用于治疗癌症贫血的hif羟化酶抑制剂的制作方法

专利名称：：用于治疗癌症贫血的hif羟化酶抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗癌症贫血的方法和化合物。特别地，本发明提供治疗在患有癌症的对象中的癌症贫血的方法，和增加患有癌症的对象中的网状细胞，血红蛋白，血细胞比容和红细胞计数的方法，其中所述对象对重组人类EPO治疗是不起反应的,'
背景技术：
：癌症其中一个常见的特征是贫血。在癌症患者中，贫血是最普遍与癌症相关的病状，而且亦是独立于肿瘤种类以外的一种预测生存的反向因子。(Spivak(2005)NatRevCancer5:543-555.)与癌症相关的贫血的内在机能变化很多，它可以是癌症的直接影响，或者是因为多种因素下由癌症产生或回应癌症。在某情度上，患有与癌症相关的贫血的病人的血液学特征与其内在恶性疾病的种类有关。然而，在任何程度的贫血中，癌症病人的血清红细胞生成素(EPO)浓度是低过患有例如缺铁性贫血的病人，而血清红细胞生成素与血红蛋白之间的反向线性关系在癌症病人中是不存在的。(Milleretal.(1990)NEngJMed322(24):1689國692.)现存并没有足够的治疗方法用于治疗癌症贫血。有尝试使用重组人红细胞生成素(rHuEPO)以治疗癌症贫血，但所产生的好处有限。虽然rHuEPO在某些癌症病人中可改善贫血和减少输血的必要，但已公开的研究指出响应比率介乎最低的32%到最高的85%。(Spivak(1994)Blood84:997-1004.)如此，rHuEPO并不可以为大量患有与癌症相关贫血的病人提供改善了的生活质素，而有效治疗与癌症相关贫血的实质需求依然存在。特别地，对于以重组人红细胞生成素(EPO)治疗不起反应的病人来说，一种治疗与癌症相关4的贫血方法是有需要的。
发明内容本发明提供了用于在有需要的对象中治疗或预防癌症的贫血或与癌症相关的贫血的方法。在各实施方案中，所述方法包括在对象中治疗或预防癌症贫血，所述方法包含对病人施用有效剂量抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂。本发明还提供了使用一种抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂于制备在对象中治疗或预防癌症贫血的药物。本发明还提供了一种抑制低試诱导因子羟化酶活性的药剂用于治疗或予页防癌症贫血。本发明的目的，有需要的对说是一位已患有或有风险患上癌症贫血或和癌症相关的贫血的癌症患者。本发明的方法和化合物适用于对rHuEPO治疗不起反应的或会因有风险会不起反应的对象。就对象究竞对rHuEPO治疗会否不起反应是可以根据所述对象对rHuEPO治疗的响应或预测响应评估。例如，在特定实施方案中，所述对象在接受rHuEPO后对rHuEPO治疗不起反应时，所述对象血红蛋白浓度的增加会少于2g/dl，或不能达到最少12g/dl的水平。在某一特定的实施例中，所述接受rHuEPO治疗后期望的响应可以定义为在接受疗法后12.个星期的血红蛋白水平增加最少2g/dl。若对象在所需时段内不能呈现上述响应，所述对象会被视为对rHuEPO治疗不起反应的。(见,例如Ludwigetal.(1994)Blood84:1056-1063.)所述可用作厘定一个别对象对rHuEPO治疗究竟会否不起反应的所需血红蛋白浓度增加量，可以因不同原因改变，例如年龄和性别。如此，在本发明的各实施方案中，如一对象根据特定剂量疗法的rHuEPO治疗后，血红蛋白水平仍然不能达到最少0.1-5.0g/dL时，所述对像可被视为对rHuEPO治疗法不起反应。在一些实施方案中，若对象的血红蛋白水平不能增加最少0.2-5.0，0.5-5.0，1.0-5.0，1.5-5.0，2.0-5.0，3.0-5.0或4.0-5.0g/dL的，所述对象对rHuEPO治疗不起反应。根据近一步的实施例，若所述对象的血红蛋白水平的增加不能分别达到最少0.2-2.5，0.4-2.5，0.6-2.5，0.8-2.5，51.0-2.5，1.2-2.5，1.4-2.5，1.6-2.5，1.8-2.5，或2-2.5g/dL时，所述对象对rHuEPO治疗不起反应。最后，在某些实施方案中，若所述治疗不能提升对象的血红蛋白水平至分别最少1.0-2.0，1.1-2.0，1.2-2.0,1.3-2.0，1.4-2.0，1.5-2.0，1.6-2.0，1.7-2.0，1.8-2.0，或1.9-2.0g/dL，所述对象对rHuEPO治疗不起反应。其它参数亦可以用作厘定一个别对象究竟对rHuEPO治疗会否不起反应。例如，现行关于施用rHuEPO的指引定义成年对象的血红蛋白水平的目标是12gm/dL。因此，在一实施方案中，经可接受剂量治疗后的对象在特定时段中不能增加血红蛋白水平至最少12gm/dL会被视为对rHuEPO治疗不起反应。在其它实施方案中，经可接受剂量治疗后的对象在特定时段中不能增加血红蛋白水平至最少10gm/dL或11gm/dL会被视为对rHuEPO治疗不起反应。同样地，现行施用rHuEPO的指引定义一成年对象的血细胞比容水平的目标为36%。因此，在某些实施方案的预期中，经rHuEPO治疗后的对象若不能在特定时段后提升血细胞比容水平至最少36%，所述对象被视为对rHuEPO治疗不起反应。在各实施方案中，若所述对象血细胞比容的增加不能分别达到最少30%，最少33%，最少36%，最少39%，和最少42。/。时，所述对象对rHuEPO治疗不起反应。基于前述的讨论，应了解到适合本发明的方法和化合物的对象，例如，对rHuEPO治疗不起反应的，在此提供用于治疗所述对象的方法和化合物特别地包括可以增加所述对象血细胞比容，血红蛋白，红细胞计数，网织红细胞计数等至所需或建议水平的方法与化合物。经rHuEPO治疗后，任何上述因素所需的水平，在不论单一或组合的情况下依然不达标的，可作为决定一对象有否对rHuEPO治疗不起反应。例如，在一方面，一个接受治疗两星期后，血清EPO水平是等于或低于100mU/mL，而血红蛋白水平增加少于0.5g/dL的不起反应对象适合以本发明的方法治疗。在另一方面，如在接受rHuEPO治疗后，对象呈现血清铁蛋白水平大于或等于400ng/ml时，所述对象对rHuEPO治疗不起反应。在一实施方案中，本发明提供一方法以增加患有癌症贫血或有患上癌症贫血风险的癌症病人的血红蛋白，所述方法包括给所述对象施用有效剂量抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，其中，所述病人对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反应。在各实施方案中，所述方法包括血红蛋白增加的水平分别最少0.2-2.5，0.4-2.5，0.6-2.5，0.8-2.5，1.0-2.5，1.2-2.5，1.4-2.5，1.6-2.5，1.8-2.5，或2-2.5g/dL，或增加总水平至分别最少10,11，12，13，或14g/dL。本发明进一步提供方法以增加患有癌症贫血病人的血细胞比容，所述方法包括给所述对象一有效剂量抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，其中，所述对象对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反应。在实施例中，使用本发明的方法和化合物以达至血细胞比容增加至分别最少30，33，36，39，和42%。在患有癌症贫血的对象中增加红细胞计数的方法已特别地包含在本发明中，所述方法包括给予所述对象一有效剂量抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，其中，所述对象对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反应。正常成年男人的红细胞计数为每一毫升血液有4.2-5.4百万红血球细胞；成年女人为每一毫升血液有3.6-5.0百万红血球细胞；而小童为每一毫升血液有4.6-4.8百万红血球细胞。所述红细胞计数水平增加至正常或接近正常水平的某些实施例已特别包含在本发明申请中。本发明亦考虑到在患有癌症贫血的对象中增加网状细胞的方法，所述方法包括给予所述对象一有效剂量抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，其中，所述对象对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反应。网状细胞水平增加至最少是循环红血球的0.5%，1%，1.5%,2%，或2.5%的水平的进一步的实施例已特别包含在本发明申请中。必须需要注意的是，虽然使用在人类上的医学用途是显然易见的，但兽医的使用亦包含在本发明申请中。特别地，本发明的化合物有一个与别不同的优势，就是它可以给予任何动物对象而没有不良免疫反应的风险。因为生产重组蛋白所需要的时间和付出的成本，非人类重组促红细胞生成素并不普遍地使用作治疗。因此，本领域需要可使用在非人类对象以治疗癌症贫血的疗法。本发明响应这种需要，提供用于治疗或预防非人类对象中的癌症贫血的方法，更优选地是非人类哺乳类动物对象，而最优选是猫和狗，所述方法包括给予所述患有癌症的非人类对象一有效剂量抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂。在各实施方案中，本发明的方法中使用的药剂是2-酮戊二酸类似物。在7某些实施方案中，用于本发明的方法的化合物选自化学式I，化学式II，化学式ni，和化学式IV的化合物。化学式I包括但不限制于化学式Ia，Ib，Ic，Id和Ie的化合物。化学式Ie的化合物包括但不限制于化学式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物。化学式III包括但不限制于化学式IIIa的化合物。在特定实施方案中，用于本发明的方法的化合物选自包括吡啶-2-氨甲酰，喹啉-2-氨甲酰，异喹啉-3-氨甲酰，噌啉-3-氨甲酰，beta-咔啉-3-氨甲酰，和4-氧代-[1，10]-邻二氮杂菲。在特定实施方案中，本发明的方法所用的药剂选自以下群组:化合物A(l-氯4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物B(S)-2-[(4-羟基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸；化合物C([4-羟基7-(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸；化合物D[(4-羟基1-甲基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；和化合物E[7-(4-氟苯氧萄-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基-乙酸。本发明提供了有效的药物组合物或药剂以用于治疗或预防在患有癌症的对象中的癌症贫血，其中，所述对象对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反应。在各实施方案中，所述组合物包括一有效剂量抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂和一载体。在本发明的各实施方案中，所述药剂是经口服，全身，静脉，或注射施予。图1显示本发明方法和化合物的数据，表示在癌症贫血动物模型中血细胞比容的增加。图2显示本发明方法和化合物的数据，表示在癌症贫血动物模型中血细胞比容的增加。，发明详述在介绍本发明的组合物和方法之前，应当理解本发明不受具体方法，原则，细胞系，化验和试剂的限制，因为这些都是可以变化的。还应当理解，这里所用术语也只是为了说明本发明的特定实施方式，决不是为了限制附属权利要求中所设定的范围。必须指出，说明书和附属权利要求中所用的单数形式"一"包括复数情8况，除非文中明确指出。因此，举例来说，本文中涉及"一片段"可以指所述片段的众数;如涉及一"抗体"是指涉及一个或更多个抗体和本发明所属领域的技术人员熟知的其等同物等等。除非另有说明，这里所用所有技术和科学术语的含义与本领域通常理解的含义相同。尽管类似于或等价于这里所描述的任何方法和材料都可用于本发明实践或实验中，下面仍给出优选方法，装置和材料。这里引用的所有文献都以其整体形式作为参考，目的是介绍这些文献中与本发明相关的方法，试剂和工具。这决不可误解为我们承认本发明无权在先前的发明中作类似的介绍。除非另有说明，本发明在实践中将采用本
技术领域：
中的常规化学，生物化学，份子生物学，细胞生物学，基因学，免疫学和药理学方法。这些技术在文献中有充分解释。见，例如，Gennaro,A.R.，ed.(1990)Remington，sPharmaceuticalSciences,l她ed.,MackPublishingCo.;Hardman，J.G"Limbird,L.E.，禾。Gilman,A.G"eds.(2001)ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,10thed.，McGraw-HillCo.;Colowick,S.etal.，eds.，MethodsInEnzymology,AcademicPress,Inc.;Weir，D.M.，禾口Blackwell,C.C.，eds.(1986)HandbookofExperimentalImmunology，Vols.I-IV，BlackwellScientificPublications;Maniatis,T.etal.，eds。(1989)MolecularCloning:ALaboratoryManual,2ndedition,Vols.I-III,ColdSpringHarborLaboratoryPress;Ausubel,F.M.etal.，eds。(1999)ShortProtocolsinMolecularBiology,4thedition,JohnWiley&Sons;Reametal.,eds.(1998)MolecularBiologyTechniques:AnIntensiveLaboratoryCourse,AcademicPress;Newton,C.R"禾口Graham，A.eds。(1997)PCR(IntroductiontoBiotechniquesSeries),2nded.，SpringerVerlag.发明本发明涉及发现施用抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，在治疗上对患有癌症的对象中的与癌症相关的贫血有效，其中，所述对象对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反应。本发明的方法和化合物可用于治疗或预防在癌症患者中患有与癌症相关的贫血。本发明的方法和化合物适用于对rHuEPO治疗不起反应的或会因有风险会不起反应的对象。就对象究竟对rHuEPO治疗会否不起反应是可以根据所述对象对rHuEPO治疗的响应或预测响应评估。例如，在一特定实施例中，接受治疗后12个星期的所期望的响应可定义为血红蛋白最少增加2g/dl。若对象在所需时段内不能呈现上述响应，所述对象会被视为对rHuEPO治疗不起反应的。(见，例如,Ludwigetal.(1994)Blood84:1056-1063.)