专利名称：含有乙基纤维素的生物活性组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有乙基纤维素的熔融可挤出的生物活性组合物。所 述组合物可用于提供生物活性成分的可控传递。
背景技术：
已知热熔挤出是制备缓释药物制剂的一种方法，所述缓释药物制 剂基于如聚环氧乙烷、聚(甲基丙烯酸酯)衍生物、聚(乙烯-共-乙酸乙烯 酯)、聚(乙酸乙烯酯-共-甲基丙烯酸酯)、环氧树脂和己内酯的水溶性聚 合物。国际专利公开WO 97/49384公开了含有治疗性化合物和高分子 量聚(环氧乙烷)的可热熔挤出的混合物的药物制剂。国际专利公开WO 02/35991公开了利用热熔挤出/滚圆方法制备的包含活性剂的球形粒 子。该公开中列出了多种用于制备这些粒子的可热塑性聚合材料，如 石蜡、蛋白质、纤维素聚合物、多元醇、丙烯酸聚合物、油脂、甘油、 类脂、脂肪酸、脂肪醇、卡波姆、聚乙烯聚合物以及它们的组合。美 国专利RE 33,093号公开了一种生物粘附挤出的单层或多层薄膜，该薄 膜含有20至92重量％的丙羟基纤维素、5至60重量％的环氧乙垸均 聚物、0-10重量％的如乙基纤维素、丙基纤维素、聚乙烯和聚丙烯的 水不溶性聚合物、以及2-10%的增塑剂。
需要提供新的缓释组合物，该缓释组合物的生物活性成分的释放 速率可变和/或可控，特别是可根据施用生物活性成分的特定要求或根 据特定的生物活性成分调节生物活性成分的释放速率。
发明内容
本发明一方面提供一种含有乙基纤维素、聚环氧乙烷和生物活性 成分的生物活性组合物，其中乙基纤维素的含量以组合物总重量计为
至少约15%。
本发明另一方面提供一种熔融挤出的单层或多层膜，其中至少一 层由上述生物活性组合物制得。
本发明另一方面提供了由上述生物活性组合物制得的挤出物。 本发明又一方面提供了制备熔融挤出的单层或多层膜的方法，该
方法包括以下步骤i)提供上述生物活性组合物和ii)熔融挤出该组 合物形成膜。
本发明再一方面提供了制备挤出物的方法，该方法包括以下步骤 O提供上述生物活性组合物和ii)熔融挤出该组合物。
图1为本发明的一种熔融挤出的组合物和一种对比组合物的释药 特性。
图2为本发明的另一种熔融挤出的组合物和另两种对比组合物的 释药特性。
图3为本发明的另两种熔融挤出的组合物和另三种对比组合物的 释药特性。
具体实施例方式
本文所述的术语"生物活性组合物"包括药物组合物，还包括含 有如维生素、中药和矿物质补充剂的其他生物活性成分的组合物。
已经发现含有乙基纤维素、聚环氧乙烷和生物活性成分的生物活 性组合物(其中乙基纤维素的含量以组合物总重量计为至少约15%) 可用于熔融挤出，特别是热熔挤出。还发现该生物活性组合物可提供 生物活性成分的特定的释药特性。如本文所述，通过选择乙基纤维素 的含量和/或乙基纤维素的分子量，以及聚环氧乙垸的含量和/或聚环氧 乙烷的分子量，可以控制生物活性成分的释药特性和/或根据特定的要 求调节生物活性成分的释药特性。例如，乙基纤维素的含量和/或乙基
纤维素的分子量，以及聚环氧乙垸的含量和/或聚环氧乙烷的分子量可 配合生物活性成分的不同含量和种类以及配合施用生物活性组合物的 不同方式和间隔。已发现通过增加生物活性组合物中乙基纤维素的百 分含量和/或乙基纤维素的分子量可降低生物活性成分的释放速率，通 过调节组合物中聚环氧乙烷的百分含量和聚环氧乙垸的分子量可进一 步调节生物活性成分的释放速率。本发明无需改变生物活性成分的种 类和含量即可实现多种不同的释药特性。技术人员容易了解提供多种 不同的释药特性是非常理想的。而且，本发明可根据特定的生物活性 成分或者施用生物活性成分的特定要求实现对生物活性成分的释放速 率的可控调节。此外，包含具有平均分子量为以下进一步公开范围的 较低端的聚环氧乙烷可实现热熔挤出方法中较低的工艺温度、挤出机 扭矩和压力。还发现本发明通常会影响生物活性成分的形态。当乙基 纤维素为高百分比时，水溶性生物活性成分通常以晶态形式存在于本 发明的组合物中，然而当聚环氧乙烷为高百分比时，水溶性生物活性 成分可以无定形形式存在于本发明的组合物中。
