专利名称：具有延长体内药物释放的药物递送支架的制作方法
具有延长体内药物释放的药物递送支架
背景
大多数冠状动脉相关的死亡是由限制或妨碍冠状动脉血液流至心 脏组织的动月永粥样硬化病变所引起的。为了处理冠状动月永疾病，医生往
往诉诸于经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或冠状动脉旁路移植术 (CABG)。 PTCA是一种其中将小球嚢导管通入狭窄的冠状动脉，然后将 其扩大以重开动脉的操作。血管成形术的主要优势是其中操作成功的患 者无须经历冠状动脉旁路移植术的更多侵入性手术操作。PTCA的主要 困难是血管成形术后血管关闭的问题，这在PTCA即后(急性再闭塞)和 在长久后(再狭窄)均有发生。
冠状支架通常与PTCA结合应用，以减少动脉的再闭塞。支架经皮 引入，并经腔(translurainally)运送，直到定位于理想的位置。支架然后 通过机械扩大如通过位于支架内的心轴或球嚢扩充，或通过体内刺激释 放储能而自身扩大。 一旦在管腔内扩大，支架被身体组织包裹并保持为 永久性一直入体。
再狭窄为随血管干预例如血管成形术和支架植入出现的主要并发 症。简单定义地，再狭窄是一种伤口愈合的过程，该过程通过细胞外基 质沉积、内膜增生、和血管平滑肌细胞增殖，减少血管管腔直径，并可 能最终导致管腔重新变窄或甚至再闭塞。为了治疗再狭窄，往往需要另 外的血管再造操作，从而增加了患者的创伤和危险。
虽然仍在确定再狭窄确切的机制，却已证明某些药物可减少人类的 再狭窄。药物洗脱支架代表目前可用的最先进和精密的治疗，以解除再 狭窄。当由支架递送时，已证明可减少再狭窄的药物的两个实例为紫杉 醇-常用于治疗癌性肿瘤的众所周知的化合物，和雷帕霉素-用于防止器 官或组织移植物排斥的免疫抑制化合物。
目前销售的药物洗脱支架为棵金属支架，在其表面上涂有药物和生 物稳定性聚合物，以抑制新内膜的生长或增殖，从而减少再狭窄。除涂 在支架上的聚合物之外，正在研发其他聚合物和非聚合物的药物递送系 统，以使抗增殖药物从支架释放。
在多种体外试验系统中测试药物洗脱支架系统，以确定动力学释放
型式(profile),也称为释放动力学，或药物随时间从聚合物系统中释放 出的数量。临床试验表明除总剂量之外，药物释放动力学对临床结果有 影响。体外试验过程一般包括将支架置于人工释放媒介内一段时间，从 释放媒介内移出支架，通过例如HPLC分析释放媒介，以确定在此期间 药物从支架释放出的数量。在许多时间点上重复该操作，并为了得到释 放动力学型式，对时间标绘药物累积释放。业已表明，体外分析的释放 动力学依赖所用的释放媒介和试验操作可有显著的差别。进一步地，由 于不同的聚合物和药物对相同释放介质的不同反应，而难于在体外模型 中比较不同的聚合物/药物系统。体外释放动力学极少能反映实际动脉的 体内释放。
因此，基于与人体密切相关的动物模型的体内数据，应预期能够表 征药物洗脱支架的释放动力学特征。
发明概述
少60天的延长给药期内递送药物。
根据本发明的一个方面，减少再狭窄的方法包括提供用于递送至 动脉的含有紫杉醇剂量的药物递送支架，所安排的剂量可使基本上所有 紫杉醇在支架植入动脉后从该支架释放；在患者动脉内植入该支架；和 在体内给药期内从支架递送紫杉醇，此给药期从植入当日开始至植入后
60天~8个月内结束，其中在给药期后支架上没有剩余的紫杉醇。
根据本发明的另一个方面，减少再狭窄的方法包括以下步骤提供 用于递送至动脉的含有抗再狭窄药物(antirestenotic agents)剂量的药物 递送支架，所安排的剂量可使基本上所有紫杉醇在支架植入动脉后从该 支架释放；在患者动脉内植入该支架；和在体内给药期内从支架递送药 物，此给药期从植入当日开始至植入后60天-8个月内结束，其中在给 药期后支架上没有剩余药物。