所述可用作厘定一个别对象对rHuEPO治疗究竟会否不起反应的所需血红蛋白浓度增加量，可以因不同原因改变，例如年龄和性别。不同因素，包括血红蛋白或Hb浓度，血清红细胞生成素水平，和血细胞比容，可以在单一或组合的情况下用作评估一特定对象有否对rHuEPO治疗不起反应或因不起反应而有风险。因此，在本发明的各实施方案中，经特定剂量的rHuEPO治疗后的对象不能增加最少0.1-5.0g/dL的血红蛋白水平会被视为对rHuEPO治疗不起反应。在一些实施方案中，若所述治疗对所述对象不能分别增加最少0.2-5.0，0.5-5.0，1.0-5.0，1.5-5.0，2.0-5.0，3.0-5.0或4.0-5.0g/dL的血红蛋白水平，所述对像会被视为对rHuEPO治疗不起反应。根据进一步的实施例，若所述治疗对所述对象不能分别增加最少0.2-2.5，0.4-2.5，0.6-2.5，0.8-2.5，1.0-2.5,1.2-2.5，1.4-2.5，1.6-2.5，1.8-2.5，或2-2.5g/dL的血红蛋白水平，所述对像会被视为对rHuEPO治疗不起反应。最后，在某些实施方案中，若所述治疗对所述对象的血红蛋白水平不能分别最少增加至1.0-2.0，1.1-2.0,1.2-2.0，1.3-2.0，1,4-2.0，1.5-2.0，1.6-2.0，1.7-2.0，1.8-2,0，或1.9画2.0g/dL，所述对像会被视为对rHuEPO治疗不起反应。其它参数亦可以用作厘定一个别对象究竟对rHuEPO治疗会否不起反应。例如，现行关于施用rHuEPO的指引定义成年对象的血红蛋白水平的目标是12gm/dL。因此，在一实施方案中，经可接受剂量治疗后的对象在特定时段中不能增加血红蛋白水平至最少12gm/dL会被视为对rHuEPO治疗不起反应。在其它实施方案中，经可接受剂量治疗后的对象在特定时段中不能增加血红蛋白水平至最少10gm/dL或llgm/dL会被视为对rHuEPO治疗不起反应。10同样地，现行施用rHuEPO的指引定义一成年对象的血细胞比容水平的目标为36%。因此，在某些实施方案的预期中，经rHuEPO治疗后的对象若不能在特定时段后提升血细胞比容水平至最少36%，所述对象被视为对rHnEPO治疗不起反应。在各实施方案中，若所述对象血细胞比容的增加不能分别达到最少30%，最少33%，最少36%，最少39%,和最少42%时，所述对象对rHuEPO治疗不起反应。应注意不同的因素，包括血红蛋白或Hb浓度，血细胞比容，网织红细胞计数或红细胞计数，血清铁蛋白水平，和血清EPO水平可以根据任何本
技术领域：
的方法量度，而且可以在单一或组合的情况下用作评估一特定对象有否对rHuEPO治疗不起反应或因不起反应而有风险。例如，在一实施方案中，血清EPO水平和Hb浓度可以组合使用以确认适合本发明的方法和化合物治疗的对象。在特定的实施例，所述对象若经过两星期的治疗后而血红蛋白水平的增加少于0.5g/dL，则所述对象对治疗不起反应并适合本发明的方法和化合物的治疗。在另一方面，所述对象若经过两星期的rHuEPO治疗后而有高血清铁蛋白水平，例如，血清铁蛋白水平等于或高于400ng/ml，所述对象对rHuEPO治疗不起反应。特别地，本文证明了低氧诱导因子羟化酶抑制剂可有效地治疗在已建立的人类癌症异种移植模型内的癌症贫血。人类癌症异种移植模型在发展与癌症相关的治疗方法中担当重要角色，并成为临床活动的预测指标。本发明证实本发明的方法和化合物在不同的动物癌症贫血模型中增加EPO水平，红细胞计数，血红蛋白水平，和血细胞比容。本发明进一步证实本发明的方法和化合物对治疗和预防癌症贫血或与癌症相关的贫血的发展有效。本发明在一实施方案中提供一增加患有癌症贫血或有患上癌症贫血风险的癌症病人的血红蛋白的方法，所述方法包括给予所述对象一有效剂量可抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，其中所述病人对rHuEPO治疗不起反应或因不起反应而有风险。在各实施方案中，所述方法包括最少分别增加0.2-2.5，0.4-2.5，0.6-2.5，0.8-2.5，1.0-2.5，1.2-2.5，1.4-2.5，1.6-2.5，1.8-2.5，或2-2.5g/dL的血红蛋白，或增加水平至分别最少10，11，12，13，或14g/dL。ii本发明进一步提供一增加患有癌症贫血或有患上癌症贫血风险的癌症病人的血细胞比容的方法，所述方法包括给予所述对象一有效剂量可抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，其中所述病人对rHuEPO治疗不起反应或因不起反应而有风险。在实施例中，使用本发明的方法和化合物以增加血细胞比容是表示血细胞比容增加至最少分别为30,33，36，39，和42%。本发明特别地包含在患有癌症贫血的对象中增加红细胞计数的方法，所述方法包括给予所述对象一有效剂量可抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，其中所述对像对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反应。所述红细胞计数水平增加至正常或接近正常水平的某些实施例已特别包含在本发明申请中。正常成年男人的红细胞计数为每一毫升血液有4.2-5.4百万红血球细胞；成年女人为每一毫升血液有3.6-5.0百万红血球细胞；而小童为每一毫升血液有4.6-4.8百万红血球细胞。本发明亦考虑到在患有癌症贫血的对象中增加网状细胞的方法，所述方法包括给予所述对象有效剂量抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂，其中，所述对象对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反应。网状细胞水平增加至最少是循环红血球的0.5%，1%，1.5%，2%,或2.5%的水平的进一步的实施例已特别包含在本发明申请中。癌症本发明提供有需要的对象用于治疗或预防患有癌症贫血的方法。在各实施方案中，所述有需要的对象是人类。在优选实施方案中，所述对象是一患有癌症的人类对像，其中，所述对象对rHuEPO治疗不起反应或有风险会不起反应。本文考虑到所述对象是一患有癌症或有患上癌症风险的对象，所述癌症选自于如下的非限制性的癌症例子，并且形成与癌症相关的贫血或有风险与癌症一同发展成为与癌相关的贫血。所述癌症选自于以下群组包括肺癌，包括非小细胞肺癌和大细胞癌，以及小细胞肺癌；结肠癌，包括结肠扩散至肝和包括结肠直肠癌；乳腺癌；卵巢癌；肾或肾脏的癌，包括如肾细胞癌；胆囊癌；肝癌，包括如肝细胞癌；胃肠道癌，包括直肠，食道，胰腺，和胃癌；妇科癌，包括子宫颈，12子宫，和子宫内膜癌；前列腺癌或睪丸癌；鼻咽癌；甲状腺癌，例如甲状腺乳头状癌；头，口，唇，目艮，颈，或脑癌；神经系统，包括成神经细胞瘤；皮肤，包括黑素瘤，和肉瘤(包括如骨肉瘤和尤文氏肉瘤)。癌包括但不限于腺癌和上皮细胞癌。血液系统的恶性肿瘤是影响血液，骨髓，和淋巴结的癌，并包括白血病，淋巴瘤，和骨髓瘤。这些恶性肿瘤通常与非固形肿瘤或非固形肿瘤团的形成相关。潜在的基因改变，特别是染色体的易位，是血液系统的恶性肿瘤常见原因，会影响诊断和治疗这些失调的方向。白血病的特征在于不正常的白血细胞(白血球)或髓系前体细胞的增殖。正常骨髓被数量增加的恶性细胞取代，会引致对血液凝固非常重要的血小板的不足(血小板减少)，和负责对身体组织供氧的红细胞缺乏。因此，有白血病的病人可能容易瘀伤，大量出血，和患上贫血。此外，功能型白血细胞的数量通常降低，引至白血病患者容易有感染。白血病的种类包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)，其特征在于恶性和不成熟的白细胞生产过剩；慢性淋巴细胞性白血病(CLL);急性和慢性骨髓性白血病(分别称为AML和CML)，其特征在于血液和骨髓内髓系前体细胞的增殖；毛细胞白血病，一种罕见的白血病，亦称为白血病性网状内皮组织增殖；和骨髓性白血病。白血病可能源自于骨髓或淋巴结。白血病可以是由发展初期时便显出成熟停止的急性白血病，和由成熟的淋巴或骨髓细胞过度自然增长显出的慢性白血病。淋巴瘤源自网状内皮系统主要是淋巴细胞的细胞，其包括淋巴结和淋巴系统的器官例如脾，胸腺，扁桃腺等。淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤，其特征在于有大而且具有双核，称为Reed-Stemberg细胞的恶性细胞出现；而非霍奇金淋巴瘤包括有不同种类的淋巴瘤，而其中Reed-Stemberg细胞并不存在。多发性骨髓瘤(MM)是一种生发中心后B-淋巴细胞的癌症，因为癌症细胞的增殖，抗体的沉积，和细胞因子的生产过剩而可影响若干器官。MM的普遍疾病包括肾衰竭，多神经病，骨损害，和贫血。所述贫血通红细胞和血色素正常，由渗入的肿瘤细胞置换正常骨髓所导致，和由细胞因子抑制正常红细胞的生产所导致。13血液学上的恶性肿瘤包括但不限于白血病，包括但不限于急性骨髓系白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞的或前体淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，和毛细胞白血病；淋巴瘤，例如成熟B细胞异常增生，成熟T细胞和自然杀伤细胞(NKcdl)异常增生，霍奇金淋巴瘤，与免疫系统不全有关的淋巴组织增生性失调，和组织细胞的和树突状细胞异常增生等；和骨髓癌，例如多发性骨髓癌。方法本文提供各种方法。在一方面，所述方法包括给予对象抑制低氧诱导因子羟化酶活性的药剂。HIF羟化酶活性可包括，例如任何选自以下群组的酶的活性包括HIF脯氨酰羟化酶，HIF天冬酰胺酰羟化酶，和HIF赖氨酰羟化酶。在优选实施例中，所述酶是一HIF脯氨酰羟化酶的酶，例如，EGLN-1，EGLN-2,EGLN画3等。(见,例如，Taylor(2001)Gene275:125-132;Epsteinetal.(2001)Cell107:43-54;禾卩Bruick和McKnight(2001)Science294:1337-1340.)HIF羟化酶是任何可以羟基化HIF蛋白残基的酶。HIF羟化酶包括HIF脯氨酰羟化酶。在某些实施方案中，所述被HIF脯氨酰羟化酶羟基化的残基包括LXXLAP基序里的脯氨酸，例如在人HIF-la天然序列的L397TLLAP与L559EMLAP出现的。HIF脯氨酰羟化酶包括Egl-Nine(EGLN)基因家族成员如Taylor所述(2001,Gene275:125-132)，和例如Aravind&Koonin(2001，GenomeBiol2:RESEARCH0007)，Epsteinetal.(2001,Celll07:43匿54)，与Bruick&McKnight(2001，Science294:1337-1340)所描述的。HIF脯氨酰羟化酶的例子包括人类SM-20(EGLNl)(GenBankAccessionNo.AAG33965;Dupuyetal.(2000)Genomics69:348-54)，EGLN2同工型1(GenBankAccessionNo.CAC42510;Taylor，如前述)，EGLN2同工型2(GenBankAccessionNo.NP_060025)，和EGLN3(GenBankAccessionNo.CAC42511;Taylor,如前述)；小鼠EGLNl(GenBankAccessionNo.CAC42515)，EGLN2(GenBankAccessionNo.CAC42511)，禾卩EGLN3(SM-20)(GenBankAccessionNo.CAC42517);和鼠SM-20(GenBankAccessionNo.AAA19321)。此外，HIF脯氨酰羟化酶可包括线虫EGL-9(GenBankAccessionNo.AAD56365)和黑腹14果蝇CG1114基因产物(GenBankAccessionNo.AAF52050)。HIF脯氨酰羟化酶亦包括前述标准全长的蛋白的任何片段，所述片段保留最少一结构上或功能上的特征。抑制HIF羟化酶活性的药剂是任何可以减少或调节HIF羟化酶活性的药剂。在本发明的特定实施方案中，所述抑制HIF羟化酶活性的药剂是2-酮戊二酸的结构类似物。这些化合物可与2-酮戊二酸竞争性地抑制目标2-酮戊二酸双加氧酶家族成员。(Majamaaetal.(1984)EurJBiocheml38:239-245;禾DMajamaaetal.(1985)BiochemJ229:127-133.)本文描述了本发明的方法特别地预期使用的羟化酶抑制剂，例如在如前述的Majamaaetal.;Kivirikko和Myllyharju(1998)GenomeBiol16:357-368;Bickeletal.(1998)Hepatology28:404-411;Friedmanetal.(2000)ProcNatlAcadSdUSA97:4736陽4741;Franklin(1991)BiochemSocTransl9):812815;Franklinetal.(2001)BiochemJ353:333-338;和国际公开号WO03/053977和WO03/049686，所有文献全文引入本文作为参考。在实施例内使用以示范本发明的方法的示例性HIF脯氨酰羟化酶抑制剂包括化合物A(l-氯4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物B(S)-2-[(4-羟基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸;化合物<:{[4-羟基7-(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸；化合物D[(4-羟基1-甲基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；和化合物E[7-(4-氟苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基-乙酸。化合物在优选的方法中，本发明的方法包括给予对象一有效份量可稳定HIFa的化合物。示例性化合物在，例如国际公开号.W003/049686,国际公开号.W003/053997，国际公开号.W004/108121，和国际公开号.W004/108681中公开，上述专利申请全文均引入本文作为参考。例如，国际公开号.W003/049686，国际公开号.W003/053997，国际公开号.W004/108121，和国际公开号.W004/108681公开式I的示例性化合物如下。这些化合物包括但不限于式Ia,Ib，Ic，和Id的化合物。进一步的示例性化合物是基于式Ie，包括但不限于如下述的式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物。国际公开号.W003/049686和国际公开号.W003/053997公开式II的示例性化合物如下。基于式III的示例性化合物，如下所示，在国际公开号.WO03/049686，国际公开号.WO03/053997，和国际公开号.W004/108121中公开。这些化合物包括但不限于式IIIa的化合物。进一步基于式IV的示例性化合物如下述。在某些实施方案中，本发明的一个化合物是抑制HIF羟化酶活性的化合物。在各实施方案中，所述活性是由于一HIF脯氨酰羟化酶，例如EGLN1，EGLN2，或EGLN3等。在其它实施方案中，所述活性是由于一HIF天冬酰胺酰羟化酶，例如包括但不限于FIH。