专利名称：红车轴草总异黄酮缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗更年期综合症的中药缓释制剂，尤其涉及一种红车轴草总异黄酮缓释制剂。
背景技术：
红车轴草(Trif olium pratense L.)为豆科多年生草本植物，在我国新疆、吉林、云贵高原、湖北鄂西山地都有野生，另外我国江淮流域、华南、西南等地均有栽培。红车轴草中含有多种成分，其中约有0.1％～0.9％的异黄酮类成分。
红车轴草总异黄酮中含有鹰嘴豆芽素A、刺芒柄花素、染料木素、大豆苷元等异黄酮类成分，研究表明，其具有多种药理作用，如雌激素和抗雌激素作用(异黄酮在机体内源性雌激素水平较低时表现为雌激素激动剂的作用；而当体内雌激素水平偏高时表现为抗雌激素作用)、改善妇女更年期综合症和防止骨质疏松、抗癌作用等。红车轴草总异黄酮用于治疗更年期综合症以及更年期综合症引起的骨质疏松时，根据临床应用情况需要长期服用，服用非常不方便，患者难以接受，并且血药浓度起伏大，“峰谷”现象明显，从而增加了副作用。
红车轴草总异黄酮的制备，是采用含水醇温浸提取方法，将提取的红车轴草提取液，回收醇至醇浓度50％，以低浓度碱液调pH8-12，静置24小时，滤过，滤液以低浓度酸调pH至中性，回收醇至浓度10-15％，上大孔吸附树脂柱，再先后用水、醇溶液洗脱，回收醇洗脱液，得稠膏，将稠膏干燥后得总异黄酮。
红车轴草总异黄酮的含量测定方法，采用紫外分光光度法测定，并用高效液相法测定刺芒柄花素的含量。采用紫外分光光度法时，以刺芒柄花素为对照品，在260nm处测定其吸收度，其含有的红车轴草总异黄酮按刺芒柄花素计不得少于50％；采用高效液相法时，以刺芒柄花素为对照，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-0.1％磷酸(35∶65)为流动相，检测波长260nm，其中含有的异黄酮以刺芒柄花素(C16H12O4)计，应为25％～35％。
但现有的红车轴草总异黄酮的制剂主要为常规制剂，在胃肠中释放速度快，不能提供治疗所必需的较长时间均匀恒定的血药浓度，同时，过高的浓度具有一定的毒副作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研制红车轴草总异黄酮的缓释制剂，解决红车轴草提取物制剂服用次数多的问题，研究红车轴草总异黄酮缓释制剂制备所需要的最适宜及较适宜的辅料，并摸索红车轴草总异黄酮与缓释骨架材料最佳及较佳的比例，使其口服到达胃肠后药物有效成分由制剂中缓慢释放以供吸收，从而提供维持治疗所必需的较长时间均匀恒定的血药浓度，以避免“峰谷”现象，并且有利于降低药物的毒副作用，从而保证药品使用的有效性、安全性，同时减少患者的服药次数，提高对药物的顺应性，达到使用方便的目的，从而更宜于药物的长期服用。
本发明的技术方案为本发明的红车轴草总异黄酮缓释制剂，是在红车轴草总异黄酮中分别加入溶蚀性骨架基质或不溶性骨架基质，制成不溶性骨架缓释制剂或溶蚀性骨架缓释制剂，具体形式可以为片、胶囊、滴丸等，红车轴草总异黄酮溶蚀性骨架基质或不溶性骨架基质的比例为1∶0.1～0.8。
上述本发明的缓释制剂，其骨架基质优选为乙基纤维素、单硬脂酸甘油脂、巴西棕榈酸、硬脂酸、硬脂醇、丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸中的一种或几种。
上述本发明的缓释制剂，还可以加入致孔剂如蔗糖、乳糖、表面活性剂、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等中的一种或几种。
上述本发明的缓释制剂，还可以加入微晶纤维素、白炭黑、淀粉、糊精、磷酸氢钙等其它辅料及粘合剂。
所述缓释制剂的制备方法是将红车轴草总异黄酮、溶蚀性骨架基质或不溶性骨架基质以1∶0.1～0.8的比例混合后，直接压片，或加入粘合剂，采用湿法制粒后压片；或采用固体分散技术制得片剂。