根据本发明的另一个方面，减少再狭窄的支架包括用于使支架插 入冠状动脉的具有初始未扩大直径的和用于冠状动脉植入的具有扩大 直径的药物递送支架，该支架具有用于递送至动脉的紫杉醇剂量，所安 排的剂量可使基本上所有紫杉醇在支架植入动脉后从该支架释放，其中 紫杉醇剂量安排在从植入当日开始至植入后60天~8个月内结束的给
药期内释放，其中在给药期后支架上没有剩余药物。
根据本发明的另一个方面，减少再狹窄的方法包括提供用于递送
至动脉的含有抗再狭窄药物剂量的药物递送支架；在患者动脉内植入该 支架；和在体内给药期内从支架递送药物，此给药期从植入当日开始至 植入后6个月内结束，其中不超过40 %的药物在头30天内递送，且在 给药期后支架上没有剩余药物。
附图简述
本发明现将参照在附图中所举例说明的优选实施方案来进行更为 详细的描述，图中相似的元件具有相似的参照标号，且其中
图1为根据本发明的一个支架实例的透视图。 图2为图1支架部分侧一见图。
图3为支架中一个开口实例的侧十字剖视图，显示了含治疗药物和 聚合物的基质。
图4为紫杉醇从负载紫杉醇的支架系统中体内累积释放和释放速率 的曲线。
图5为负载紫杉醇的支架系统中的紫杉醇和聚合物释放百分数的体 内释放曲线。
发明详述
在支架置入医学干预后减少再狭窄水平的方法，其涉及以控制和延 长的体内药物释放型式连续从支架给予需要治疗的血管组织一个剂量 的抗再狭窄剂。设想地，需要治疗的血管组织为动脉组织，特别是冠状 动脉的组织。延长体内释放的方法可增加施用约定剂量的抗再狭窄剂的 治疗效果，并减少副作用。
本文详细描述的 一个实施例中，剂或药物在释放前将包含在支架体 的贮库中。在贮库实例中，药物将以药物递送基质保持在支架5&库内， 所述基质包括药物和聚合物材料且任选添加剂，以调节药物释放。优选 的聚合物材料为生物吸收聚合物。虽然描述了贮库实例，本发明药物递 送支架可包括以多种方式固定在支架上的基质，所述方式包括贮库、涂 布、微球、与粘附材料粘贴或它们的组合。
如本文所用的以下术语具有下列含义
术语"药物"和"治疗药物"可互换使用，是指任何治疗性活性物 质，该物质被递送到生物体内，用以产生所需要的、通常是有益的效果。
术语"基质"或者"生物相容性基质"可互换使用，是指在受治疗 者体内的植入物上的介质或材料，其不引起足以导致排斥基质的有害反 应。该基质可以含有或包裹治疗药物，和/或调节治疗药物在体内的释放。 基质还是一种仅用来提供支撑、结构完整性或结构屏障的介质。该基质 可以是聚合的、非聚合的、疏水的、亲水的、亲脂的、两亲的等物质。 该基质可以是生物吸收的或者是非生物吸收的。
术语"生物吸收，，是指一种基质，如本文中所定义，其可以在与生 理环境相互作用的基础上，通过化学或物理过程而,皮分解。该基质可以 侵蚀或溶解。生物吸收性基质在体内发挥暂时性作用，例如药物递送， 然后在从几分钟到几年、优选少于1年的时期内被降解或分解成可代谢 或可排泄的成分，同时在相同的时期内保持必要的结构完整性。
术i吾"开口 ，，包4舌通口 (through openings)和凹口 。
术语"药学上可接受的"是指对宿主或患者无毒且适用于保持治疗 药物的稳定性及允许治疗药物递送到靶细胞或组织的特性。
术语"聚合物，，是指两个或更多个称为单体的重复单元经化学结合 而形成的分子。因此，术语"聚合物"可以包括，例如，二聚物、三聚 物、低聚物和由两个或更多个不同单体制备的共聚物。聚合物可以是合 成的，天然存在的或半合成的。在优选的形式中，术语"聚合物"是指 这样的分子，其Mw通常大于约3000,优选大于约10,000,且其Mw 小于约一千万，更优选小于约一百万，最优选小于约200,000。