本发明的一优选化合物是一抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物。所述抑制可以是直接或间接，可以是竞争性或非竞争性，等。在一方面，本发明的一个化合物是任何抑制或调节2-酮戊二酸双加氧酶活性的化合物。2-酮戊二酸双加氧酶包括但不限于羟化酶。羟化酶羟基化靶底物的残基包括，例如脯氨酰，赖氨酰，天冬酰胺酰(天冬酰胺酰，天冬氨酰)羟化酶等。羟化酶有时以耙底物形容，例如HIF羟化酶，原胶原羟化酶等，和/或以耙底物内的目标残基，例如脯氨酰羟化酶，赖氨酰羟化酶等形容，或两者合而为一形容，例如HIF脯氨酰羟化酶，原胶原脯氨酰羟化酶等。具代表性的2-酮戊二酸双加氧酶包括但不限于HIF羟化酶，包括HIF脯氨酰羟化酶，例如EGLN1，EGLN2，禾BEGLN3，HIF天冬酰胺酰羟化酶，例如可抑制HIF因子(FIH)等；原胶原羟化酶，例如原胶原赖氨酰羟化酶，原胶原脯氨酰羟化酶，例如原胶原脯氨酰3-羟化酶，原胶原脯氨酰4-羟化酶a(I)和a(II)等；胸腺嘧啶7-羟化酶；天冬氨酰(天冬酰胺酰)|3-羟化酶；s-N-三甲基赖氨酸羟化酶；Y-丁内铵盐羟化酶等。虽然酶的活性可包含任何与2-酮戊二酸双加氧酶相关的活性，在靶底物内的氨基酸残基的羟基化是被特别地注意的。虽然底物内脯氨酸和/或天冬酰残基的羟基化反应是特别地包含在此，其它氨基酸的羟基化反应也特别地被注意的。在一方面，本发明的一化合物若显示出对一个或更多个的2-酮戊二酸双加氧酶显示出抑制性活性，则亦可能对一个或更多个额外的2-酮戊二酸双加氧酶显示出抑制性活性，例如一个抑制HIF羟化酶活性的化合物可能额外地抑制原胶原脯氨酰羟化酶的活性，一个抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物可能额外地抑制HIF天冬酰胺酰羟化酶等。在某些方面，本发明的化合物包括，例如，2-酮戊二酸盐的结构类似物。这些化合物与2-酮戊二酸盐竞争性地抑制目标的2-酮戊二酸双加氧酶家族成员。(Majamaaetal。(1984)EurJBiocheml38:239-245;禾口Majamaaetal。BiochemJ229:127-133.)在某些实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物。在特定实施方案中，所述2-酮戊二酸盐类似物是吡啶2-氨甲酰，包括但不限于式I化合物。在特定实施方案中，所述2-酮戊二酸盐类似物是喹啉2-氨甲酰，包括但不限于式Ia的化合物。在其它实施方案中，所述2-酮戊二酸盐类似物是异喹啉3-氨甲酰，包括但不限于式Ib的化合物。在其它实施方案中，所述2-酮戊二酸盐类似物是噌啉3-氨甲酰，包括但不限于式Ic的化合物，或是beta-咔啉3-氨甲酰，包括但不限于式Id的化合物。如上所述，在某些实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物其中A是l，2-亚芳基，1，3-亚芳基，1，4-亚芳基;或(C广C4)-亚烃基，(任选为一或二个卤素，氰基，硝基，三氟甲基取代)，(C,-Q)-烷基，(C广Q)-羟垸基，(C广C6)-垸氧基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Hdg，(CrC6)-氟垸氧基，(CrC8)-氟烯氧基，(C!-Cs)-氟炔氧基，-0CF2C1，-0-CF2-CHFC1;(C广C6)-烧基务充基，(C广C6)-院基亚^l酷基，(C广C6)-烃基磺酰基，(d-C6)-烃基羰基，(d-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(CrQ)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(d-(34)-烷基氨基甲酰基，(CrC6)-烷基羰基氧基，(C3-Q)-环垸基，苯基，苯甲基，苯氧基，苄氧基，苯胺基，N-甲基苯胺基，苯氢硫基，苯磺酰基，苯亚硫酰基，氨磺酰基，N-(d-C4)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(d-C4)-烷基氨磺酰基；或以一(Q-d2)-芳氧基代替，(CVCu)-芳垸氧基，(C6-C,2)-芳香基，(C7-C,)-芳垸基自由基(在芳基部分中具有1-5个相同的或不同的取代基，所述取代基选自卤素，氰基，硝基，三氟1720078甲基)，(C广C6)-烷基，(C广Q)画烷氧基，-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Halg，-OCF2Cl，-O-CF2-CHFC1，(C广(:6)-垸基巯基，(C广(:6)-烷基亚硫酰基，(CVC6)-烃基磺酰基，(CrC6)-烃基羰基，(C,-C6)-烷氧基羰基，氨基甲酰，N-(d-C4)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(d-C4)-烷基氨基甲酰基，(C,-C6)-烷基羰基氧基，(C3-Cs)-环垸基，氨磺酰基，N-(d-C4)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(Q-C4)-垸基氨磺酰基；或者A为-CR5R6，R/和R6各自独立地选自氢，(C「C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，芳香基，或者a氨基酸的a-碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型异构体。B是-C02H，-NH2，-NHS02CF3，四唑基，咪唑基，3-羟异恶唑基，-CONHCOR"'，-CONHSOR"'，CONHS02R"'，其中R…是芳香基，杂芳基，(C3-C7)-环烷基，或(Q-C4)-垸基，任选的被(C6-Cn)-芳香基单替代，杂芳基，OH，SH，(Q-C4)-烷基，(CrC4)-烷氧基，(CrC4)-硫代烷基，(d-C4)-亚磺酰基，(d-C4)-磺酰基，CF3，Cl，Br，F，I，N02，-COOH，(C2-C5)-烷氧基羰基，NH2，单-(d-Qr垸基)-氨基，二-(C,-C4-烷基)-氨基，或(C,-Q)-全氟代垸基；或其中B是一个C02-G羧基其中G是一酒精G-OH的自由基，而其中G选自(C,-C2o)-烷基，(CVC8)环烷基，(CVC2o)-烯基，(C3-C8)-环烯基，视黄基，(C2-C2Q)-炔基，(Q-C2Q)-链多烯基，其中所述烯基，环烯基，炔基，和链多烯基包含一个或更多的多键；(C6-Q6)-碳环芳基，(Crd6)-碳环芳烷基，杂芳基，或杂芳烷基，其中一杂芳基或一杂芳垸基的杂芳基部分包含5或6环原子；和其中G的自由基定义是可以替代自一或更多羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C广d2)-垸基，(C3-Q)-环垸基，(C5-Q)-环烯基，(C6-C!2)-芳香基，(Crd6)-芳烷基，(C2-C,2)-烯基，(CVd2)-炔基，(C广C2)-烷氧基，(d-C,2)-垸氧基(CVQ2)-烷基，(C,-d2)-烷氧基-(C广CJ-烷氧基，(C6-Cu)-芳氧基，(C7-CU)-芳烷氧基，(CrCs)-羟烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Halg，-OCF2C1，-OCF2-CHFC1，(C广C12)-烃基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基，(C6-d2)-芳基羰基，(OC,6)-芳18烷基羰基，肉桂酰，(Cr(:12)-烯基羰基，((:2-d2)-炔基羰基，(cvc12)-烷氧基羰基，(CrC2)-烷氧基(d-d2)-垸氧基羰基，(CVC'2)-芳氧基羰基，(C7-C,6)-芳烷氧基羰基，(C3-Cs)-环烷氧基羰基，(C2-Cl2)-烯氧基羰基，(C2-d2)-炔氧基羰基，酰氧基，(d-d2)-烷氧基羰基氧基，(C,-C,2)-烷氧基(CrQ2)-烷氧基羰基氧基，(C6-Q2)-芳氧基羰基氧基，(cv016)芳烷氧基羰基氧基，((:3-C8)-环烷氧基羰基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N隱(C广C,2)-烷基氨基甲酰基，N.N-二-(C广C,2)-垸基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基-氨基甲酰，N-(C6-C,6)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C,6)-芳垸基氨基甲酰，N-(d-do)-垸基-N-(C6-d6)-芳基氨基甲酰，N-(Q-(:10)-垸基->4-((:7-d6)-芳烷基氨基甲酰，N-((d-do)-垸氧基(d-Qo)-烷基)-氨基甲酰，N-((C6-d2)-芳氧基(Crdo)烷基)-氨基甲酰，N-((Crd6)-芳垸氧基(Q-CH))-垸基)-氨基甲酰，N-(Cpdo)-烷基-N-((d-do)-烷氧基(d-do)-垸基)-氨基甲酰，N-(d-do)-烷基画N-((Q-C,6)-芳氧基(C广C,o)-烷基)-氨基甲酰，N-(C广C,o)陽烷基-N-((C7-C,6)-芳烷氧基(CVCo)-烷基)-氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(d-d2)-垸基氨基甲酰氧基，N.N-二-(d-Q2)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-Cs)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-d6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(cr(:10)-烷基-:^-((:6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N(d-(:1())-烷基-^((:7-c,6)-芳氧基氨基甲酰氧基，n-((d-do)-烷基)-氨基甲酰氧基，n-((cv<:12)-芳氧基((:1-c10)-垸基)-氨基甲酰氧基，n-((cvd6)-芳垸氧基(Crdo)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C广do)-烷基-N-((C广do)-烷氧基(C,-C!o)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(d-do)-垸基-N-((cvd2)-芳氧基(CrCK))-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(d-(:1())-烷基->1-(((:7-d6)-芳烷氧基(CrQo)-垸基)-氨基甲酰氧基，氨基，(Crd2)-烷基氨基，二-(d-d2)-垸基氨基，(CrCs)-环烷基氨基，(C2-d2)-烯基氨基，(C2-d2)-炔基氨基，N-(C6-Cu)-芳基氨基，N-(C-Cu)-芳垸基氨基，N-垸基-芳垸基氨基，N-烷基-芳基氨基，(Q-C,2)-垸氧基氨基，(C,-d2)-烷氧基-N-(d-C10)-烷基氨基，(C,-d2)-烷基羰基氨基，(C3-C8)-环垸基羰基氨基，(C6-19Cu)芳基羰基氨基，(C7-d6)-芳烷基羰基氨基，(C,-Q2)-烃基羰基-N-(C,-C,o)-烷基氨基，(C3-C8)-环烃基羰基-N-(C「C,o)-烷基氨基，(C6-C,2)-芳基羰基-N-(CrQ。)烷基氨基，(C7-Cn)-芳垸基羰基-N-(C,-C,o)-烷基氨基，(d-d2)-垸基羰基氨基(CVQ)-烷基，(C3-Cs)-环垸基羰基氨基(CVCs)烷基，(C6-d2)-芳基羰基氨基(CrQ)-烷基，(Crd2)-芳烷基羰基氨基(CrC8)-烷基，胺基(d-Qo)-烷基，N-(Q-C,o)烷基氨基(Q-C)o)-烷基，N.N-二-(C广do)-垸基氨基(C,-C,o)-垸基，(C3-Q)环烷基氨基(Crdo)-烷基，(d-C,2)-烷基巯基，(C广d2)-垸基亚硫酰基，(C,-C,2)-烃基磺酰基，(CVd6)-芳基巯基，(C6-d6)-芳基亚硫酰基，(C6-C,2)-芳基硫酰基，(C7-d6)-芳垸基巯基，(C7-C,6)-芳烷基亚硫酰基，(C7-C,6)-芳烷基硫酰基，氨磺酰基，N-(C,-C,o)-烷基氨磺酰基，N.N-二(d-(:1())-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-环烷基氨磺酰基，N-(C6-d2)-烷基氨磺酰基，N-(C7-C,6)-芳烷基氨磺酰基，N-(c,-(:1())-烷基-:^-((:6-c,2)-芳基氨磺酰基，N-(crc10)-垸基-N-(CVd6)-芳垸基氨磺酰基，(C,-do)-烷基磺酰胺基，N-((C,-C'o)-烷基)-(d-C,o)-烷基磺酰胺基，(C7-C,6)-芳烷基磺酰胺基，或N-((d-d。)