本发明的生物活性组合物中乙基纤维素的含量以组合物总重量计
为至少约15%,优选为至少约20%，更优选为至少约25%，最优选为 至少约30%。本发明的生物活性组合物中乙基纤维素的含量以组合物 总重量计通常高达约95%，优选地高达约85%，更优选地高达约80%， 最优选地高达约70%。
乙基纤维素优选地含有40至55%的环氧取代基，更优选地含有43 至53%的环氧取代基，最优选地含有44至51%的环氧取代基。环氧取 代基的百分含量以被取代产物的重量计，并由ASTM D479494(2003) 中所描述的Zeisel气相色谱技术确定。乙基纤维素的分子量以在25°C 下测得的溶于80体积％的甲苯和20体积％的乙醇的混合物的5重量％ 乙基纤维素溶液的粘度表示。乙基纤维素的浓度以甲苯、乙醇和乙基 纤维素的总重量计。粘度利用ASTM D914-00列出并在其中所引用的 ASTM D446-04中进一步描述的Ubbelohde管测得。在25°C下测定溶 于80体积％的甲苯和20体积％的乙醇的混合物的5重量％的乙基纤维 素溶液，乙基纤维素通常具有高达400mPa.s的粘度，优选地具有高达 300 mPa.s的粘度，更优选地具有高达100 mPa.s的粘度。
生物活性组合物中使用的聚环氧乙垸的所需含量取决于多种因 素，如聚环氧乙烷的平均分子量、聚环氧乙垸的物理性质、聚环氧乙 烷与组合物中其他组分的相互作用、聚环氧乙烷溶解生物活性成分的 能力、剂型的易挤出性、活性成分的生物活性、所治疗的适应症、靶 向给药方案、给药的投放方式、最终组合物的完整性和稳定性以及生 物活性组合物的所需释药特性。本发明的生物活性组合物中的聚环氧 乙烷含量以组合物总重量计通常为至少约4.5%，优选为至少约10%，
更优选为至少约15%，最优选为至少约20%，且通常高达约84.5%， 优选地高达约79%，更优选地高达约70%，最优选地高达约60%。
本文所述术语"聚环氧乙垸"包括环氧乙烷的均聚物和共聚物。 乙烯共聚物可为由环氧乙垸与至少一种如1,2-环氧环己垸、1,2-环氧丁 烯、烯丙基縮水甘油醚、甲基丙烯酸縮水甘油酯、环氧氯丙烷、1,3-双环氧丁二烯、氧化苯乙烯、4-乙烯-l-(l，2-环氧环己垸)、4-(2-三甲氧 基乙硅垸基)-l,2-环氧环己垸和4-乙烯-l-双环氧环己烷的其他氧化物 混合所制得的无规共聚物，所述的其他氧化物优选为如环氧丙烷、1,2-环氧丁垸或者环氧异丁垸的环氧烷烃。其他有效的环氧乙烷共聚物为 通过依次加入环氧乙烷和至少一种其他环氧烷烃所制得的嵌段共聚 物，其中第一种单体在加入后续单体之前几乎完全消耗。或者，环氧 乙烷共聚物可包括以共聚形式存在的环氧乙烷和另一种如甲基丙烯酸 酯、乙基丙烯酸酯、己内酯、碳酸亚乙酯、三亚甲基碳酸酯、1，3-二氧 戊环、二氧化碳、羰基硫、四氢呋喃、异氰酸甲酯或甲基异腈的可共 聚的单体。优选的环氧乙垸共聚物为环氧乙垸与环氧氯丙垸的共聚物 或环氧乙垸与环氧己垸的共聚物。环氧乙烷共聚物通常包含至少约50 摩尔％的环氧乙烷单元，优选包含至少约70摩尔％的环氧乙烷单元， 更优选包含至少约85摩尔％的环氧乙垸单元。最优选的环氧乙烷聚合 物为环氧乙烷均聚物。
聚环氧乙烷优选地具有约50,000至约IO，OOO,OOO的重均分子量， 更优选具有约70,000至约8,000,000的重均分子量，最优选具有约 90,000至约5,000,000的重均分子量。本发明的组合物中所用的聚环氧 乙院购自The Dow Chemical Company的Union Carbide Corporation分 公司。所使用的聚环氧乙烷的平均分子量通常会影响所选择的工艺条件。具有如高于约5,000,000的高平均分子量的聚环氧乙烷，相比于具 有小于或等于约5,000，000的平均分子量的聚环氧乙烷，通常要求挤出 方法中较高的工艺温度、挤出机扭矩和/或压力。
乙基纤维素与聚环氧乙垸的重量比优选为约20:1至约1:5，更优选 为约10:1至约1:3。