聚合物 的实例包括但不限于，聚-a-羟基酸酯，如聚乳酸(PLLA或DLPLA)、聚 鞋基乙酸、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)、聚(乳酸-共-己内酯)；聚(嵌段 -环氧乙烷-嵌段-丙交酯-共-乙交酯)、聚合物(PEO-嵌段-PLGA和PEO-嵌 段-PLGA-嵌段-PEO);聚乙二醇和聚环氧乙烷、聚(嵌段-环氧乙烷-嵌段-环氧丙烷-嵌段-环氧乙烷)；聚乙烯吡咯烷酮；聚原酸酯；多糖和多糖衍 生物如聚透明质酸、聚(葡萄糖)、聚海藻酸、壳多糖、壳聚糖、壳聚糖 衍生物、纤维素、曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基 纤维素、环糊精和取代的环糊精(如P-环糊精磺基丁基醚)；多肽和蛋白 质如聚赖氨酸、聚谷氨酸、白蛋白；聚酐；链烷酸多羟基酯(polyhydroxy alkonoate)如戊酸多羟基酯、丁酸多羟基酯等。 关于指向递送的术语"主要地(primanly)"是指提供给血管的治疗 药物的数量大于约50%总量。
术语"再狭窄，，是指血管成形术操作后的动脉再狭窄，其可以包括 支架植入后的狭窄。再狭窄是一种伤口愈合的过程，该过程通过细胞外 基质沉积、内膜增生、和血管平滑肌细胞增殖，减少血管管腔直径，并 可能最终导致管腔重新变窄或甚至再闭塞。
术语"抗再狭窄"是指干扰任何一个或多个再狭窄进程，以减少管 腔重新变窄的药物。
术语"基本上线性释放型式"是指一种通过累积药物释放对时间标 绘所定义的释放型式，其中对于第一天递送后的时间点数据，以线性最 小二乘法拟合该释放型式绘图所得到相关系数r2 (最小二乘法回归线的 相关系数的平方)大于0.92的方式，进行所述释放。基本上线性释放型 式临床上是意义重大的，因为它允许在给药期间以 一致的速率释放处方 剂量的药物。这种控制释放允许释放系统在延长给药期间对特定药物保 持毒性/治疗窗。
图1举例说明支架10形式的可植入医疗装置的一个实例。图2为 图1支架部分的扩大平视图，它说明一个支架结构实例，其包括与延展 性4交链20互相连接的支柱12。支柱12包括开口 14，其可通过包含治 疗药物的开口而不变形。 一个具有不变形开口的支架结构的实例在美国 专利第6,562,065号中展示，在此将其全部内容引入，作为参考。
将本发明的植入式医疗装置配置为由与植入体粘附的基质释放至 少一种治疗药物。基质成型，致使聚合物基质中的药物分布可以控制该 药物从基质中洗脱速率。释放动力学也通过选择基质、基质中药物浓度、 任何添加剂、和任何控制沉积的上限或速率，得到控制。
在一个实施方案中，基质是聚合物材料，其用作粘合剂或载体，以 将药物保持在支架内或上，和/或调节药物从支架释放。聚合物材料可为 生物吸收性或非生物吸收性材料。
含有治疗剂的基质可以以多种形态(包括支架定义的容积内例如开 口、洞、或凹表面，例如贮库药物)置于支架内或支架表面上，或排在支 架内或支架结构的全部或部分表面上。当治疗剂基质置于支架支柱结构 的开口内形成!^库时，开口可部分或完全地纟皮含有治疗剂的基质所填 充。
图3为支架10和血管100的一个支柱—黄切面，it明了与血管壁邻 近安置的开口 14的一个实例，其壁表面26邻接血管壁，且腔表面24 对着壁表面。图3的开口 14包含携有在基质中由0说明的治疗剂的基 质60。提供支架开口 14的腔侧24的基部50。基部50使治疗剂主要地 递送至支架的壁侧26,以便它直接递送至动脉壁。可由形成基质60的 材料或不同的材料形成基部50。所形成的基部50比包含治疗剂基质60 侵蚀更慢。这可通过在基部50中选择不同分子量的基质、通过相同的 基质的不同处理(即退火)、或通过其他方式而实现。基部50的厚度 可以从开口 14深度的约5%至约75%,优选约10%至约50%的范围内 变化。
基质60和治疗剂以可编程方式安排，以实现预期的体内释》文速率 和给药期，这将在下面进一步地详细描述。如图3实例中所示，邻近基 部50的治疗剂(O表示的)的浓度是最高，且过渡到支架的壁侧26时 为更低的浓度。这样配置和其他配置的基质内浓度梯度允许在体内释放 的型式匹配于所设计的特定应用。相反地，基质内药物均匀分布会导致 具有巨大爆炸式释放而后緩慢释放的一级释放型式。
