的递送剂。40.根据权利要求39的药物组合物，其中所述的微粉化的递送剂具有小于40微米、特别是小于20微米、更特别地小于10微米的平均粒度。41.根据权利要求32至40的任意一项的药物组合物，其中治疗有效量的降钓素在包含与聚合物分子缀合的降4丐素的組合物中口服递送。42.根据权利要求32至41的任意一项的药物组合物，其中治疗有效量的降钩素以包含降钩素、至少一种药物可接受的pH-降低剂、至少一种吸收促进剂、和肠溶衣的口服药物組合物进行递送。43.根据权利要求32至42的任意一项的在对其有需要的患者中预防或治疗类风湿性关节炎的药物组合物，包括给所述患者口服施用治疗有效量的游离或盐形式的剂量范围在0.4mg和2.5mg之间的降钩素和用于降钩素的递送剂。44.根据权利要求43的药物组合物，其中所述的剂量范围在0.6mg和1.2mg之间。45.用于在对其有需要的患者中口服治疗或预防类风湿性关节炎的药物组合，其包含c.第一活性剂，其为降钾素，和d.联合活性剂，其选自如上所公开的鲑鱼、(Asul-7)-鳗鱼或人降钩素、降钧素类似物或衍生物；COX-2抑制剂例如罗美昔布(Prexige)、塞来昔布(Celebrex)、罗非昔布(Vioxx)、戊地昔布(Bextra)、依他昔布(Arcoxia);混合型COX-l和COX-2抑制剂，例如双氯芬酸、依那西普(Enbrel);止痛剂(例如，阿司匹林、对乙酰氨基酚)；骨形成剂和骨抗吸收剂。46.根据权利要求45的药物组合，其包含0.4和2.5mg之间的降钾素。47.根据权利要求19至28的任意一项的降4弓素在生产预防或治疗类风湿性关节炎的药物中的用途,其中所述的降钩素以包含0.4和2.5mg之间的降钾素的口服药物组合物提供。48.根据权利要求47的用途，其中所述的降钩素以包含0.6和1.2mg之间的降铞素的口服药物组合物提供。49.在有需要的患者中预防或治疗类风湿性关节炎的方法，包括给所述患者口服施用包含0.4和2.5mg之间降钓素的口服药物组合物。全文摘要本发明涉及降钙素在类风湿性关节炎中的新用途，以及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人类类风湿性关节炎和与其相关的病症的方法。特别地，提供了在有需要的患者中预防或/和治疗类风湿性关节炎的方法，包括给予所述患者治疗有效量的降钙素，例如游离形式或盐形式的鲑鱼降钙素，以药学可接受的口服递送形式，其中治疗有效量的降钙素以包含降钙素和用于降钙素的递送剂的组合物口服递送。文档编号A61P19/00GK101300025SQ200680040817公开日2008年11月5日申请日期2006年11月3日优先权日2005年11月4日发明者C·克里斯蒂安森,M·阿兹里亚申请人:诺瓦提斯公司;诺迪克生物科学有限公司