-烷基-((Vd6)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基或包含一芳基部份的自由基，可自芳基上替代自以1-5个相同的或不同的羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(Q-d2)-垸基，(C3-Q)-环垸基，(C6-C,2)-芳香基，(C7-d6)-芳垸基，(Crd2)-垸氧基，(CrC12)-垸氧基(C,-C,2)烷基，(d-d2)-烷氧基(dC,2)烷氧基，(C6-Cu)-芳氧基，(C7-C,6)-芳垸氧基，(d-Q)-羟烷基，(d-d2)-烃基羰基，(C3-Q)-环烷基-羰基，(C6-d2)-芳基羰基，(C7-C,6)芳烷基羰基，(d-C,2)-烷氧基羰基，(CrC,2)-烷氧基(CrC2)-垸氧基羰基，(C6-Q2)-芳氧基羰基，(C7-d6)-芳垸氧基羰基，(C3-Q)-环垸氧基羰基，(C2-d2)-烯氧基羰基，(C2-Q2)-炔氧基羰基，(d-Cu)-垸基羰基氧基，(C3-Q)-环垸基羰基氧基，(C6-d2)-芳基羰基氧基，(C7-C16)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(Crd2)-烯基羰基氧基，(C2-C12)-炔基羰基氧基，(CVCi2)-烷氧基羰基氧基，(Crd2)-烷氧基(CrC12)-垸氧基羰基氧基，(CVd2)-芳氧基羰基氧基，(C7-C,6)-芳烷氧基羰20基氧基，(Q-Cs)-环烷氧基羰基氧基，(C2-Cn)-烯氧基羰基氧基，(C2-<:12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C,-d2)-垸基氨基甲酰基，N.N-二-(Q-Q2)-垸基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-(C6-Cu)-芳基氨基甲酰，N-(C7-Q6)-芳烷基氨基甲酰，N-(C广c!o)-焼基-n-(C6一c!2)-芳基氣基甲醜，n-(c广<:10)-'院基-:^-((:7-c16)-芳烷基氨基甲酰，N-((CrC一-烷氧基(d-Qo)-烷基)-氨基甲酰，N-((Q-C,2)-芳氧基(CVdo)-垸基)-氨基甲酰，N-((C7-C,6)-芳烷氧基(C广do)-垸基)-氨基甲酰，N-(C,陽do)-烷基-N-((Crdo)-烷氧基(d-C,o)-垸基)-氨基甲酰，N-(d-do)-烷基-N-((CVd2)-芳氧基(CVC10)-烷基)-氨基甲酰，N-(d-do)-垸基-N-((CrC,6)-芳垸氧基(CrC10)-垸基)-氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(C,-d》-烷基氨基甲酰氧基，N.N-二-(CVC,2)-垸基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C,6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(Crdo)-烷基-N-(Q-d2)-芳基氨基甲酰氧基，N(d-C,o)-垸基-N-(Crd6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C,-CK))-垸萄-氨基甲酰氧基，N-((C6-C2)-芳氧基(Crdo)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-((CVCw)-芳垸氧基(d-CuO-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(d-do)-垸基-N-((d-CK))-烷氧基(Q-CK))-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(d-C,o)-垸基-N-((C6-Cu)-芳氧基(d-C,o)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(d-do)-垸基-N-((C7-d6)-芳垸氧基(CVdo)-垸基)-氨基甲酰氧基，氨基，(d-C,2)-垸基氨基，二-(Crd2)-垸基氨基，(C3-C8)-环烷基氨基，(CrCu)-烯基氨基，(C3-(:12)-炔基氨基，N-(C6-d2)-芳基氨基，N-(C7-Cn)-芳烷基氨基，N-烷基芳烷基氨基，N-烷基芳基氨基，(CrC12)-垸氧基氨基，(CrCo)-烷氧基-N-(Crdo)-垸基氨基，(Q-(312)-垸基羰基氨基，(C3-C8)-环烷基羰基氨基，(C6-C,2)-芳基羰基氨基，(C7-C,6)-烷基羰基氨基，(CVC,2)-烃基羰基-N-(C广Q。)-烷基氨基，(C3-Q)-环烃基羰基-N-(d-do)-烷基氨基，(C6-d2)-芳基羰基-N-(C广Qo)-垸基氨基，(C7-Cn)-芳垸基羰基-N-(CrC,o)-垸基氨基，(C,-Ci2)-烷基羰基氨基(CrQ)-烷基，(C3-Q)-环烷基羰基氨基(d-Q)-烷基，(C6-d2)-芳基羰基氨基(CrQ)-垸基，(C7-d6)-芳垸基羰基氨基(C,-C8)-垸基，胺基(Crdo)-垸基，N-(C,-C,o)-烷基氨基(CrC10)烷基，N.N-二-(d-do)-垸基氨基(Q-do)-烷基，(C3-Cs)-环烷基氨基(CVd。)-烷基，(C,-C,2)-烷基巯基，(C,-d2)-烷基亚硫酰基，(C,-C,2)-烃基磺酰基，(CVd2)-芳基巯基，(Q-d2)-芳基亚硫酰基，(C6-C,2)-芳基硫酰基，(C7-C,6)-芳烷基巯基，(C7-C,6)-芳垸基亚硫酰基，或(C7-d6)-芳烷基硫酰基；X是O或S;Q是O，S，NR'，或一化学键；其中，如果Q是化学键，则R4是卤素，腈，或三氟甲基；或者，如果Q是O，S，或NR'，则R4是氢，(d画C,o)陽烷基，(CrC10)-烯基，(C2-Cu))-炔基，其中烯基或炔基自由基包含一个或二个C-C多键；具有化学式-[CH丄CfH(洲.g)Fg的未取代氟烷基，(d-Cs)-烷氧基(Ci-Cs)-烷基，(CrC6)-烷氧基-(C,-C4)-垸氧基(CrC4)陽垸基，芳基，杂芳基，(CVd,)-芳垸基，或具有化学式的基团Z-[CH2]v-w-[CH2]t-E(Z)其中，E是杂芳基，(C3-Q)-环垸基或具有式F所示化学式的苯基FR7，R8，R9，R"和R"可以相同或不同，可以是氢，卣素，氰基，硝基，三氟甲基，(C厂C6)-烷基，(C3-Cs)-环垸基，(Q-C6)画烷氧基，-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-0CF2-C1，-O-CF2-CHFC1，(C广C6)-垸基巯基，(d-C6)-羟垸基，(d-C6)-垸氧基-(C广C6)-烷氧基，(Q-C6)-烷氧基(CrC6)-垸基，(d-C6)-烷基亚硫酰基，(CrC6)-烃基磺酰基，(CrC6)-烃基羰基，(CrCs)-垸氧基羰基，氨基甲酰，N-(C广Q)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(CrC8)-烷基氨基甲酰基，或(CVv是0誦6，w是O或1，t是0-3，和Cn)-芳垸基氨基甲酰，任选为以下基团所取代，即氟，氯，溴，三氟甲基，(CrC6)-垸氧基，N-(C3-(38)-环烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环烷基(C,-C4)-烷基氨基甲酰基，(CVC6)-烷基羰基氧基，苯基，苯甲基，苯氧基，苄氧基，NRYRZ其中NRYRZ，其中Ry和RZ独立选自氢，(CrCn)-烷基，(CrQ)-烷氧基(CrC8)-垸基，(C7-C,2)-芳烷氧基(C,-C8)-垸基，(Q-C,2)-芳氧基(CrCs)-烷基，(C3-C,。)-环烷基，(C3-C。-烯基，(CrC,2)-炔基，(C6-C,2)-芳香基，(CrCu)-芳垸基，(d-Cn)-烷氧基，(C7-C,2)芳烷氧基，(d-C,2)-烃基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基，(Q-d2)芳基羰基，(C7-d6)-芳垸基羰基；或者Ry和RZ都是-[CH2]h，其中CH2可为0，S，N-(d-C4)-烷基羰基亚胺基，或N-(Q-C4)-垸氧基羰基亚胺基；苯氢硫基，苯磺酰基，苯亚硫酰基，氨磺酰基，N-(CrCs)-烷基氨磺酰基，或N，N-二-(C,隱Q)-烷基氨磺酰基；或者r7和r8，rs和r9,r9和r1q，或r^禾nr"均选自-[(:112]11-或-CH=CH-CH=CH-，其中CH2任选为0，S，SO，S02，或NRY;n是3，4或5;如果E是杂芳基，则所述基团可含l-3个为R、R"所定义的取代基，或者如果E是环垸基，则所述基团可含一个为R7-R"所定义的取代基；或者当Q是NR'，W是R"，其中R邻R"可以相同或不同，具体可以是氢，(C6-Cu)-芳香基，(C7-Cu)-芳烷基，(d-Q)-烷基，(C,-Q)-烷氧基(d-Cs)-烷基，(Crd2)-芳烷氧基(CrQ)-烷基，(C6-C12)-芳氧基(CVC8)-烷基，(d-d(0-烃基羰基，任选取代的(CVd"-芳烷基羰基，(C6-d2)-芳基羰基；或R'和R"均为-[CH2]h，其中CH2为O，S，N-酰亚氨基或N-(d-do)-垸氧基羰基亚氨基，h是3-7.Y是N或cr3;R1，rS和RS可以相同或不同，具体为氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C广C2o)-垸基，(C3-Q)-环烷基，(C3-C8)环垸基(Crd2)-垸基，(C3-Cs)-环烷氧基，(C3-Q)-环垸基(CrC12)-烷氧基，(CrC8)-环烷基氧基(CrC,2)-烷基，(C3-Cs)-环烷基氧基(C,-d2)-垸氧基，(C3-C8)-环烷基(d-Q)-烷基(CrC6)-烷氧基，(C3-C8)-环烷基(d-Cs)-烷氧基(CrC6)-烷基，(CrC8)-环烷基氧基(d-C8)-烷氧基(CrC6)-烷基，(C3-Cs)-环烷氧基(CrCs)-烷氧基(CrC8)-烷氧基，(C6-d2)-芳香基，(CVd6)-芳烷基，((Vd6)-芳烯基，(C7-Q6)-芳炔基，(C2-C2Q)-烯基，(C2-C2Q)-炔基，(CVC2Q)-烷氧基，(C2-C2o)-烯氧基，(C2-C2Q)-炔氧基，视黄氧基，(C,-C2o)-烷氧基(CrC12)-烷基，(C广Cn)-烷氧基(d-C,2)-烷氧基，(d-C,2)-烷氧基(CrC8)-垸氧基(Q-Q)-垸基，(C6-C,2)-芳氧基，(C7-C,6)-芳烷氧基，(C6-C,2)-芳氧基(CrC6)-垸氧基，(CrC,6)-芳烷氧基(CrC6)-垸氧基，(C,-c,6)-羟垸基，(cvc,6)-芳氧基(CrC8)-烷基，(c7-<:，6)-芳垸氧基((:1-Cs)-'院基，(C6-d2)-芳氧基(C广C8)陽'院氧基(C广C6)-'院基，(C7-C12)-芳垸氧基(C,-C8)-烷氧基(CVC6)-垸基，(C2-C2o)-烯基氧基(CrC6>垸基，(C2-C2。)-炔基氧基(C,-C6)-垸基，视黄基氧基(C,-C6)-垸基，-0-[CH2]xCfH(2f+1_g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFC1，(C广(]20)-烃基羰基，(C3-C8)-环烃基羰基，(C6-C。)-芳基羰基，(C7-d6)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(d-C20)-烷氧基羰基，(C厂d2)-垸氧基(Crd2)-垸氧基羰基，(CVd2)-芳氧基羰基，(C7-d6)-芳烷氧基羰基，(C3-Q)-环烷氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，视黄基氧基羰基，(C2-C2。)-炔氧基羰基，(Q-d2)-芳氧基(CrC6)-烷氧基羰基，(C7-Cw)-芳烷氧基(d-C6)-烷氧基羰基，(C3-Q)-环垸基(d-C6)-烷氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基(CrC6)-烷氧基羰基，(d-C,2)-烷基羰基氧基，(C3-Q)-环烷基羰基氧基，(C6-C,2)-芳基羰基氧基，(C7-C,6)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C,2)-烯基羰基氧基，(C2-C,2)-炔基羰基氧基，(C,-C,2)-烷氧基羰基氧基，(Crd2)-烷氧基(d-Q2)-烷氧基羰基氧基，(CVd2)-芳氧基羰基氧基，(Crd6)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(C-C2)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C广d2)-垸基氨基甲酰基，N-(CrC8)-环烷基氨基甲酰基，N，N-双环(C3-Q)-垸基氨基甲酰基，N-(Crdo)-烷基-N-(Q-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-((C3-C8>环烷基(d-C6)-烷基)-氨基甲酰，N-(CrC6)-垸基-N-(((VCs)-环烷基(C广C6)-垸基)-氨基甲酰，N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-Cd-Q)-24垸基^-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，^((:6-(:12)-芳基氨基甲酰，^((:7-c,6)-芳烷基氨基甲酰，N-(cr(:10)-垸基-^((:6-c,6)-芳基氨基甲酰，N-(d-CK))-烷基-N-(CrQ6)-芳烷基氨基甲酰，N-((d-C,8)-烷氧基(C广C,o)-烷基)-氨基甲酰，N-((C6-C,6)-芳氧基(CVC,o)-烷基)-氨基甲酰，N-((CVQ6)-芳烷氧基(CrCH))-烷基)-氨基甲酰，N-(d-C,o)-烷基-N-((d-do)-垸氧基(d-do)-烷基)-氨基甲酰，N-(C,-do)-烷基-N-((C6-C,2)-芳氧基(CrCu))-垸基)-氨基甲酰，N-(C,-do)-烷基-^(((>(:16)-芳烷氧基((:1-(:1())-垸基)-氨基甲酰；coN(CH2)h，其中CH2可为0，S，N-(Q-Q)-烷基亚氨基，N-(C3-Q)-环烷基亚氨基，N-(CrCs)-环垸基(Q-Q)-烷基亚氨基，N-(C6-C,2)-芳亚氨基，N-(Crd6)-芳垸亚氨基，N-(d-Q)-烷氧基(CrC6)-烷基亚氨基，h是3-7;具有化学式R的氨基甲酰氧基RX和RV各自独立地选自氢，(CVC6)-垸基，(C3-C7)-环烷基，芳基或a-氨基酸的a碳原子的取代基，其中氨基酸是属于天然L-氨基酸或其D-型异构体，T是OH，iNR*R**，R*，R"和11***可以相同或不同，选自于氢，(CVC,2)-芳香基，(C7-Cu)-芳垸基，(d-Q)-烷基，(CrC8)-环烷基，(+)-脱氢枞酸基，(CrQ)-烷氧基(d-Cs)-烷基，(C7-C12)-芳烷氧基(CrCs)-烷基，(C6-d2)-芳氧基(CVCg)-烷基，(d-C10>烷醇基，任选取代(CVd6)-芳烷醇基，任选取代(CVd2)-芳醇基；或者11*禾卩R^均为-[CH2]h，其中CH2可为O，S，SO，S02，N-酰亚氨，N-(Crd。)-烷氧基羰基亚胺基，N-(d-C8)-烷基亚氨基，N-(C3-Cs)-环烷基亚氨基，N-(C3-Cs)-环垸基(CrCO-烷基亚氨基，N-(CVd2)-芳亚氨基，N-(CVd6)-芳烷亚氨基，N-(C!-CO-垸氧基s是l-5，(CrC6)-烷基亚氨基，h是3-7;氨基甲酰氧基，N-(d-Co)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(d-C,2)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(CVd6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(C,-(:10)-垸基-^((:6-Q2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C广do)-烷基-N-((V。16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C广do)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-((C6-C,2)-芳氧基(Q-do)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-((C7-(316)-芳烷氧基(CrC,o)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(Q-do)-烷基-N-((C,-C10)-烷氧基(Q-C,o)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(C!