本发明的组合物中可包含如维生素、中药、矿物质补充剂和药物 的多种生物活性成分。生物活性成分包括疏水、亲水和两亲化合物。 生物活性成分无需可溶于组合物的任意给定组分。生物活性成分可以 溶解、部分溶解或悬浮于组合物的聚合物基体中。该生物活性成分通 常必须在所用熔融挤出工艺条件下保持稳定。所谓稳定，即在整个熔 融挤出方法中相当一部分生物活性成分不会显著降解或分解。本发明 的组合物中的可热烙挤出的生物活性成分可通过但不限于实施例的方 式用于治疗如炎症、痛风症、高胆固醇血症、微生物感染、艾滋病、 结核病、真菌感染、阿米巴感染、寄生虫感染、癌症、肿瘤、器官排 斥反应、糖尿病、心力衰竭、关节炎、哮喘、疼痛、充血、尿路感染、 阴道感染、癫痫相关的错乱、抑郁、精神病、抽搐、糖尿病、凝血、 高血压和节育的适应症。
可由本发明的组合物施用的生物活性成分的范例如(1)如阿司匹 林、酮洛芬、扑热息痛和二氟尼柳的镇痛药；(2)如利多卡因、普鲁卡 因、苯佐卡因和赛洛卡因的麻醉剂；(3)如保泰松、吲哚美辛、舒林酸、 地塞米松、布洛芬、别嘌呤醇、羟基保泰松丙磺舒(oxyphenbutazone probenecid)、可的松、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、强 的松龙、去炎松、吲哚美辛、萘普生及萘普生盐、舒林酸及舒林酸盐 及舒林酸的相应硫化物的抗关节炎和消炎试剂；(4)如茶碱、麻黄碱、 二丙酸倍氯米松和肾上腺素的抗哮喘药物；(5)如磺胺甲基、甲氧苄啶、 呋喃妥因和诺氟沙星的尿路消毒剂；(6)如肝素、双香豆素和华法林的 抗凝剂；(7)如苯妥英钠和安定的抗惊厥药；(8)如阿米替林、利眠宁、 奋乃静、普罗替林、丙咪嗪和多塞平的抗抑郁药；(9)如胰岛素、甲苯 磺丁脲、妥拉磺脲、促生长素、醋酸己脲和氯磺丙脲的有效用于糖尿 病治疗和血糖调节的试剂；(10)如阿霉素、氟脲嘧啶、甲氨蝶呤和天 冬酰胺酶的抗肿瘤药；(11)如丙氯拉嗪、碳酸锂、拧檬酸锂、甲硫哒
嗪、吗茚酮、氟奋乃静、三氟拉嗪、奋乃静、阿米替林和三氟丙嗪的 抗精神病药；(12)如螺沙宗、甲基多巴、肼屈嗪、可乐定、氯噻嗪、 地舍平、噻吗洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、盐酸哌唑嗪和利血平的抗
高血压药；(13)如美法仑、丹曲林、环苯扎林、美索巴莫、安定和丁 二酰氯的肌松药；(14)如氯霉素、氯喹和甲氧苄啶的抗原虫药；(15)如 壬苯醇醚的杀精剂；(16)如P-内酰胺类抗生素、四环素类、氯霉素、 新霉素、头孢西丁、硫霉素、短杆菌肽、杆菌肽、磺胺类药物、氨基 糖苷类抗生素、妥布霉素、呋喃西林、萘啶酸和其类似物以及氟気丙 氨酸/戊齐酮的抗菌药物组合的抗菌物质；(17)如美吡拉敏、氯苯那敏、 伪麻黄碱、苯肾上腺素、氯雷他定和四氢唑啉的抗组胺药和减充血剂； (18)如伊维菌素的抗寄生虫化合物；以及(19)如阿昔洛韦和干扰素的 抗病毒化合物。对于需要抗真菌、抗阿米巴、杀毛滴虫试剂或抗原虫 药的治疗阴道和尿道的情况，以使用下列试剂为例壬基酚聚氧乙烯 醚、垸芳基磺酸盐、氧喹啉硫酸盐、硝酸咪康唑、磺胺、克念菌素、 磺胺异噁唑、制霉菌素、克霉唑和甲硝唑。
组合物中载荷的生物活性成分的含量根据化合物的药理活性、治 疗的适应症、靶向给药方案、给药的投放方式、最终组合物的完整性 和稳定性或其他因素而变化。生物活性成分的含量以组合物总重量计 通常为至少约0.5%,优选为至少约1%，更优选为至少约5%，最优选 为至少约10%，且通常高达约75%，优选高达约65%，更优选高达约 55%，最优选高达约45%。令人惊讶的是，发现具有熔融挤出形状的 本发明的组合物可具有对生物活性成分的高载荷，例如20%或更高， 一般为30%或更高，在许多情况下甚至达到45%或更高，而且该组合 物仍然能以可控或持续的方式释放生物活性成分。
在乙基纤维素的含量以组合物总重量计为至少约15%的前提下， 本发明的生物活性组合物以乙基纤维素、聚环氧乙垸和生物活性成分 的总重量计更优选含有约20%至约85%的乙基纤维素，最优选含有约 25至约80%的乙基纤维素；更优选含有约10%至约79%的聚环氧乙烷， 最优选含有约15%至约70%的聚环氧乙烷；优选含有约1%至65%的生 物活性成分，最优选含有约5%至55%的生物活性成分。