其中药物可以精确安排在开口基质内的方法，是一种分步沉积的方 法，进一步描述在美国专利出版物2005-0010170和2004-0073294中， 在此全文引入这两篇文献作为参考。
可形成许多其他有益安排的基质和治疗剂，以实现本文所述的基本 上线性释放、增加释放速率、延长释放、和基本上完全释放。基质各个 区域之间可包括 一 种或多种相同或不同比例的药物。基质可为固体的， 多孔的，或被其他药物或赋形剂填充。药物可均匀置于或不均匀置于基 质的不同区域内。
在图4和5的实例中，根据图1和2所示模型从钴铬合金切割为支 架，将紫杉醇装载于支架贮库内的PLGA基质中。安排药物和基质，以 定向递送药物至支架壁侧。设计体内的药物释放速率，以在基质不同区 域提供不同浓度的药物，这类似于图3所示的浓度梯度。本文所述的体 内药物释放为标准化的3.0 mm直径X 16 mm长可扩大支架，其有近 500个贮库和约0.54立方毫米的总药物容量。
当通过本发明方法递送的抗再狭窄剂为紫杉醇时，递送的(和装载的) 总量根据支架的大小优选为5微克 30微克。
本发明的方法将导致给药期内基本上所有装载在支架上的药物以 及聚合物基质持续释放，所述给药期持续至少60天，且优选不超过8 个月。
图4说明了体内延长紫杉醇从生物吸收性基质释放型式的一个实 例。释放型式的特征在于在第一天药物小的初步释放，随后从第一天到 约60- 120天内延长的渐增释放，再随后渐减的释放直到所有装在支架 上的药物在约90- 180天内释放。在第一天到约90 - 180天内所示的渐 增释放速率不同于涂布支架在这段时期内所示的释放，涂布支架通常在 第 一天爆炸式释放达到最高的释放率，此后显示不断下降的释放速率。
图4中所示在第一天最初高释放后，渐增的体内释放速率更紧密地 配合了药物对再狭窄生物过程的递送。如图4中所示，第一天初始释放 后有约2-60天的缓慢释放和约60-120天的更快释放。这种释放曲线可 以描述为拥有三个阶段最初释放的第1阶段；释放比最初释放慢的第 2阶段;和释放比第2阶段释放更快的第3阶段。
对于标准化的3.0mmX 16mm支架，图4和5支架上总装载药物 为约10 ~约14 )ig。在第一天最初释放为支架上装载紫杉醇总量的约 5~25%或第一天为约1.5 jug。在第一天后每天释放速率下降到0.1 pg 以下，并继续这种减少的速率直到高达约90天。在第一天后每天释放 为0.01 Mg~0.2 /ig,持续至少60天，优选至少90天。在3mmX16 mm大小支架上的约10~ 14jug对应于约0.078 ju g/mm2血管表面积和 约0.732 pg/mm血管长度。在其他大小的支架上应用等值剂量。
相对较低的初始释放和緩慢的延长释放导致在植入后头30天体内 支架释放紫杉醇不超过40%，随后在大约8个月内且优选在大约6个月 内支架上装填的整个剂量的紫杉醇完全释放。类似的体内释放也可用于 包括吡美莫司和雷帕霉素的其它抗再狭窄剂，这种释放包括最初1天释 放最高达25%的总装载药物，在30天内释放不超过70 %的总装载药物， 和60天~ 8个月内完全释》文。
图5说明了与体内聚合物再吸收速率相比，体内紫杉醇从上文所述 支架的释放。聚合物再吸收的速率低于药物释放。因此，在聚合物基质 完全再吸收前，递送基本上所有的紫杉醇。在一个实施方案中，在聚合 物基质完全再吸收前，完全递送药物为约1 ~3个月，优选约1 ~2个月。 优选地，聚合物完全再吸收在植入之日起60天 8个月内。
聚合物再吸收的速率稍慢于药物释放的速率。图5实例中，至约60
天再吸收约10~30%的聚合物，至约120天再吸收约50~80%的聚合 物，和4-7个月再吸收所有聚合物。根据药物洗脱支架的目前操作， 应用可吸收性聚合物(在数月时期内从支架上完全消失)给患者施用抗血 小板药物，在聚合物完全再吸收后是不连续的，且药物已经释放。 一旦 支架已在生理条件下8个月，没有不释放的药物或聚合物保留。