-dO)-垸基-N-((CVC,2)-芳氧基(C「do)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(d-C1o)-烷基-N-((C7-016)-芳烷氧基((:1-C,o)-垸基)-氨基甲酰氧基氨基，(C，-C,2)-烷基氨基，二-(C广C,2)-烷基氨基，(C3-Q)-环烷基氨基，(Crd2)-烯基氨基，(C3-C,2)-炔基氨基，N-(C6-C,2)-芳基氨基，N-(CrCn)-芳垸基氨基，N-垸基-芳垸基氨基，N-垸基-芳基氨基，(d-C,2)-烷氧基氨基，(Crd2)-垸氧基-N-(C,-do)-垸基氨基，(Q-Q2)-烷醇基氨基，(C3-C8)-环烷醇基氨基，(C6-C,2)-芳醇基氨基，(CrC,6)-芳烷醇基氨基，(C,-(312)-垸醇基-^1-((:1-do)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷醇基-N-(d-do)-烷基氨基，(CVd2)-芳醇基-N-(Crd())-垸基氨基，(C7-Cu)-芳烷醇基-N-(Q-d。)-烷基氨基，(d-d2)-烷醇基氨基(CVC8)-烷基，(C3-C8)-环烷醇基氨基(CrC8)-垸基，(C6-Cu)-芳醇基氨基(d-Cs)-烷基，(C7-d6)-芳烷醇基氨基(CVCs)-烷基，胺基(Q-C10)-垸基，N-(Q-do)-垸基氨基(Crdo)-烷基，N，N-二-(C,-C,o)陽烷基氨基(Crd。)-烷基，(C3-C8)-环烷基氨基(CVd。)-烷基，(d-C20)-烷基巯基，(CrC2o)-烷基亚硫酰基，(Cr<:2())-烃基磺酰基，(C6-C12)-芳基巯基，(C6-d2)-芳基亚硫酰基，(CVd2)-芳基硫酰基，(CrC16)-芳垸基巯基，(Crd6)-芳烷基亚硫酰基，(CrC,6)-芳烷基硫酰基，(d-Q2)-烷基巯基(cvC6)-烷基，(c,-<:12)-烷基亚硫酰基(<:1-c6)-烷基，(Crd2)-烷基硫酰基(C广C6)-烷基，(C6-C,2)-芳基巯基(C广C6)-烷基，(C6-d2)-芳基亚硫酰基(d-C6)-垸基，(C6-d2)-芳基硫酰基(CrC6)-烷基，(CrCw)-芳垸基巯基(d-C6)-垸基，(C7-(:16)-芳烷基亚硫酰基(CrC6)-烷基，(Crd6)-芳烷基硫酰基(d-C6)-烷基，氨磺酰基，N-(Crdo)-烷基氨磺酰基，N,N-二-(d-d。)-烷基氨磺酰基，(C3-C8)-环烷基氨磺酰基，N-(C6-C,2)-芳基氨磺酰基，N-(Crc，6)-芳垸基氨磺酰基，n-(c,-<:1())-垸基-:^-((:6-c,2)-芳基氨磺酰基，n-(c,-(:1())-烷基->^((:7-Ci6)-芳烷基氨磺酰基，(d-c,o)-垸基磺酰胺基，N-((d-C,o)-烷基)-(d-do)-烷基磺酰胺基，(C7-C,6)-芳烷基磺酰胺基，和N-((Crdo)-烷基-(C7-Q6)-芳烷基磺酰胺基；其中芳基自由基可为l-5可代分子选自于羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-d6)-烷基，(C3-Cs)-环烷基，(CrC8)-环垸基(CVC12)-烷基，(C3-Q)-环烷氧基，(C3-Cs)-环烷基(CrCu)-烷氧基，(C3-C8)-环烷基氧基(C,-C,2)-烷基，(C3-Q)-环烷基氧基(Q-C,2)-烷氧基，(C3-Cs)-环烷基(CrCs)-烷基-(d-C6)-烷氧基，(C3-Q)-环垸基(C广Cs)-烷氧基(d-C6)-垸基，(C3-Cs)-环烷基氧基(CVQ)-烷氧基(C,-C6)-垸基，(CrCs)-环烷氧基(d-Q)-烷氧基(d-Q)-烷氧基，(C6-C,2)-芳香基，(C7-C，6)-芳烷基，(C2-d6)-烯基，(C2-C,2)-炔基，(C,-C,6)-垸氧基，(C广d6)-烯氧基，(CpC,2)-烷氧基(C,-C,2)-垸基，(C,-Cu)-烷氧基(Cpd2)-烷氧基，(C,-d2)-烷氧基(CVQ)-烷氧基(C广Cs)-垸基，(C6-d2)-芳氧基，(C7-Q6)-芳烷氧基，(C6-d2)-芳氧基(d-Q)-烷氧基，(C7-d6)-芳垸氧基(d-C6)-垸氧基，(CVQ)-羟烷基，(C6-Q6)-芳氧基(CrQ)-烷基，(C7-d6)-芳烷氧基(Cr(38)-垸基，(C6-C,2)-芳氧基(Cr(38)-烷氧基((:1-Q)-垸基，(C7-d2)-芳垸氧基(CrC8)-烷氧基(C广C6)-烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFC1，(Crd2)-烃基羰基，(CrQ)-环烃基羰基，(C6-C,2)-芳基羰基，(C7-d6)-芳垸基羰基，(Crd2)-垸氧基羰基，(Crd2)-烷氧基(Q-d2)-烷氧基羰基，(CVd2)-芳氧基羰基，(C7-Q6)-芳垸氧基羰基，(C3-C8)-环垸氧基羰基，(C2-Cu)-烯氧基羰基，(CrC,2)-炔氧基羰基，(C6-C,2)-芳氧基(CrC6)-烷氧基羰基，(C7-d6)-芳垸氧基(CVC6)-垸氧基羰基，(C3-Q)-环烷基(C,-C6)-垸氧基羰基，(CrCs)-环烷氧基(CVC6)-烷氧基羰基，(d-Cu)-烷基羰基氧基，(CrCs)-环烷基羰基氧基，(C6-C,2)-芳基羰基氧基，(C7-C,6)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-d2)-烯基羰基氧基，(C2-C,2)-炔基羰基氧基，(C,-d2)-烷氧基羰基氧基，(Cpd2)-垸氧基(CrC,2)-烷氧基羰基氧基，(C6-C,2)-芳氧基羰基氧基，(C7-d6)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-C8)-环垸氧基羰基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-C12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(d-Ci2)-垸基氨基甲酰基，N，N-二-(C,-C,2)-垸基氨基甲酰基，N-(CrC8)-环垸基氨基甲酰基，N，N-双环(CrQ)-烷基氨基甲酰基，N-(d-do)-烷基-N-(Cr08)-环烷基氨基甲酰基，N-((CVC8)-环垸基(C,-C6)-垸基)氨基甲酰，N-(C,-C6)-烷基-N-((CrQ)-环烷基(d-Q)-垸基)氨基甲酰，N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(d-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰，N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰，N-(d-C,o)-烷基-N-(Q-C,6)-芳基氨基甲酰，N-(C,-do)-垸基-N-(CrC,6)-芳烷基氨基甲酰，N-((d-d6)-垸氧基(d-do)-烷基)氨基甲酰，N-((C6-C16)-芳氧基(Crd。)-烷基)氨基甲酰，N-((C7-d6)-芳烷氧基(CVC,o)-烷基)氨基甲酰，N-(Q-do)-烷基-N-((d-do)-垸氧基(d-Qo)-烷基)氨基甲酰，N-(C,-C,o)-烷基-N-((CVC,2)-芳氧基(CVC,o)-烷基)氨基甲酰，N-(C,-do)-烷基-N-((CVC,6)-芳垸氧基(C「C,o)-烷基)-氨基甲酰，CON(CH2)h，其中CH2可取代自0，S，N-(d-C8)-烷基亚氨基，N-(C3-Cs)-环烷基亚氨基，N-(C3-Cs)-环烷基(Cr(:4)-烷基亚氨基，N-(C6-C,2)-芳亚氨基，N-(C7-d6)-芳烷亚氨基，N-(d-C4)-垸氧基(d-C6)-烷基亚氨基，h是3-7;氨基甲酰氧基，N-(C,-Q2)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(d-Cu)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-W垸基氨基甲酰氧基，N-(C6-d6)-芳基氨基甲酰氧基，N-(CrC16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(Crdo)-垸基-N-(CVd2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C广&0)-烷基-^((:7-Q6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((d-Qo)-垸基)氨基甲酰氧基，N-((C6-d2)-芳氧基(CrCK))-烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-d6)-芳垸氧基(Q-do)-烷基)氨基甲酰氧基，N-(C广Qo)-烷基-N-((CrCo)-烷氧基(Crdo)-烷基)氨基甲酰氧基，N-(d-C!o)-烷基-N-((CVd2)-芳氧基(C广do)-垸基)氨基甲酰氧基，N-(C广<:10)-烷基-1<[-(((:7-d6)-芳垸氧基(CVCK))-烷基)氨基甲酰氧基，氨28基，(Q-Co)-烷基氨基，二-(C「d2)-垸基氨基，(C3-Q)-环烷基氨基，(CVQ2)-烯基氨基，(C3-Ci2)-炔基氨基，N-(CVd2)-芳基氨基，N-(CrCn)-芳烷基氨基，N-烷基-芳垸基氨基，N-垸基-芳基氨基，(d-C,2)-垸氧基氨基，(Crd2)-烷氧基-N-(Crdo)-垸基氨基，(C,-C,2)-烷醇基氨基，(C3-C8)-环垸醇基氨基，(C6-d2)-芳醇基氨基，(C7-C,6)-芳垸醇基氨基，(C广d2)-烷酰基-N-(d-do)-垸基氨基，(C3-C8)-环垸酰基-N-(C「Qo)-烷基氨基，(C6-d2)-芳酰基-N-(C,-C,o)-烷基氨基，(C7-Cu)-芳烷酰基-N-(d-C,o)-烷基氨基，(CrC12)-垸醇基氨基(C,-Q)-烷基，(Cr(38)-环烷醇基氨基(<:1-Q)-垸基，(C6-c,2)-芳醇基氨基(cvQ)-烷基，(c7-(:16)-芳烷醇基氨基(<:1-Q)-烷基，胺基(Q-C,o)-烷基，N-(d-Qo)-烷基氨基(Crdo)-烷基，N，N-二-(d-Qo)-烷基氨基(c,-d。)-垸基，(c3-<:8)-环烷基氨基(<:1-C,o)-烷基，(C广d2)-烷基巯基，(cvC,2)-烷基亚硫酰基，(c-c12)-烃基磺酰基，(C6-Q6)-芳基巯基，(C6-d6)-芳基亚硫酰基，(C6-C16)-芳基硫酰基，(C7-C,6)-芳垸基巯基，(CVC，6)-芳垸基亚硫酰基，或(C7-C,6)-芳垸基硫酰基；或者R'与R2，或R2与R3形成链[CH2]。，可以是饱和链，也可以是含OC双键的不饱和链，其中1或2个CH2任选为0，S，SO,S02，或NR'取代，其中R'是，(C6-d2)-芳香基，(CrCg)-烷基，(CrCs)-烷氧基-(CrCs)-烷基，(C7-d2)-芳垸氧基(Cr<:8)-烷基，(C6-Cn)-芳氧基(d-Q)-垸基，(Crdo)-烷酰基，或任选取代((:7-C,6)-环烷酰基，或任选取代(C6-C,2)-芳酰基；o是3，4或5;或者W与R2，或112与113同包含它们的吡啶或哒嗪，形成5，6，7，8-四氢异喹啉环，5，6，7，8-四氢喹啉环或5，6，7，8-四氢噌啉环；或者W与R2，或112与113形成5元或6元碳环或芳杂环；或者R1与R2，或W与R3同包含它们的吡啶或哒嗪形成任选取代的杂环体系，所述体系可选自噻吩并吡啶，呋喃并吡啶，吡啶并吡啶，嘧啶并吡啶，咪唑并吡啶，噻唑幷吡啶，恶唑并吡啶，喹啉，异喹啉和噌啉；其中，喹啉，异喹啉或噌啉而符合式ia，lb和Ic:29其中R"至R"各自独立，定义同R1，Pe和R、或者基团R1与R2同包含它们的吡啶形成式Id所示化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中V是S，O或NRk，其中Rk选自氢，(CrC6)-垸基，芳基或苄基；其中芳基可如上所述为l-5个取代基取代；而且R24，R25，R26和R27各自独立，定义同R1,112和113;f是l-8;g是0或1到(2f+l);X是0-3;禾口h是3-7;包括上述化合物的生理活性盐，酯及其前药。根据式(I)的示例性化合物在欧洲专利号EP0650960和EP0650961。所有在EP0650960和EP0650961的化合物，特别地是那些在化合物权利要求和在实施例子中的最后成果，均在此引为参考。此外，根据式(I)的示例性化合物在美国专利号5,658,933。所有在美国专利号5，658，933中公开的化合物，特别地是那些在化合物权利要求和在实施例子中的最后成果，均在此引为参考。根据式(I)替代杂环甲酰氨的附加化合物在美国专利号专利5，620，995有描述；3-羟吡啶2-甲酰氨酯在美国专利号6,020,350有描述；磺酰胺基羰基吡啶2-甲脒在美国专利号5,607,954有描述；与磺酰胺基羰基吡啶2-甲脒和磺酰胺基羰基吡啶2-氨甲酰酯在美国专利号5,610,172和5,620,996有描述。所有在上述专利公开的化合物，特别是那些在化合物权利要求书和实施例中的最后成果，均在此引为参考。根据式Ia的示例性化合物在美国专利5,719,164和5,726,305有描述。所有在上述专利公开的化合物，特别是那些在化合物权利要求书和实施例中的最后成果，均在此引为参考。根据式Ib的示例性化合物在美国专利6,093,730有描述。所有在上述专利6,093,730公开的化合物特别是那些在化合物权利要求书和实施例中的最后成果，均在此引为参考。在某些实施方案中，本发明的化合物是吡啶2-甲脒。在一实施方案中，所述化合物选自式I的化合物，其中A是-CR5R6-，和R5与R6各自独立选自氢，(CrC6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，芳香基，或者(x-氨基酸的a-碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型异构体；B是-C02H或C02-G羧基，其中G是醇G-OH中的自由基基团，G选自(Q-C2Q)-垸基，(C3-Q)环烷基，(C2-C2o)-烯基，(CrC8)-环烯基，视黄基，(C2-C2Q)-炔基，(C4-C20)-链多烯基；X是O;Q是O;R4选自氢，(C,画Cu))-烷基，((Vdo)-烯基，(C2画do)-炔基，其中烯基或炔基包含一或两个C-C多键；具有化学式-[CH2y:fH(2f+Lg)Fg的未取代氟垸基，芳基，杂芳基和(C7-Cn)-芳垸基；Y是CR3;r1，W和rS可以相同或不同，选自氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(Q-C2o)-烷基，(C3-Q)-环垸基，(CrC8)-环烷氧基，(C6-d2)-芳香基，(CVC,6)-芳烷基，(C7-d6)-芳烯基，(C7-d"-芳'块基，(C2-C20)-'稀基，(C2-C20)-'块基，(C广C20)-'焼氧基，(CVC2。)-烯氧基，(CVC2o)-炔氧基，视黄氧基，(CVd2)-芳氧基，(C7-C!6)-芳烷氧基，(d陽d6)-羟垸基，-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，31-0CF2C1，-OCF2-CHFCl，(Cr(:2())-烷基羰基，(C3-(38)-环烃基羰基，(C6-C,2)-芳基羰基，(C7-Q6)-芳烷基羰基，肉桂酰，(CVC20)-烯基羰基，(C2-C2。)