环氧乙烷、聚环氧乙烷和生物活性成分的总重量通常占组合物总
重量至少30%，优选至少40%，更优选至少50%，最优选至少75%。
除了乙基纤维素、聚环氧乙垸和生物活性成分之外，生物活性组 合物还可包含一种或多种添加组分，如一种或多种聚合物和/或一种或 多种固态或液态的药用辅料，如一种或多种填料、色素、着色剂、香 料、崩解剂、粘结剂、增塑剂、抗氧化剂和/或润滑剂。应了解有些有 效的添加聚合物可以是已知的药用辅料，而且药用辅料可以是单体或 聚合物。
众所周知的药用辅料例如阿拉伯胶、玉米淀粉、瓜尔胶、土豆淀 粉、海藻酸、硬脂酸、硬脂酸镁、乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、微晶纤维 素、糖、矿物质、纤维素粉或纤维素纤维。
添加聚合物例如除了乙基纤维素之外的一种或多种多糖、 一种或 多种明胶、 一种或多种选自均聚物或共聚物(所述均聚物或共聚物包 含聚合形式的丙烯酸、丙烯酸盐、丙烯酰胺、乙烯醇、醋酸乙烯酯、 乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡啶)的合成聚合物、或者由一种或多种多 糖、 一种或多种明胶和/或一种或多种所述合成聚合物构成的组合。多 糖的范例包括阿拉伯胶、黄原胶、卡拉胶、黄芪胶、印度胶、角叉胶、 葡聚糖、藻酸盐、琼脂、结冷胶、如瓜尔豆胶的半乳甘露聚糖、果胶、 淀粉、淀粉衍生物、瓜尔豆衍生物和黄原衍生物。对淀粉衍生物、瓜 尔豆衍生物和黄原衍生物的更详细的描述见欧洲专利EP 0 504 870 B 第3页第25-56行以及第4页第1-30行。有效的淀粉衍生物以如羟丙 基淀粉或羧甲基淀粉的淀粉醚为例。有效的瓜尔豆衍生物以羧甲基瓜 尔豆、羟丙基瓜尔豆、羧甲基羟丙基瓜尔豆或阳离子化瓜尔豆为例。 优选的羟丙基瓜尔豆及其制备如美国专利4，645，812号第4-6栏中所描 述。优选的多糖为除了乙基纤维素之外的纤维素酯或纤维素醚。优选 的纤维素醚为如羧甲基纤维素的羧基-CrCV垸基纤维素；如羧甲基羟 乙基纤维素的d-CV羧烷基-d-C3-羟烷基纤维素；如甲基纤维素的 CrC3-烷基纤维素；如羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或乙基羟 乙基纤维素的CVC3-烷基-d.3-羟烷基纤维素；如羟乙基纤维素或羟丙
基纤维素的CL3-羟垸基纤维素；如羟乙基羟丙基纤维素或具有2至8
个碳原子的直链或支链烷氧基团的烷氧基羟乙基羟丙基纤维素的混合
CrCr羟垸基纤维素。多糖和上述合成聚合物通常具有至少10,000的
重均分子量，优选具有至少12,000的重均分子量，更优选具有至少
15,000的重均分子量。优选的重均分子量的上限很大程度上依赖于聚 合物的种类。通常，添加聚合物的重均分子量高达1,000,000，优选高 达500,000，更优选高达100,000。
本发明的组合物通常为可熔融挤出。这里所述术语"可熔融挤出" 指可以被熔融挤出，特别是热熔挤出的化合物或组合物。可热熔挤出 的组合物是指不是以如粉末或颗粒的粒子形式存在情况下在标准常温 常压下具有足够刚性的组合物，然而该组合物在高温或高压下(意即 温度高于25。C或压力高于大气压)可以发生形变或者形成半液态。尽 管本发明的组合物无需包含使其可热熔挤出的增塑剂，但仍然可以加 入本文所描述种类的增塑剂作为一种或多种添加成分。为了实现在热 熔挤出方法中的较低的工艺温度、挤出机扭矩和压力，增塑剂必须能 够降低生物活性组合物的玻璃化转变温度或软化温度。增塑剂还通常 降低熔融聚合物的粘度以提供热熔挤出中的较低工艺温度和挤出机扭 矩。使用分子量极高(如高于约5，000，000)的聚环氧乙垸时最好加入 增塑剂。