在临床试验中已证明，与相同剂量的更迅速释放相比，抗再狭窄剂 紫杉醇在体内释放更长(大于60天)，如于图4和5中所示释放型式中的， 导致支架新生内膜增生更低。延长抗再狭窄剂体内释放的方法可增加施 用约定剂量药物的治疗效果，并减少副作用。
虽然是就再狭窄治疗而论描述了本发明，其他治疗药物可以以所述 体内释放型式递送，以用于治疗急性心肌梗塞、血栓形成、或用于钝化 易损斑块。
治疗药物
本发明涉及包含递送抗再狭窄药物的体内释放动力学，所述抗再狭 窄药物紫杉醇、西罗莫司、依维莫司、佐拉罗利莫斯(zolarolimus)、 比奥利莫斯(biolimus)、吡美莫司、克拉屈滨、秋水仙碱、长春花生 物碱、肝素、海诺地(hinmdin)及它们的衍生物、以及其他的细胞毒 性或细胞生长抑制剂、和微管稳定剂与微管抑制剂。这些抗再狭窄药物 可以单独或结合递送。
虽然本文最初已经描述过抗再狭窄剂，本发明也可以用于单独或与 抗再狭窄剂结合递送其它药物。本发明使用的 一些治疗药物可以主要是 以腔方向进行输送、或者主要是以壁方向进行输送、或者通过这两种方 式进行输送，可以单独或结合递送，这些药物包括但不限于本文中提及 的单独或与任何治疗药物组合的抗增生药、抗凝血酶、免疫抑制剂包 括西罗莫司、抗脂药物、抗炎药、抗胂瘤药、抗血小板药、血管生成药 物、抗血管生成药物、维生素、抗有丝分裂物质、金属蛋白酶抑制剂、 NO供体、雌二醇、抗硬_化药物，以及血管活性药物、内皮生长因子、 雌激素、P阻断剂、AZ阻断剂、激素、他汀类药物(statms)、胰岛素生 长因子、抗氧化剂、膜稳定药物、钙拮抗剂、类维生素A(retenoid)、比 伐卢定、酚氧二醇(phenoxodiol)、依托泊苷、蓬氯匹定、双密达莫和曲
匹地尔。该治疗药物还包括肽、脂蛋白、多肽、多核苷酸编码多肽、脂 类、蛋白质类药物、蛋白质结合药物、酶、寡核苷酸及其衍生物、核酶、 其它遗传物质、细胞、反义寡核苷酸、单克隆抗体、血小板、朊病毒、
病毒、细菌、以及真核细胞如内皮细胞、干细胞、ACE抑制剂、单核细
胞/巨噬细胞或血管平滑肌细胞命名的，但上述只是很少的一些实例。该 治疗药物还可以是前体药物，当将该前体药物施于宿主时，其^皮^i射成 为所需的药物。另外，还可以在将治疗药物掺入治疗层之前，将其预制
成微胶嚢、微球、微泡、脂质体、泡嚢(niosomes)、乳液、分散体等。 治疗药物还可以是放射性同位素或药物，其通过某些其它形式的能量如 光能或超声波能量激活、或是通过可全身给药的其它循环分子激活。治 疗药物可以发挥多重作用，包括调节血管生成、再狭窄、细胞增生、血 栓形成、血小板凝聚、凝固、和血管舒张。
抗炎药包括但不限于非甾族抗炎药(NSAID)，例如芳基乙酸书f生 物如双氯酚酸；芳基丙酸衍生物如萘普生；水杨酸衍生物如二氟尼柳； 和吡美莫司。抗炎药还包括糖皮质激素(甾族化合物)如地塞米^K阿 司匹林、泼尼松龙和曲安西龙、吡非尼酮、甲氯芬那酸、曲尼司特、和 非甾族抗炎药。抗炎药可以与抗增生药结合使用以便减轻对于抗增生药 的纟且织反应。
这些药物还可以包括抗淋巴细胞药；抗细胞巨噬细胞物质;免疫调节 剂；环氧合酶抑制剂；抗氧化剂；降低胆固醇的药物;他汀类和血管紧张素 转换酶(ACE);纤溶剂；内源性凝血级联抑制剂；抗高脂蛋白药;和抗血小 板剂；抗代谢产物如2-氯脱氧腺苷(2-CdA或克拉屈滨)；包括西罗莫司、 依维莫司、他克莫司、依托泊苷和米托蒽醌的免疫抑制剂；抗白细胞药如 2-CdA、 IL-1抑制剂、抗CD116/CD18单克隆抗体、VCAM或ICAM的 单克隆抗体、锌原卟啉;抗细胞巨噬细胞物质如升高NO的药物；包括才各 列酮类的细胞对胰岛素增敏剂；高密度脂蛋白(HDL)及衍生物;和HDL合 成复制品如利帕托(lipator )、 洛伐他汀(lovestatm)、普伐他汀 (pranastatin)、阿托^M也汀(atorvastalin)、辛4戈j也汀、和4也汀类书亍生物；扩 血管药物如腺苷和双嘧达莫;一氧化氮供体;前列腺素及其衍生物;抗肿瘤 坏死因子化合物；高血压药物包括(3阻滞剂、ACE抑制剂、和钓通道阻 滞剂；血管活性物质包括血管活性肠肽(VIP);胰岛素；细胞对胰岛素的增 敏剂，包括格列酮类、蛋白酶激活受体激动剂(P par agomsts)和二曱双胍；