-炔基羰基，(d-C2o)-烷氧基羰基，(Q-C,2)-芳氧基羰基，(C7-C,6)-芳烷氧基羰基，(C3-Cs)-环烷氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，视黄基氧基羰基，(C2-C2o)-块氧基羰基，(C,-C,2)-烷基羰基氧基，(C3-Q)-环烷基羰基氧基，(C6-Cu)-芳基羰基氧基，(CVd6)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(CVd2)-烯基羰基氧基，(C2-d2)-炔基羰基氧基，(CVd2)-烷氧基羰基氧基，(Q-d2)-芳氧基羰基氧基，(C7-C,6)-芳垸氧基羰基氧基，(C3-C8)-环垸氧基羰基氧基，(C2-C,2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(d-Co)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C广C,2)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-Cs)-环烷基氨基甲酰基，N，N-双环((VQ)-垸基氨基甲酰基，N-(d-(:1())-垸基"^-((:3-C8)-环烷基氨基甲酰基，N-((C3-C8)-环烷基(CVQ)-烷基)氨基甲酰，N-(CVC6)-烷基-N-((CrQ)-环垸基(Q-C6)-垸基)氨基甲酰，N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(Q-Q)-垸基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰，N-(Crd6)-芳烷基氨基甲酰，N-(Cr<310)-垸基-^((:6-(316)-芳基氨基甲酰，N-(d-do)-烷基-N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰，N-((Q-C16)-烷氧基-(Q-Qo)-烷基)氨基甲酰，N-((C6-Q6)-芳氧基(Crdo)-烷基)氨基甲酰，N-((Crd6)-芳烷氧基(Crdo)-垸基)氨基甲酰，N-(C广Qo)-烷基-N-((d-do)-垸氧基-(d-do)-烷基)氨基甲酰，N-(d-C10)-烷基-N-((Q-d2)-芳氧基(d-do)-垸基)氨基甲酰，N-(Q-C!o)-垸基-N-((C7-Q6)-芳烷氧基(Crdo)-烷基)-氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(d-d2)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(d-C!2)-垸基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(CrC,6)-芳氧基氨基甲酰氧基，:^-((:|-(:10)-烷基^-((:6-(:12)-芳基氨基甲酰氧基，n-(cv(:1())-烷基->^((:7-c,6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((d-do)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(CrC,o)-垸基-N-((CVCW-芳垸氧基(d-C,o)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基，(d-C,2)-烷基氨基，二-(d-d2)-烷基氨基，(C3-C8)-环烷基氨基，(CrC,2)-烯基氨32基，(C3-C,2)-炔基氨基，N-(C6-C,2)-芳基氨基，N-(C7-Cu)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(C,-C,2)-烷氧基氨基，(C广d2)-烷氧基-N-(d-do)-烷基氨基，(Q-C,2)-烷醇基氨基，(C3-C8)-环垸醇基氨基，(C6-C,2)-芳醇基氨基，(C7-C,6)-芳烷醇基氨基，(C'-C,2)-烷醇基-N-(CVC,o)-垸基氨基，(C3-Cs)-环烷醇基-N-(CrQo)-垸基氨基，(C6-d2)-芳醇基-N-(Crdo)-垸基氨基，(C7-Cu)-芳烷醇基-N-(C,-do)-垸基氨基，胺基(C!-do)-垸基，(d-C加)-烷基巯基，(C,-C20)-烷基亚硫酰基，(C,-C2o)-烃基磺酰基，(C6-C12)-芳基巯基，(c6-Q2)-芳基亚硫酰基，(c6-c,2)-芳基硫酰基，(c7-c16)-芳烷基巯基，(<:7-(:16)-芳烷基亚硫酰基，(CrC,6)-芳烷基硫酰基，氨磺酰基，N-(d-d。)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(d-CK))-垸基氨磺酰基，(CVC8)-环烷基氨磺酰基，N-((VCu)-芳基氨磺酰基，N-(CrC,6)-芳烷基氨磺酰基，N-(C,-do)-垸基-N-(CVQ2)-芳基氨磺酰基，n-(c,-<:1())-烷基-^((:7-c,6)-芳烷基氨磺酰基，(crd。)-烷基磺酰胺基，(C7-c,6)-芳烷基磺酰胺基，和n-((cv<:1())-烷基-((:7-c,6)-芳烷基磺酰胺基；其中一芳基可以l-5个可代分子替代，所述可代分子选自于羟基，卣素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C,6)-烷基，(C3-Q)-环垸基，(C3-C8)-环烷氧基，(C6-C,2)-芳香基，(C7-C16)-芳烷基，(C2-C,6)-烯基，(C2-d2)-炔基，(C厂C,6)-垸氧基，(C广C6)陽烯氧基，(C6-Cu)-芳氧基，(C7-C,6)-芳烷氧基，(C,-Cs)-羟烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg，-0CF2C1，和-0CF2-CHFC1;X是0-3;f是1-8;和g是0或1到(2f+l);包括上述化合物的生理活性盐，酯，和前药。式I的吡啶2-甲脒包括但不限于[(3-甲氧基吡啶2-羰基)-氨基]-乙酸，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((十六烷基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺氢氯化物，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((l-辛基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((己基氧基)-羰萄-甲基)-酰胺，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((丁基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((2-壬基氧萄-羰基)-甲基)-酰胺消旋体，3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((庚基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-苄氧基吡啶2-甲酸N-(((辛基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，3-苄氧基吡啶2-甲酸N-(((丁基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，5-(((3-(l-丁基氧基)-丙萄-氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶2-甲酸N-((苄氧基羰基)-甲基)-酰胺，5-(((3-(l-丁基氧基)-丙萄-氨萄-羰基)-3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((l-丁基氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，5-(((3-月桂基氧基)-丙基)氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶2-甲酸N-(((苄氧基)-羰基)-甲基)-酰胺，[(3-羟基吡啶2-羰基)-氨基]-乙酸，和[(3-甲氧基-吡啶2-羰基)-氨基]-乙酸。在某些实施方案中，本发明的化合物是喹啉2-甲脒。在一实施方案中，所述化合物选自式Ia的化合物，其中A是-CR5R6-，和R5与R6各自独立选自氢，(d-C6)-垸基，(C3-C7)-环烷基，芳香基，或者a-氨基酸的(x-碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型异构体；B是-C02H或aC02-G羧基，其中G是醇G-OH中的自由基基团，G选自(d-C2o)-烷基，(C3-Cs)环垸基，(C2-C2o)-烯基，(C3-C8>环烯基，视黄基，(C2-C2o)-炔基，(Q-C2o)-链多烯基；X是O;Q是O;R4选自氢，(C广do)-垸基，(C2-Q。)-烯基，(C2-Cu))-炔基，其中烯基或炔基包含一或两个C-C多键；具有化学式-[(^2]^科2&1-8^的未取代氟垸基，芳基，杂芳基，和(C7-Ch)-芳院基；R1，R12，R13，R"和R"可以相同或不同，选自于氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(CrC2。)-烷基，(C3-Q)-环垸基，(C3-Cs)-环烷氧基，(Q-d2)-芳香基，(Crd6)-芳烷基，(C7-C,6)-芳烯基，(C7隱d6)-芳炔基，(CVC20)-烯基，(C2-C20)画炔基，(C,-C2o)-烷氧基，(CrC2o)-烯氧基，(C2-C2Q)-炔氧基，视黄氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-d6)-芳烷氧基，(C广d6)画羟烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCFrCHFC1，(Cr<32())-烷基羰基，(C3-Q)-环烃基羰基，(C6-d2)-芳基羰基，(C7-d6)-芳烷基羰基，肉桂酰，(C2-C20)-烯基34羰基，(C2-C2。)-炔基羰基，(CVC2。)-烷氧基羰基，(C6-d。-芳氧基羰基，(C7-d6)-芳垸氧基羰基，(C3-C8)-环垸氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，视黄基氧基羰基，(C2-C2。)-炔氧基羰基，(d-C,2)-烷基羰基氧基，(C3-Q)-环垸基羰基氧基，(C6-C,2)-芳基羰基氧基，(C7-d6)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-C2)-烯基羰基氧基，(C2-d2)-炔基羰基氧基，(CrQ2)-烷氧基羰基氧基，(C6-C,2)-芳氧基羰基氧基，(C7-C,6)-芳烷氧基羰基氧基，(C3-Q)-环垸氧基羰基氧基，(C2-C,2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(d-C,2)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(d-Cn)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-Cs)-环烷基氨基甲酰基，N，N-双环(CVC8)-垸基氨基甲酰基，N-(C广(310)-烷基-^((:3-Q)-环烷基氨基甲酰基，N-((CrCs)-环烷基(CrC6)-烷基)-氨基甲酰，N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C,-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰，N-(C7-Q6)-芳烷基氨基甲酰，N-(CrQo)-烷基-N-(CVC16)-芳基氨基甲酰，N-(C,-")-烷基^-((:7-C,6)-芳垸基氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(d-C,2)-垸基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C广C12)-烷基氨基甲酰氧基，N-(CrC8)-环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-Q6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(CrC10)-垸基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(d-Qo)-烷基-N-(CrC16)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((C,-C,。)-烷基)-氨基甲酰氧基，N-(C广<:10)-烷基-:^(((:7-d6)-芳烷氧基(CrCK))-烷基)-氨基甲酰氧基氨基，(C,-Co)-烷基氨基，二-(d-d2)-烷基氨基，(CrCs)-环烷基氨基，(C3-d2)-烯基氨基，(C3-C,2)-炔基氨基，N-(C6-Cu)-芳基氨基，N一(CVCn)-芳烷基氨基，N-烷基-芳烷基氨基，N-烷基-芳基氨基，(Crd2)-垸氧基氨基，(Crd2)-烷氧基-N-(d-do)-烷基氨基，(C,-Cu)-烷醇基氨基，(C3-Cs)-环烷醇基氨基，(C6-d2)-芳醇基氨基，(C7-Ci6)-芳垸醇基氨基，(Q-d2)-垸醇基-N-(d-C,o)-垸基氨基，(CrQ)-环垸醇基-N-(d-do)-垸基氨基，(C6-d2)-芳醇基-N-(CrQo)-垸基氨基，(C7-C)-芳垸醇基-N-(d-do)-烷基氨基，胺基(CrCK))-烷基，(d-C20)-烷基巯基，(C!-C2())-垸基亚硫酰基，(CrC20)-烃基磺酰基，(C6-C,2)-芳基巯基，(C6-Cu)-芳基亚硫酰基，(C6-C12)-芳基硫酰基，(CrQ6)-芳垸基巯基，(CVC,6)-芳垸基亚硫酰基，(C7-(316)-芳烷基硫酰基，氨磺酰基，N-(CrC,o)-烷基氮磺酰基，N，N-二-(C广C,o)-垸基氨磺酰基，(CVC8)-环烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C7-C,6)-芳烷基氨磺酰基，N-(d-d。)-烷基-n-(c6-c,2)-芳基氨磺酰基，n-(c广<:10)-烷基-^(<:7-d6)-芳烷基氨磺酰基，(Crd。)-烷基磺酰胺基，(C7-C,6)-芳垸基磺酰胺基，和N-((d-Qo)-烷基-(Cr(316)-芳烷基磺酰胺基；其中一芳基可以1-5个可代分子替代，所述可代分子选自羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-C，6)-垸基，(CVQ)-环垸基，(CrC8)-环垸氧基，(C6-d2)-芳香基，(C7-C,6)-芳垸基，(C2-d6)-烯基，(C2-C,2)-炔基，(C广d6)-垸氧基，(CVC,6)-烯氧基，(CVd2)-芳氧基，(CrC6)-芳烷氧基，(C,-C8)-羟垸基，-0-[CH2]xCfH(2f+1—g)Fg，-0CF2C1，和-OCF2画CHFCI;X是0-3;f是1-8;禾口g是0或1到(2f+l);包括上述化合物的生理活性盐，酯及其前药。