若一种或多种除了乙基纤维素、聚环氧乙烷和生物活性成分之外 的添加组分存在于生物活性组合物中，则该添加组分的含量以组合物 总重量计通常不超过70%，优选不超过60%，更优选不超过50%，特 别是不超过25%。本发明的生物活性组合物通常可熔融挤出，并且优 选使用具有熔融挤出形状的组合物。优选的熔融挤出的形状为棒状、 股状、其他断面和片状，这些形状可通过后续工艺转化为有效的剂型。 优选的形状为熔融挤出的单层或多层膜，其中至少一层由上述组合物 制得。其他优选的熔融挤出的形状为熔融挤出的粒子，如由上述组合 物制得的粉末、小珠、小球或颗粒。
制备药物剂型的熔融挤出方法，特别是热熔挤出方法通常为如下 所述。提供含有乙基纤维素、聚环氧乙烷和生物活性成分的生物活性 组合物，其中乙基纤维素的含量以组合物总重量计为至少约15%。通 过混合所述组分(该组分优选地为粒子形式，更优选地为粉末形式) 和任选地按以上的描述掺入一种或多种上述添加组分来提供所述组合 物。如果使用添加组分，则优选使用不会明显妨碍热熔挤出方法的添
加组分。尽管在本发明的一些具体实施例中混合进入挤压机的组合物 可能包含液体物质，但在本发明的熔融挤出过程中仍然最好采用干法 进料。将所述混合物送入挤压机并且通过该挤压机的加热区域，在该 加热区域的温度下可熔化或者软化所述组合物或所述组合物中的至少 一种或多种组分以形成分散生物活性成分的基质。典型的挤出熔融温
度为80至210。C，优选地为90至200。C，更优选地为100至190°C。 选择的操作温度范围会将加工过程中生物活性成分和其它组分的降解 或分解减到最低。用于实现本发明的挤压机优选为市售的处理干法进 料且带有固体输送段、单个或多个加热段以及挤出模头的机型。该挤 压机最好带有多个独立的温度可控的加热段。在本发明的熔融挤出过 程中可使用单螺杆或多螺杆挤出机，优选为双螺杆压出机。
熔融的或软化的混合物进而通过模头或其他元件流出，此时该混 合物(现在称为挤出物)开始硬化。挤出物可以如膜、片、棒、股或 其他断面的各种形状流出模头。由于所述挤出物在流出模头时仍然是 温的或热的，因此易于将该挤出物塑形和铸型成为如膜的各种形状、 砍碎和研磨为粉末、滚圆成小珠或小球、切割成股、制片或另外加工
成所需的物理形式。例如，挤出物可以如下方式加工成为各种剂型
通过如粒化、研磨或碾磨的已知方法将膜状、片状或股状的挤出物粉 碎成如小球、小珠、颗粒或粉末的各种形式，然后将这些粒子转化为 剂型。若要制备多层膜，铸型膜可在其为温的或热的之时或在其冷却 之后与其他膜层结合。或者，可通过共挤压制备多层膜，其中一层或
多层由生物活性组合物制得。
尽管优选熔融挤出工艺，其他如注塑成型、热浸镀、熔铸、溶液 浇铸和模压成型的工艺也可用于制备单层或多层膜或者用于制备粒 子。利用这些方法中的任何一种，都可根据所需的施用方法将组合物 按需要塑形，例如，如贴剂的膜、片剂、丸剂、锭剂、栓剂和胶囊。
若需要，可将本发明的熔融挤出的组合物，特别是熔融挤出的粒 子，与药用辅料相结合以制备如一种或多种填料、色素、着色剂、香 料、崩解剂、粘结剂、增塑剂、抗氧化剂、润滑剂、固体稀释剂和/或 液体稀释剂的药物剂型。有效的液体稀释剂的范例如油、水、醇或它 们的混合物(其中可加入或不加入药物上适用的表面活性剂、悬浮剂
或乳化剂)。
本发明通过下列不限制本发明的范围的实施例进行进一步说明。 除非另有说明，所述均为重量份和重量百分比。
实施例
下列材料用于制备热熔挤出的组合物
乙基纤维素具有羟乙基含量介于48.0和49.5%的乙基纤维素。
根据25°C下所述聚合物溶于80/20的甲苯和乙醇混合物形成的5%的 溶液所测，该聚合物溶液的粘度为9至llcP(mPa.s)。乙基纤维素购自 The Dow Chemical Company, 商标为ETHOCEL Standard 10 Premium o
POLYOXTM301 WSR:重均分子量约为4,000，000的聚环氧乙烷， 购自The Dow Chemical Company的Union Carbide Company分公司， 商标为POLYOX 301 WSR。