蛋白质激酶；反义寡核苷酸，包括resten-NG;抗血小板药，包括替罗 非班、依替巴肽和阿昔单抗；保心药，包括VIP、胰岛素、基质金属蛋 白酶(MMP)抑制剂、脱氧土霉素、垂体核苷酸环化酶激活肽(PACAP)、 人载脂蛋白Al米兰变体(apo A-I milano)、氨氯地平、尼可地尔、 cilostaxone和瘗吩并吡啶；环加氧酶抑制剂，包括COX-l和COX-2抑 制剂；以及提高糖酵解代谢的肽(petidose)抑制剂，包括奥米尼帕曲拉特 (omnipatnlat)。可用于治疗炎症的其他药物包括降脂药、雌激素和孕 激素、内皮素受体激动剂和白细胞介素-6受体拮抗剂和脂联素 (Adiponectin)。
也可以应用与可膨胀医用装置结合的、基于基因治疗的方法来递送 药物。基因治疗是指将外源基因递送到细胞或组织，从而导致靶细胞表 达外源基因产物。基因通常通过机械方法或载体介导的方法进行递送。
本文描述的某些药物可以与保持其活性的添加剂结合使用。例如， 这些添加剂包括表面活性剂、抗酸剂、抗氧化剂、以及洗涤剂，可用来 使蛋白质药物的变性和凝聚最小化。可应用阴离子洗涤剂、阳离子性洗 涤剂或非离子洗涤剂。非离子添加剂的实例包括但不限于糖类，包括 山梨糖醇、蔗糖、海藻糖；葡聚糖类，包括葡聚糖、羧曱基(CM)葡聚糖、 二乙氨基乙基(DEAE)葡聚糖；糖类衍生物，包括D-葡糖胺酸和D-葡萄 糖二乙基缩硫醛；合成聚醚类，包括聚乙二醇(PEF和PEO)和聚乙烯吡 咯烷酮(PVP);羧酸类，包括D-乳酸、羟基乙酸和丙酸；对疏水界面具 有亲和性的洗涤剂，包括正-十二烷基-P-D-麦芽糖苷、正-辛基-P-D-葡 糖苷、PEO-脂肪酸酯类(如硬脂酸酯(卖泽59)或油酸酯)、PEO-脱水山梨 糖醇脂肪酸酯类(如吐温80、 PEO-20脱水山梨糖醇单油酸酯)、脱水山梨 糖醇脂肪酸酯(如司盘60、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、PEO-甘油脂肪酸 酉旨；甘油脂肪酸酯类(如甘油单硬脂酸酯)、PEO-烃-醚类(例如PEO-10油 基醚)；曲通X-100(tntonX-100);和聚西托醇(Lubrol)。离子型洗涤剂的 实例包括但不限于脂肪酸盐，包括硬脂酸钓、硬脂酸镁和硬脂酸锌； 磷脂，包括卵磷脂和磷脂酰胆碱；CM-PEG;胆酸；十二烷基硫酸钠(SDS); 多库酯钠(AOT);和牛石黄胆酸(taumocholic acid)。
实施例
按照以下实施例，进行体内紫杉醇从支架释放的测量。以相似的方
式，通过除去组织以及经高压液相色语法(HPLC)测量总装载药物和释放 动力学，可以进行从其他植入医疗装置的体内释放测量。
将支架植入猪模型内并在选定的时间点通过移动整个动脉部分移 植支架。将扩大的支架贴上标签并冻结。从支架上除去该组织，包^^舌在 支架纵向的外部切割组织，将组织倒转，以及经切开和翻出组织而除去 该组织。支架仍有可能被强硬弹性膜所覆盖，然后将其通过分裂"莫并从 支架上剥离而除去。至于更长的时间点，也可能是支架内的组织管。用 镊子将管从支架上分离，翻转并从支架上拉出。
以下为试验操作，用于产生图4和5中的体内紫杉醇释放曲线。在 标准的漏槽条件实-睑中测定实施例中的药物洗脱率。
通过在溶剂如二甲基亚砜(DMSO)或乙腈中从支架萃取所有聚合物 和药物，测定支架紫杉醇的总装载药物(TDL)。紫杉醇在溶液样品中的 数量通过高压液相色语法(HPLC)测定。应用下列条件
分析柱Discovery BIO Wide Pore C5 HPLC Column (150 mm X 4.6 mm 5微米粒子)
流动相水/乙腈:56% vol./44% vol.