式Ia的喹啉2-甲脒包括但不限于N-((3-羟基6-异丙氧基-喹啉2-羰基)-氨基)-乙酸，N-((6-(l-丁基氧基)-3-羟喹啉2-基)-羰基)-甘氨酸，[(3-羟基6-三氟甲氧基喹啉2-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氯3-羟基喹啉2-羰基)-氨基]-乙酸]，和[(6-氯3-羟基喹啉2-羰基)-氨基]-乙酸。在某些实施方案中，本发明的化合物是异喹啉3-甲脒。在一实施方案中，所述化合物选自式Ib的化合物，其中A是-CR5R6-，R5和R6各自独立选自氢，(Q-C6)-烷基，(CrC7)-环烷基，芳香基，或者a-氨基酸的a碳原子的取代基，其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型异构体；B是-C02H或C02-G羧基，其中G是醇G-OH中的基团，G选自(d-C20)-垸基，(CVC8)环烷基，(C2-C20)-烯基，(Q-C8)-环烯基，视黄基，(CVC2o)-炔基，(CrC2o)-链多烯基；X是O;Q是O;R4选自氢，(C广do)-烷基，(CrQo)-烯基，(C2-do)-炔基，包含一或两个C-C多键；具有化学式-[CH2]xCfH(2f+,-g)Fg的未取代氟垸基，芳基，杂芳基，和(CVCn)-芳烷基；R3，R16，R17，R"和R"可以相同或不同，选自氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基；(C,-C2Q)-烷基，(CrQ)-环垸基，(C3-C8)画环焼氧基，(C6-C2)-芳香基，(C7-C16>芳院基，(C7-C!6)-芳'稀基，(C7-d6)-芳j:夹基，(C2-C20)-'稀基，(C2-C2o)-'块基，(C广C20)-垸氧基，(c2-C20)-烯氧基，(c2-C20)-炔氧基，视黄氧基，(c6-c12)-芳氧基，(CrC,6)-芳烷氧基，(CrC,6)-羟烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg，-0CF2C1，-OCF2-CHFC1，(Cr(:2。)-垸基羰基，(CrCs)-环烷基羰基，(C6-d2)-芳基羰基，(C7-d6)-芳垸基羰基，肉桂酰，(C2-C20)陽烯基羰基，(C2-C20)-炔基羰基，(C,-C20)-烷氧基羰基，(C6-C,2)-芳氧基羰基，(C7-d6)-芳烷氧基羰基，(C3-C8)-环垸氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，视黄基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(C,-C,2)-垸基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基，(C6-d2)-芳基羰基氧基，(C7-C,6)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(Crd2)-烯基羰基氧基，(C2-Q2)-炔基羰基氧基，(d-Q2)-烷氧基羰基氧基，(Crd2)-芳氧基羰基氧基，(c7-d6)-芳烷氧基羰基氧基，(c3-Cs)-环垸氧基羰基氧基，(C2-d2)-烯氧基羰基氧基，(C2-d2)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(d-d2)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(d-d2)-烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)-环垸基氨基甲酰基，N，N-双环((VC8)-烷基氨基甲酰基，N-(d-C!o)-烷基-N-(CVQ)-环烷基氨基甲酰基，N-((C3-Cs)-环垸基(CrQ)-烷基)-氨基甲酰，N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C厂C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(Q-C,2)-芳基氨基甲酰，n-(c7-c,6)-芳烷基氨基甲酰，n-(d-<:1())-垸基-^((:6-c16)-芳基氨基甲酰，N-(d-(:1())-垸基^-((:7-d6)-芳烷基氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(d-d2)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(Q-C12)-垸基氨基甲酰氧基，N-(C3-Q)-环垸基氨基甲酰氧基，N-(C6-C12)-37芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-d6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(d-Qo)-烷基-:^-((:6-d2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(d-C,o)-垸基-N-(CrCI6>芳氧基氨基甲酰氧基，N-((Crdo)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(d-C,o)-垸基-N-(((VC,6)-芳烷氧基((VCK))-垸基)-氨基甲酰氧基氨基，(C广C!2)-垸基氨基，二-(CrC,2)-烷基氨基，(C3-Cs)-环垸基氨基，(CrC,2)-烯基氨基，(CrCu)-炔基氨基，N-(C6-C,2)-芳基氨基，N-(CrCu)-芳垸基氨基，N-垸基-芳垸基氨基，N-烷基-芳基氨基，(Crd2)-垸氧基氨基，(Crd2)-烷氧基-N-(CrC,o)-烷基氨基，(Q-C,2)-烷醇基氨基，(C3-C8)-环垸醇基氨基，(C6-C,2)-芳醇基氨基，(CrC,6)-芳垸醇基氨基，(d-C,2)-烷醇基-N-(Crdo)-垸基氨基，(C3-C8)-环垸醇基-N-(C「do)-烷基氨基，(C6-d2)-芳醇基-N-(C广C一-烷基氨基，(C7-Cn)-芳垸醇基-N-(d-CuO-烷基氨基，胺基(Q-Co)-垸基，(d-C2o)-垸基巯基，(d-C2Q)-烷基亚硫酰基，(d-C^o)-烃基磺酰基，(C6-C,2)-芳基巯基，(C6-C,2)-芳基亚硫酰基，(C6-C12)-芳基硫酰基，(C7-C,6)-芳烷基巯基，(C7-C,6)-芳垸基亚硫酰基，(C7-C,6)-芳烷基硫酰基，氨磺酰基，N-(C,-C,c)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(CrC,o)-烷基氨磺酰基，(C3-Cs)-环烷基氨磺酰基，N-(C6-C12)-芳基氨磺酰基，N-(C7-C6)-芳烷基氨磺酰基，N-(Q-d。)-烷基-N-(C6-C2)-芳基氨磺酰基，N-(C广Qo)-烷基-N-(CrC,6)-芳垸基氨磺酰基，(C-d。)-垸基磺酰胺基，(C7-d6)-芳烷基磺酰胺基，和N-((d-<:1())-烷基-((:7-d6)-芳垸基磺酰胺基；其中一芳基可以1-5个可代分子替代，所述可代分子选自羟基，卣素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-d6)-烷基，(C3-Q)-环垸基，(C3-Cs)-环烷氧基，(C6-d2)-芳基，(cvd6)-ar烷基，(C2-c,6)誦烯基，(<:2-<:12)-炔基，(d-C,6)-烷氧基，(d-d6)-烯氧基，(C6-Q2)-芳氧基，(C-d6)-芳烷氧基，(Q-Cs)-羟烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg，-OCF2Cl，和-OCFrCHFC1;X是0-3;f是1-8;和g是0或1至lj(2f+l);38(le)射p是0或1;Ra是-COOH或-WR5前提是当『是-COOH，p是0和当Ra是-WR50，p是1;w选自由下列各基组成的群组氧，-s(o)n^a-NR51-，其中当n是0，1或2R"选自氢，垸基，替代垸基，酰基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环和RSO由下列各基组成的群组氢，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，或当W是-NR9-，R^和R51，连同其结合的氮原子可连接形成杂环或经取代杂环，限制条件为当w为-S(O)n-且n为1或2时，R"不为氢;f选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，芳基，替代芳基，卤素，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，和-XR6其中X是氧，—S(O)n-或-NR，其中n是0，l或2;116°选自由下列各基组成的群组烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环；和R"是氢，垸基或芳基；或当X是-NR，，R6Q和R"连同其结合的氮原子可连接形成杂环或经取代杂环基；R"和R"独立选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代浣基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卤素，羟基，氰基，-S(0)n-N(R8o)-R如其中n是0，1，或2，-NR80C(O)NR80R80，-XR80包括上述化合物的生理活性盐，酯及其前药。在另一实施方案中，本发明的化合物是异喹啉3-甲'脒，例如在WO2004/108681中公开的，以式Ie代表39其中X是氧，-S(0)n^-NR9Q^+n是0，1或2,每-个R"虫立选自由下列各基组成的群组氢，垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，环垸基，替代环垸基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，限制条件为当X为-SO-或-S(V时，R^不为氢，R^选自由下列各基组成的群组氢，垸基，芳基，或R17，R"连同侧接于其上的碳原子形成经芳基取代的芳基、杂芳基或经取代杂芳基；R"和RW独立选自由下列各基组成的群组氢，卤素，垸基，替代垸基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基和-XR6、其中X是氧，-S(O)n|NR70-，其中n是O，l或2，116()选自由下列各基组成的群组垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R"是氢，烷基或芳基，或当X为-NR，时，117°和116()连同其结合的氮原子可连接形成杂环或经取代杂环基；Rb选自氢，氖和甲基；Re选自氢，氖，烷基和替代烷基；或者，Rb和Re及侧接于其上的碳可连接形成环烷基、经取代环烷基、杂环或经取代杂环基Rd选自由氢和烷基组成的群组或Rd连同Re，及侧接于其上的氮可连接形成杂环或经取代杂环基；Re选自由下列各基组成的群组羟基，烷氧基，替代烷氧基，酰氧基，环烷氧基，替代环烷氧基，芳氧基，替代芳氧基，杂芳氧基，替代杂芳氧基，芳基，-S(0)n-R95;其中R"选自由下列各基组成的群组烷基，替代垸基，环垸基，替代环垸基，芳基，替代芳基，杂芳基和替代杂芳基，且n是O，l或2;包括上述化合物的生理活性盐，酯及其前药。在一实施方案中，所述式Ie化合物由式Ie(i)代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中R3,R16，R17，R18，R19,Rb，Rc，Rd，和Re如上述式Ie的描述所定义；包括上述化合物的生理活性盐，酯，和前药。在特定实施方案中，所述发明是针对式Ie(i)的化合物，其中113选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代垸基，垸氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，卤素，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，和160其中X是氧，-S(O)n|NR70-，其中n是0，l或2，R^选自由下列各基组成的群组垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7Q是氢，垸基或芳基；R"和R"独立选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代垸基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卤素，羟基，氰基，-XR8Q，其中X是氧，-8(0)11-或-舰9()-，其中n是O，l或2，RSG选自由下列各基组成的群组垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R^是氢，烷基或芳基；R"和R"独立选自由下列各基组成的群组氢，鹵素，烷基，替代垸基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基禾口-XR60，其中X是氧，-S(OV或-NR7、其中n是O，l或2，R^选自由下列各基组成的群组烷基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R7Q是氢，垸基或芳基；Rb选自由氢和甲基组成的群组；Re，选自由垸基和经取代烷基组成的群组；或者，Ra和Rb及侧接于其上的碳可连接形成环烷基、经取代环垸基、杂环或经取代杂环基Rd选自由氢和烷基组成的群组或Rd连同Re，及侧接于其上的氮可连接形成杂环或经取代杂环基；Re是羟基及其医药上可接受的盐、酯和前药；41在另一实施方案中，所述式Ie化合物由式Ie(ii)代表其中R3，R16，R17，R18,R19，Rd，Re,和WR^如上述式Ie的描述所定义；及其医药上可接受的盐、酯和前药；在特定实施方案中，所述发明是针对式Ie(ii)的化合物，其中R16ReR3(I卿W选自由下列各基组成的群组氧，-S(0)n^n-NR51-，其中n是0，l或2，R"选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代烷基，酰基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环；R"选自由下列各基组成的群组氢，垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环；Rd选自氢和垸基；Re是羟基；R"和R"独立选自于由下列各基组成的群组氢，烷基，替代烷基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卣素，羟基，氰基，-XR8Q，其中X是氧，-S(0)n^-NR9Q-，其中n是0，l或2，RSQ选自由下列各基组成的群组烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R^是氢，院基或芳基；和R"和R"独立选自于由下列各基组成的群组氢，卤素，垸基，替代烷基，垸氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基和-XR6其中X是氧，-S(0)n^-NR7()-，其中n是0，l或2，R^选自由下列各基组成的群组烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R"是氢，烷基或芳基；及其医药上可接受的盐、酯和前药。