POLYOXTMN-10 WSR:重均分子量约为100,000的聚环氧乙烷， 贝勾自The Dow Chemical Company的Union Carbide Company分公司， 商标为POLYOX N-10 WSR。
HPMCE5:羟丙基甲基纤维素，其羟甲基含量为28-30%、羟丙基 含量约为8%、粘度根据20°C下Brookfield粘度计测试2重量％水溶液 为4-6 mPa's。购自The Dow Chemical Company,商标为METHOCEL E5 Premium LV。
扑热息痛通常用于缓解轻至中度疼痛和解热的药物。扑热息痛 的水溶性为14mg/ml， USP分级为微溶。
酮洛芬通常用于缓解轻至中度疼痛、消炎和解热的药物。酮洛 芬的水溶性为0.294mg/ml， USP分级为极微溶。
硝苯地平通常用于治疗心绞痛和高血压的药物。酮洛芬在20。C 下的水溶性小于0.1mg/ml。
所有药物贝勾自 Spectrum Chemical & Laboratory Products Inc., California, USA。
下述对比实施例不在本发明的范围内，但无需介绍已有技术。
实施例1
将37.5重量份的乙基纤维素、12.5重量份的POLYOX 301 WSR 与50重量份的扑热息痛用V型混合器混合10分钟。然后，将混合物 通过3/4英寸(1.9厘米)、长/径比为28:1、装有直径为0.325英寸(0.8 厘米)的棒状模头的单螺杆挤出机挤压。挤出机内的工艺条件为段l 为110。C，段2为150。C，段3为150。C,模头温度为150°C，挤出机 螺杆转速为100rpm。挤出的棒为不透明淡黄褐色。加工后立即从棒上 切割出300至500毫克的片剂。
对比实施例A
重复实施例1，不同的是混合和挤出50重量份的POLYOXTM 301 WSR与50重量份的扑热息痛。挤出物透明，有少许不透明区域。
对比实施例B1
重复实施例1，不同的是混合50重量份的乙基纤维素与50重量份 的扑热息痛。将混合物由与实施例1相同的挤出机挤出，但釆用下列
温度条件段i为i20°c，段2为no。c，段3为no。c，模头温度为 no。c。由于混合物没有输送通过挤出机，未回收到挤出物。
对比实施例B2
还尝试采用下列温度条件进行挤出段1为90°C，段2为160°C， 段3为190°C，模头温度为190°C。再次由于制程不良而未回收到挤出 物。
对比实施例C1和C2
混合25重量份的乙基纤维素与75重量份的扑热息痛。在两次挤 出实验中采用对比实施例Bl和B2的加工条件。两个挤出实验均失败。
对比实施例B1、 B2、 C1和C2的结果表明，可能由于聚合物和药 物的不相容性，乙基纤维素和公知药物扑热息痛的混合物非常难以挤 出。
实施例1和对比实施例A的药物释放试验
使用装有Hewlett-Packard 8452A 二极管阵列分光光度计的Distek TCS0200B溶出系统进行溶出测试。用于扑热息痛的波长为242至244 纳米。所有的溶出试验在卯O毫升无氧(DistekMD-l De-Gasser)磷酸 盐缓冲液(pH为5.8)中进行。溶出介质温度为37±0.5°C。使用转速 为50rpm的USP Apparatus II (桨叶)。每个溶出试验使用6个重复样
P
叩o
溶出结果见图1。 50/50的POLYOX WSR 301/扑热息痛样品在 约1400分钟时释放出所有扑热息痛。在组合物中加入乙基纤维素时观 察到明显的不同，在1400分钟时只释放出约65%的扑热息痛。
实施例2
将60重量份的乙基纤维素、20重量份的POLYOX 301 WSR与 20重量份的酮洛芬用V型混合器混合10分钟。然后，将混合物由与 实施例1相同的挤出机挤出。工艺温度为段1为60°C，段2为90°C， 段3为150°C，模头温度为150°C。挤出的棒为不透明灰白色。加工后 立即从棒上切割出300至500毫克的片剂。
对比实施例D
重复实施例2，不同的是混合和挤出95重量份的POLYOX 301 WSR与5重量份的酮洛芬。工艺温度为段1为100°C，段2为140°C， 段3为150°C，模头温度为150°C。挤出的棒流出模头时为透明，之后 不久变为不透明白色。