流速1.0mL/分钟
温度25。C环境温度
检测波长227腿
注射体积75 )LiL
保留时间14分钟
通过在多个移植(explanted)时间点运行总装载药物，测定体内紫杉 醇从支架的释放动力学(RK)，从未植入支架的总装载药物减去移植样品 的总装载药物，确定各个移植时间点释放的紫杉醇数量。
以下为试验操作，用于产生图5中的聚合物体内释放曲线。如上文 所述将移植支架清除任何组织。由热分析热重分析法(TGA)测定支架上 的聚合物数量。将移植支架置于敏感平衡可控气氛炉内，其中炉温以每 分钟5。C的速度慢慢地从25。C增加至440°C。样品中不同成分在不同温 度下汽化，从残留溶剂开始，随后是聚合物与药物。聚合物和药物的汽 化温度是足够接近的，以致于一起测定聚合物和药物的重量。按照由热 重量分析所测量的重量损失减去根据紫杉醇总装载药物操作所测量的 药物重量间的差异，来计算聚合物的数量。然后，在多个移植时间点上
重复该操作，以测定聚合物的体内释放曲线。
虽然本发明参照其优选的实施方案进行了详细描述，在没有背离本 发明的情况下可以作出各种变化和修改并应用相等物，这对本领域技术 人员来说是显而易见的。
权利要求
1. 减少再狭窄的方法，其包括:提供用于递送至动脉的含有紫杉醇剂量的药物递送支架，所安排的剂量可使基本上所有的紫杉醇在支架植入动脉后从该支架释放；在患者动脉内植入该支架；和在体内给药期内从支架递送紫杉醇，此给药期从植入当日开始至植入后60天～8个月内结束，其中在给药期后支架上没有剩余的紫杉醇。
2. 权利要求1的方法，其中给药期在自植入当日起约90 - 180天内结束。
3. 权利要求1的方法，其中在第一天后紫杉醇释放型式基本上是线 性的。
4. 权利要求1的方法，其中紫杉醇在第一天后每天释放的数量为每 天从3.0 mm X 16 mm扩大支架上递送约0.01 ~约0.2 ju g,和在其他大 小的支架上递送等值剂量。
5. 权利要求l的方法，其中紫杉醇放置在支架的开口内。
6. 权利要求l的方法，其中紫杉醇包含在生物吸收性基质中。
7. 权利要求l的方法，其中紫杉醇包含在聚合物基质中。
8. 权利要求7的方法，其中聚合物基质在自植入之日起60天~8 个月内一皮完全再吸收。
9. 权利要求8的方法，其中递送紫杉醇的步骤进一步包括在聚合物 基质完全再吸收前从支架上递送基本上所有的紫杉醇。
10. 权利要求l的方法，其中紫杉醇主要经壁从支架上递送。
11. 权利要求1的方法，其中递送紫杉醇的步骤进一步包括在第一 天递送5-25%的装载在支架内的紫杉醇总量。
12. 权利要求1的方法，其中递送紫杉醇的步骤进一步包括从第一 天到植入后60天内以渐增的释放速率递送紫杉醇。
13. 权利要求1的方法，其中递送紫杉醇的步骤进一步包括在不超 过180天内递送基本上所有装载在支架内的紫杉醇。
14. 权利要求1的方法，其中递送紫杉醇的步骤在头30天递送不超 过40%紫杉醇。
15. 减少再狭窄的方法，其包括提供用于递送至动脉的含有抗再狭窄药物剂量的药物递送支架，所 安排的剂量可使基本上所有的药物在支架植入动脉后从该支架释放； 在患者动脉内才直八该支架；和在体内给药期内从支架递送药物，此给药期从植入当日开始至植入 后60天 8个月内结束，其中在给药期后支架上没有剩余药物。
16. ^又利要求15的方法，其中给药期在自植入当日起约90 ~ 180 天内结束。
17. 权利要求15的方法，其中在第一天后药物释放型式基本上是线 性的。
18. 权利要求15的方法，其中在第一天后每天释放的药物数量为每 天从3mmX16mm扩大支架上递送约0.01 ~约0.2 ju g,和在其他大小 的支架上递送等值剂量。