口服缓释制剂一般都是通过药物的溶出、扩散、渗透及离子交换等特性加以控制的。在不少情况下，主要是通过选择适宜的辅料，采用制剂技术来达到延缓释药目的。一般缓释剂型有十几种，如骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释水丸、缓释微囊、多层缓释片、缓释胶囊、磁性缓释制剂、药树脂缓释制剂和缓释药物膜剂。
骨架型缓释片是目前临床上使用较多的口服缓释制剂种类之一。按其所采用的骨架材料不同，可分为不溶性骨架缓释片、溶蚀性骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片等。
不溶性骨架缓释片，以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物，无毒塑料为骨架材料制成的药片。溶蚀性骨架缓释制剂是以惰性脂肪或蜡类等物质为骨架材料，与药物一起制成的制剂。
亲水凝胶骨架缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料制成。亲水凝胶骨架材料有纤维素衍生物类、非纤维素多糖类、天然胶类、乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等。
混合材料骨架缓释片是将药物与上述两种以上的不溶性蜡质和亲水凝较骨架材料相互混合后制成的。
此外，还可以通过对颗粒、小丸、片剂进行包衣，多层片包衣等技术得到缓控释的制剂。但是，很多的缓释技术都存在着很大的缺点，如生产成本高，生产工艺复杂而实际生产中难以很好的掌握等等。
本发明涉及包含红车轴草总异黄酮的口服骨架制剂，其特征在于异黄酮类化合物在12小时内释放基本完全(达到药典要求的90％以上)，测定方法按照中国药典二二部中释放度的测定方法进行。
在骨架缓释制剂中，常用的缓控释材料主要为亲水性凝胶骨架，主要采用以高粘度羟丙基甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠、壳聚糖、聚乙烯醇等做为骨架，以单硬脂酸甘油脂、巴西棕榈酸、硬脂酸、硬脂醇、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚乳酸等做为亲水性凝胶骨架的辅助材料。尤其是高粘度羟丙基甲基纤维素、卡波姆等亲水性材料(可在水中形成凝胶)常常作为亲水性凝胶骨架片的材料，通过与其它骨架材料配合使用，可使绝大多数的药物达到缓释效果，尤其适于水溶性差的药物的缓控释。而不溶性(溶蚀性)骨架制剂常常用于具有良好水溶性药物的缓控释。红车轴草总异黄酮主要成分为刺芒柄花素、鹰嘴豆芽素、大豆苷元、染料木素等异黄酮苷元，其在水中溶解度很小，在丙酮、乙酸乙酯中具有良好的溶解性能。
根据以上骨架缓释制剂的特点，一般均采用羟丙基甲基纤维素、卡波姆以骨架制备亲水凝胶型缓释制剂，以期达到良好的缓释效果。然而，恰恰相反，采用亲水性凝胶骨架材料制成的缓释制剂缓释效果并不理想(见附图2)，反而是采用不溶性(溶蚀性)骨架制成的制剂(本发明的技术方案)更有利于红车轴草总异黄酮的缓释(见附图3～7)。
研究中曾采用多种亲水性凝胶制成缓释片，在进行释放度测试时，红车轴草总异黄酮不能保持良好的缓释。分析其原因，可能是与药物颗粒的移位有关红车轴草总异黄酮在凝胶层中溶出太慢，随着骨架的膨胀，未来得及溶出的药物颗粒将随着的膨胀向溶蚀前沿转移，凝胶层中存在的药物颗粒减小了骨架膨胀速率、聚合物链的缠绕度，促使骨架更易于被溶蚀。在随后进一步的研究中试用了水不溶性骨架及溶蚀性骨架制备缓释片，结果发现以多种水不溶性(溶蚀性)的骨架材料制成的缓释制剂更适宜于红车轴草异黄酮的缓释。
本发明选择采用红车轴草总异黄酮、溶蚀性骨架基质或不溶性骨架基质，将这些辅料及中药制成中药缓释制剂，能够很好的控制血药浓度起伏，降低“峰谷”现象，使药效持久平稳，减少服用量和副作用，更好地保证药品使用的有效性、安全性，提高患者服用的顺应性，更宜于药物的长期服用从而更有效地治疗更年期综合症以及更年期综合症引起的骨质疏松。