对比实施例E
重复实施例2，不同的是混合和挤出80重量份的POLYOXTM 301 WSR与20重量份的酮洛芬。工艺温度为段1为120。C，段2为150°C， 段3为150。C，模头温度为150。C。挤出的棒为透明琥珀色。
实施例2和对比实施例D和E的药物释放试验方法同实施例1，不同的是用于酮洛芬的波长为258至262纳米，且溶出介质为人工肠 液(pH为7.4)。酮洛芬的溶出数据见图2。结果表明将聚环氧乙烷与 乙基纤维素结合可得到特定的释药特性。
实施例3
将40重量份的乙基纤维素、10重量份的POLYOX N-10 WSR 与50重量份的酮洛芬用V型混合器混合10分钟。然后，将混合物通 过K-tron体积给料机以19.23克/分的速率送入装有直径为5毫米的棒 状模头的PL2000型C. W. Brabender锥形双螺杆挤出机。工艺条件为 段1为60°C，段2为90°C，段3为150°C，模头温度为150°C，挤出 机螺杆转速为30 rpm。挤出的棒为不透明奶橙色。加工后立即从棒上 切割出300至500毫克的片剂。
实施例4
重复实施例3，不同的是混合37.5重量份的乙基纤维素、12.5重 量份的POLYOX 301 WSR与50重量份的酮洛芬，并将混合物以 12.21克/分的速率送入双螺杆挤出机。工艺温度为段1为80°C，段2 为150°C，段3为150°C，模头温度为150°C。挤出的棒为透明琥珀色。
对比实施例F
重复实施例3，不同的是混合80重量份的POLYOX N-10 WSR 与20重量份的酮洛芬，并将混合物以20.04克/分的速率送入双螺杆挤 出机。工艺温度为段1为80。C，段2为120°C，段3为120°C，模 头温度为120°C。挤出的棒为奶黄色。
对比实施例G
重复实施例3，不同的是混合80重量份的乙基纤维素与20重量份 的酮洛芬，并将混合物以23.71克/分的速率送入双螺杆挤出机。工艺 温度为段1为80。C，段2为100。C，段3为100。C，模头温度为100°C。
挤出的棒为奶黄色。
对比实施例H
重复实施例3，不同的是混合50重量份的POLYOXTM 301 WSR 与50重量份的酮洛芬，并将混合物以19.95克/分的速率送入双螺杆挤 出机。工艺温度为段1为80。C，段2为150°C，段3为150°C，模 头温度为150。C。挤出的棒为灰白色。
实施例3和4和对比实施例F至H的药物释放试验方法同实施例 2。酮洛芬的溶出数据见图3。结果表明将聚环氧乙烷与乙基纤维素结 合可得到特定的释药特性。
实施例5
将36重量份的POLYOX N-10 WSR、 28重量份的HPMC E5、 16重量份的乙基纤维素、与20重量份的硝苯地平用V型混合器混合 10分钟。在挤出前将混合物置于50°C真空烘箱中干燥16小时。然后， 将混合物通过3/4英寸(1.9厘米)、长/径比为28:l、装有直径为0.325 英寸(0.8厘米)的棒状模头的单螺杆挤出机。挤出机内的工艺条件为-段1为130°C，段2为175°C，段3为175°C，模头温度为175°C，挤 出机螺杆转速为100rpm。挤出物为不透明黄色。加工后立即从棒上切 割出300至500毫克的片剂。
对比实施例I
重复实施例5，不同的是混合和挤出80重量份的POLYOXTMN-10 WSR与20重量份的硝苯地平。挤出条件为段1为80°C，段2为170°C， 段3为205。C，模头温度为205。C，挤出机螺杆转速为100 rpm。挤出 物为不透明黄色。加工后立即从棒上切割出300至500毫克的片剂。
对比实施例J
重复实施例5，不同的是混合和挤出80重量份的乙基纤维素与20 重量份的硝苯地平。挤出条件为段1为130。C，段2为175。C，段3 为175°C，模头温度为175°C，挤出机螺杆转速为100 rpm。挤出物为 黄色，并带有少许小的不透明区域。加工后立即从棒上切割出300至500毫克的片剂。
对比实施例K