19. 权利要求15的方法，其中药物放置在支架的开口内。
20. 权利要求15的方法，其中药物包含在生物吸收性基质中。
21. 权利要求15的方法，其中药物包含在聚合物基质中。
22. 权利要求21的方法，其中聚合物基质在植入之日起60天~8 个月内4皮完全再吸收。
23. 权利要求22的方法，其中递送药物的步骤进一步包括在聚合物 基质完全再吸收前从支架上递送基本上所有的药物。
24. 权利要求15的方法，其中药物主要经壁从支架上递送。
25. 权利要求15的方法，其中递送药物的步骤进一步包括在第一天 递送5-25%的装载在支架内的药物总量。
26. 权利要求15的方法，其中递送药物的步骤进一步包括从第一天 到植入后60天内以渐增的释放速率递送药物。
27. 权利要求15的方法，其中递送药物的步骤进一步包括在不超过 180天内递送基本上所有装载在支架内的药物。
28. 减少再狭窄的支架,其包括用于使支架插入冠状动脉的具有初始未扩大直径的和用于冠状动 脉植入的具有扩大直径的药物递送支架，该支架具有用于递送至动脉的 紫杉醇剂量，所安排的剂量可使基本上所有紫杉醇在支架植入动脉后从 该支架释放，其中紫杉醇剂量安排在从植入当日开始至植入后60天~ 8 个月内结束的给药期内释放，其中在给药期后支架上没有剩余药物。
29. 权利要求28的支架，其中给药期在自植入当日起约90 ~ 180 疋天内结束。
30. 权利要求28的支架，其中在第一天后紫杉醇释放速率基本上 线性的。
31. 权利要求28的支架，其中紫杉醇在笫一天后每天释放的数量为 每天从3mmX16mm扩大支架上递送约0.01 ~约0.2 ju g，和在其他大 小的支架上递送等值剂量。
32. 权利要求28的支架，其中紫杉醇放置在支架的开口内。
33. 权利要求28的支架，其中紫杉醇包含在生物吸收性基质中。
34. 权利要求28的支架，其中紫杉醇包含在聚合物基质中。
35. 权利要求34的支架，其中聚合物基质在植入之日起60天~8 个月内一皮完全再吸收。
36. 权利要求35的支架，其中选择聚合物基质以使在该聚合物基质 完全再吸收前从支架上递送基本上所有的紫杉醇。
37. 权利要求28的支架，其中安排紫杉醇主要经壁从支架上递送。
38. 权利要求28的支架，其中紫杉醇粘附在支架上，使得在第一天 递送5-25%的装载在支架内的紫杉醇总量。
39. 权利要求28的支架，其中装载紫杉醇是以渐增的释放速率从第 一天到才直入后60天内递送。
40. 减少再狭窄的方法，其包括提供用于递送至动脉的含有抗再狭窄药物剂量的药物递送支架； 在患者动月永内才直入该支架；和在体内给药期内从支架递送药物，此给药期从植入当日开始至植入 后6个月内结束，其中不超过40 %的药物在头30天内递送，且在给药 期后支架上没有剩余药物。
41. 权利要求40的方法，其中药物放置在支架的开口内。
42. 权利要求40的方法，其中药物包含在生物吸收性基质中。
43. 权利要求40的方法，其中药物包含在聚合物基质中。
44. 权利要求40的方法，其中药物主要经壁从支架上递送。
全文摘要
在支架置入医学干预后减少再狭窄水平的方法，其涉及在体内至少60天的时期内以控制和延长的药物释放型式连续从支架给予需要治疗的血管组织一个剂量的抗再狭窄剂，如紫杉醇。通过体内动物实验确定体内释放型式，该动物实验涉及在动物内植入一系列支架，在选定的时间点从动物内移植支架，并从移植支架上提取剩余的药物。
文档编号A61F2/00GK101378707SQ200780004663
公开日2009年3月4日 申请日期2007年2月6日 优先权日2006年2月6日
发明者F·利特瓦克, J·F·尚利, T·L·帕克 申请人:革新控股有限责任公司