图1为红车轴草异黄酮普通片溶出曲线(30min时即完全释放)
图2为亲水性凝胶骨架材料制成的缓释片的释放曲线(6h释放90％以上，释放效果不理想)图3为实施例1所述缓释片释放曲线图4为实施例2所述缓释片释放曲线图5为实施例3所述缓释片释放曲线图6为实施例4所述缓释片释放曲线图7为实施例5所述缓释片释放曲线
具体实施例方式以下结合实施例对本发明做进一步的详细阐述。
下列实施例均能达到理想的缓释效果。
下列实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。
实施例1制备红车轴草总异黄酮缓释片1000片红车轴草总异黄酮 300g乙基纤维素 30g白炭黑 2g十二烷基硫酸钠 30g微晶纤维素 60g硬脂酸镁 4g将上述组分粉碎、混匀，直接压片即得。上述步骤均是片剂制备工艺中的常规步骤。
实施例2制备红车轴草总异黄酮缓释片1000片红车轴草总异黄酮300g丙烯酸树脂 60g乳糖50g白炭黑 2g硬脂酸镁5g将上述组分粉碎、混匀，直接压片即得。上述步骤均是片剂制备工艺中的常规步骤。
实施例3制备红车轴草总异黄酮缓释片1000片红车轴草总异黄酮300g聚甲基丙烯酸甲脂100g
聚乙烯吡咯烷酮50g乳糖 80g硬脂酸镁 5g90％的乙醇适量将主药、聚甲基丙烯酸甲酯、乳糖粉碎混合均匀，再用90％乙醇溶液作为粘合剂制粒，烘干、整粒后加处入方量的硬脂酸镁，混合均匀后压片，即得。
实施例4制备红车轴草总异黄酮缓释片1000片红车轴草总异黄酮 300g单硬脂酸甘油酯150g乙基纤维素5g聚乙烯吡咯烷酮80g硬脂酸镁 5g滑石粉5g乙醇 适量将单硬脂酸甘油酯在水浴上溶融，加入聚乙烯吡咯烷酮、红车轴草总异黄酮，冷却，粉碎，以乙基纤维素的乙醇溶液制粒，加入硬脂酸镁、滑石粉混匀，压片，即得。
实施例5制备红车轴草总异黄酮缓释片1000片红车轴草总异黄酮300g单硬脂酸甘油酯 150g十八醇 90g乙基纤维素 5g聚乙烯吡咯烷酮 100g硬脂酸镁5g滑石粉 5g乙醇适量将单硬脂酸甘油酯、十八醇在水浴上溶融，加入聚乙烯吡咯烷酮、红车轴草总异黄酮，冷却，粉碎，以乙基纤维素的乙醇溶液制粒，加入硬脂酸镁、滑石粉混匀，压片，即得。
权利要求
1.一种红车轴草总异黄酮缓释制剂，其特征在于是在红车轴草总异黄酮中分别加入溶蚀性骨架基质或不溶性骨架基质，制成不溶性骨架缓释制剂或溶蚀性骨架缓释制剂，红车轴草总异黄酮溶蚀性骨架基质或不溶性骨架基质的比例为1∶0.1～0.8。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于所述的骨架基质为乙基纤维素、单硬脂酸甘油脂、巴西棕榈酸、硬脂酸、硬脂醇、丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的缓释制剂，其特征在于还加入蔗糖、乳糖、表面活性剂、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种致孔剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗更年期综合症的中药缓释制剂，尤其涉及一种红车轴草总异黄酮缓释制剂。是在红车轴草总异黄酮中分别加入溶蚀性骨架基质或不溶性骨架基质，制成不溶性骨架缓释制剂或溶蚀性骨架缓释制剂，具体形式可以为片、胶囊、滴丸等，红车轴草总异黄酮溶蚀性骨架基质或不溶性骨架基质的比例为1∶0.1～0.8。本发明能够很好的控制血药浓度起伏，降低“峰谷”现象，使药效持久平稳，减少服用量和副作用，更好地保证药品使用的有效性、安全性，提高患者服用的顺应性，更宜于药物的长期服用从而更有效地治疗更年期综合症以及更年期综合症引起的骨质疏松。
文档编号A61K133/00GK101084978SQ20071001665
公开日2007年12月12日 申请日期2007年7月3日 优先权日2007年7月3日
发明者徐砚珂, 高允生, 郭其, 耿加亮 申请人:济南绿川医药技术开发有限公司