重复实施例5，不同的是混合和挤出40重量份的HPMC E5、 40 重量份的POLYOXTMN-10 WSR与20重量份的硝苯地平。在挤出前将 混合物置于50°C真空烘箱中干燥16小时。挤出条件为段1为80°C， 段2为170°C，段3为205°C，模头温度为205°C，挤出机螺杆转速为 100 rpm。挤出物为不透明黄色。加工后立即从棒上切割出300至500 毫克的片剂。
实施例5和对比实施例I、 J和K的药物释放试验
使用装有序列号为# 17-695-0298的Autosampler venkel的Distek D12604095溶出系统进行溶出测试。所有的溶出试验在900毫升1%的 十二烷基硫酸钠缓冲液中进行。溶出介质温度为37士0.5。C。使用转速 为50 rpm的USP Apparatus II (桨叶)。在溶出试验的第30、 60、 180、 300、 420、 540、 660、 840、 1140禾口 1440分钟时收集样品进行HPLC 分析。每个溶出试验使用6个重复样品。
取自溶出液的样品通过0.45微米的尼龙滤膜过滤。使用Agilent 1100系列HPLC对过滤后的样品进行分析。流动相为50:50的乙腈和 微滤的水的混合物。使用25微升的注入体积。HPLC泵的流动速率为 1毫升/分，且分析持续3分钟。用于评估硝苯地平的波长为236纳米。 分析没有使用柱子。炉温为30°C。使用Hewlett Packard Chemstation 软件收集数据。
溶出结果见图4。结果表明在如除了乙基纤维素的纤维素醚的第三 种聚合物存在的情况下，将聚环氧乙烷与乙基纤维素结合可得到特定 的释药特性。
权利要求
1、一种生物活性组合物，该组合物含有乙基纤维素、聚环氧乙烷和生物活性成分，其中乙基纤维素的含量以组合物总重量计为至少约15％。
2、 如权利要求1所述的组合物，其中乙基纤维素的含量以组合物 总重量计为至少约20%。
3、 如权利要求1所述的组合物，其中乙基纤维素的含量以组合物 总重量计为至少约25%。
4、 如权利要求1至3任一项所述的组合物，其中乙基纤维素与聚 环氧乙烷的重量比为约20:1至约1:5。
5、 如权利要求4所述的组合物，其中乙基纤维素与聚环氧乙垸的 重量比为约10:1至约1:3。
6、 如权利要求1所述的组合物，该组合物含有约20%至约85%的 乙基纤维素、约10%至约79%的聚环氧乙垸和约1%至约65%的生物活 性成分，以乙基纤维素、聚环氧乙烷和生物活性成分总重量计。
7、 如权利要求1至6任一项所述的组合物，该组合物具有熔融挤 出的形状。
8、 一种熔融挤出的单层或多层膜，其中至少一层由权利要求l至 7任一项所述的组合物制得。
9、 一种制备熔融挤出单层或多层膜的方法，该方法包括以下步骤: i)提供含有乙基纤维素、聚环氧乙烷和生物活性成分的生物活性组合 物，该生物活性成分中乙基纤维素的含量以组合物总重量计为至少约 15%,和ii)熔融挤出该组合物形成膜。
10、 一种由权利要求1至7任一项所述的组合物制得的挤出物。
11、 如权利要求10所述的挤出物，该挤出物的形状为棒状、股状、 片状或粒状。
12、 一种制备挤出物的方法，该方法包括以下步骤i)提供含有 乙基纤维素、聚环氧乙垸和生物活性成分的生物活性组合物，该生物 活性成分中乙基纤维素的含量以组合物总重量计为至少约15%，和ii) 熔融挤出该组合物。
13、 如权利要求12所述的方法，其中挤出组合物形成棒、股或片，并随后粉碎成粒子。
14、 如权利要求13所述的方法，其中粒子转化为剂型。
全文摘要
本发明涉及一种可用于药物剂型制备的熔融挤出方法的生物活性组合物，该组合物含有乙基纤维素、聚环氧乙烷和生物活性成分，其中乙基纤维素的含量以组合物总重量计为至少约15％。
文档编号A61K9/20GK101360483SQ200680051286
公开日2009年2月4日 申请日期2006年11月17日 优先权日2006年1月19日
发明者K·A·科庞, M·D·里德, M·J·霍尔, P·S·拉森, S·A·米切尔, U·什雷斯塔 申请人:陶氏环球技术公司