在另一实施方案中，所述式Ie的化合物由式Ie(iii)代表N,R19R3(Ie(iii))其中R3，R16，R17，R18，R19，Rb，Rc，Rd，，Re，和WR"如上述式Ie的描述所定义；及其医药上可接受的盐、酯和前药。在特定实施方案中，所述发明是针对式Ie(iii)的化合物，其中W选自由下列各基组成的群组氧，-8(0)-和-服51-其中n是0，1或2，R"选自由下列各基组成的群组氢，垸基，替代垸基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环；R"选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环；W选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代垸基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，卤素，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，和-XR6。其中X是氧，-8(0)"-或-1^7()-其中n是0，l或2，R^选自由下列各基组成的群组垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R"是氢，烷基，或芳基；R"和R"独立选自于由下列各基组成的群组氢，烷基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卤素，羟基，氰基，-XR8()其中X是氧，-8(0)11-或-^19()-43其中n是0，l或2，118°选自由下列各基组成的群组垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R^是氢，烷基，或芳基；R"和RW独立选自于由下列各基组成的群组氢，卤素，烷基，替代垸基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基和-XR6其中X是氧，-S(OH-NR7()-其中n是0，l或2，R^选由下列各基组成的群组烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R^是氢，烷基，或芳基；Rb选自氢和甲基；Re选自由下列各基组成的群组烷基和替代烷基；或者，W和Re及侧接于其上的碳可连接形成环烷基、经取代环垸基、杂环或经取代杂环基Rd选自由下列各基组成的群组氢和烷基或Rd连同Re，及侧接于其上的氮可连接形成环烷基、经取代环烷基、杂环或经取代杂环基Re是羟基；及其医药上可接受的盐、酯和前药。在另一实施方案中，所述式Ie的化合物由式Ie(W)代表R16Reo(Ie(iv))其中R3，R16，R17，R18，R19，Rd和Re如上述式Ie的描述所定义；及其医药上可接受的盐、酯和前药。在特定实施方案中，所述发明是针对式Ie(iv)的化合物，其中Rd选自氢和垸基；Re是羟基；W选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代烷基，烷氧基，替代垸氧基，芳基，替代芳基，卤素，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，和-XR^其中X是氧，-S(OV或-NR、其中n是0，l或2，R^选自由下列各基组成的群组垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R"是氢，垸基或芳基；1117和R's独立选自于由下列各基组成的群组氢，垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，卤素，羟基，氰基，-乂1180其中X是氧，-3(0)11-或-服90-其中n是0，1或2，R犯选自由下列各基组成的群组垸基，替代烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R^是氢，烷基或芳基；和R"和R，虫立选自于由下列各基组成的群组氢，卣素，垸基，替代烷基，烷氧基，替代烷氧基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基和-XR^其中X是氧，-5(0)11-或^&7()-其中11是0，l或2，R^选自由下列各基组成的群组烷基，替代垸基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环，和R"是氢，烷基或芳基；及其医药上可接受的盐、酯和前药。在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(W)的化合物，RS选自由下列各基组成的群组氢，烷基，替代烷基，卤素，垸氧基，芳氧基，替代芳氧基，替代芳基，烷基硫代，氨酰基，芳基，替代氨基，杂芳基，杂芳氧基，-S(O)r芳基，-S(OV替代芳基，-S(0)n-杂芳基，禾口-S(O)n替代杂芳基，其中n是O，l或2。在特定实施方案中，RS选自由下列各基组成的群组(3-甲氧苯基)磺胺基；(4-氯苯基)磺胺基；(4-甲苯基)磺胺基；2-氟苯氧基；2-甲氧苯氧基；(2-甲氧苯基)磺胺基3-氟苯氧基；3-甲氧苯氧基；4-(甲基羰基氨基)苯氧基；4-(甲基磺酰胺基)苯氧基;4-氟苯氧基；4-甲氧苯氧基；4-甲氧苯基磺氨基；4-甲苯基；溴；氯；二甲氨基甲基；乙氧基；乙基硫基；氢；异丙基；甲氧基；甲氧基甲基；甲基;N，N-二甲氨基羰基；萘2-基氧基；萘基硫基；苯氧基；苯基；苯基氨基;45苯亚硫酰基；苯基硫基；吡啶2-基氧基；吡啶2-基；和吡啶2-基硫基.在某些实施方案中，式le的化合物包括但不限于某些式ele(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物，R"是氢或苯基。在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物，R"选自由下列各基组成的群组潜代芳氧基，替代烷氧基，烷氧基，替代烷基，烷基，氨基，环烃氧基，氢，卤素，芳基，-S(O)n-芳基，-S(O)n-替代芳基，-S(O)r杂芳基，和-S(O)r替代杂芳基，其中n是0，1或2，氨基羰基氨基，和杂芳氧基。在特定实施方案中，R17选自由下列各基组成的群组氨基；(4-甲基)苯基-磺酰基氨基苯氧基；3，4-二氟苯氧基；3，5-二氟苯氧基；3-氟5-甲氧基苯氧基；3-氯4-氟苯氧基4-CF3-0-苯氧基；4-CF3-苯氧基；4-氯苯氧基；4-氟苯氧基；4-(4-氟苯氧基)苯氧基；4-甲氧苯氧基；苄氧基；溴；丁氧基；CF3;氯；环己氧基；氢；碘；异丙氧基；苯氧基；苯基；苯基硫基；苯磺酰基；苯亚硫酰基；苯基尿素；吡啶l-基硫基；吡啶3-基氧基；和吡啶4-基硫基.在某些实施方案中，式le的化合物包括但不限于某些式ele(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物，R"选自由下列各基组成的群组替代氨基，芳氧基，替代芳氧基，烷氧基，替代烷氧基，卤素，氢，烷基，替代烷基，芳基，-S(OV芳基，-S(OV替代芳基，-S(O)n-环烷基，其中n是0，l或2，氨基羰基氨基，杂芳氧基，和环烃氧基。在特定实施方案中，R's选自由下列各基组成的群组(4-甲氧基)苯基磺酰基氨基；2，6-二甲基苯氧基；3，4-二氟苯氧基；3，5-二氟苯氧基；3-氯4-氟苯氧基；3-甲氧基4-氟苯氧基；3-甲氧基5-氟苯氧基；4-(甲基磺酰胺基)苯氧基；4-(苯基磺酰胺基)苯氧基；4-CF3-0-苯氧基；4-CF3-苯氧基；4-氯苯氧基；4-氟苯氧基；4-(4-氟苯氧基)苯氧基；4-甲氧苯氧基；4-氮苯氧基；苄氧基；溴；丁氧基；CF3;氯；环己氧基；环己硫基；环己磺酰基；氟；氢；碘；异丙氧基；甲基；苯氧基;苯基；苯基硫基；苯亚硫酰基；苯磺酰基；苯基尿素；吡啶l-基硫基；吡啶3-基氧基；和吡啶4-基硫基。又或者，R"和R"与侧接于其上的碳原子连接形成芳基基团。在某些实施方案中，所述芳基基团是苯基。在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)，和Ie(iv)的化合物，R^选自由下列各基组成的群组潜代芳基硫代，卤素，氢，替代烷基和芳基。在特定实施方案中，1119选自由下列各基组成的群组4-氯苯基磺胺基；氯；氢；甲氧基甲基；和苯基.在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)和Ie(iii)的化合物，Rb选自由下列各基组成的群组氢，氘，芳基和烷基。在特定实施方案中，Rb选自由下列各基组成的群组苯基，氢，氘和甲基.在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)和Ie(iii)的化合物，Re更适宜选自由下列各基组成的群组氢，氘，烷基，替代烷基，和替代氨基。在特定实施方案中，Re选自由下列各基组成的群组4-氨基丁基；4-羟苄基；苯甲基；羧基甲基；氘；羟甲基；咪唑4-基甲基；异丙基；甲基；和丙基.又或者，W和Re与侧接于其上的碳原子连接形成环烷基和更优选的环丙基。在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)和Ie(iii)的化合物，Rd是氢，烷基或替代烷基。在特定实施方案中，Rd是氢，甲基或羧基甲基(-CH2C(0)OH)。又或者，Re和Rd与侧接于其上的碳原子和氮原子分别连接形成杂环基团和更优选的吡咯基。在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(i)，Ie(ii)，Ie(iii)和Ie(iv)的化合物，Re选自由下列各基组成的群组氢，羟基，垸氧基，替代垸氧基，环垸氧基，替代环烷氧基，硫醇，酰氧基和芳基。在特定实施方案中，Re选自由下列各基组成的群组羟基；苄氧基；乙氧基；硫醇；甲氧基；甲基羰基氧基；和苯基。在某些实施方案中，式Ie的化合物包括但不限于某些式Ie(ii)和Ie(iii)的化合物，WRM选自由下列各基组成的群组氨基，替代氨基，氨酰基，羟基，和烷氧基。在特定实施方案中，WR^选自由下列各基组成的群组氨基;二甲氨基；羟基；甲氧基；和甲基羰基氨基.式Ib和式Ie的异喹啉3-甲脒包括但不限于N-((l-氯4-羟基7-(2-丙氧基)异喹啉^基)-羰基)-甘氨酸，N-((l-氯4-羟基6-(2-丙氧基)异喹啉3_基)-羰基)-甘氨酸，N-((l-氯4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸(化合物A),[[(l-氯4-羟基7-甲氧基异喹啉3-羰萄-氨基]-乙酸]，N-((l-氯4-羟基6-甲氧基异喹啉3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((7-丁基氧基)-l-氯4-羟基异喹啉3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((6-苄氧基1-氯4-羟基异喹啉3-羰基)-氨萄-乙酸，((7-节氧基1-氯4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸甲基酯，N-((7-节氧基1-氯4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸，N-((8-氯4-羟基异喹啉3-基)-羰基)-甘氨酸，N-((7-丁氧基^羟基异喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸(M)，[(l，7-二氯4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[[(6，7-二氯4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸]，{[4-羟基l-(萘2-基氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基l-(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基1-(3-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-(3-氟苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氮基}-乙酸，{[1-(4-氟苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-(2-氟苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基1-(2-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰蜀-氨基}-乙酸，[(4-羟基1-苯基氨基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯4-甲氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯4-乙氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-甲氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-乙氧基-4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-甲基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-甲氧基甲基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-二甲基氨基甲酰4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-甲基6-苯氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-甲基7-苯氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)，[(4-节氧基l-甲基7-苯氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-乙氧基-l-甲基7-苯氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-二甲基氨基甲酰4-羟基7-苯氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-甲氧基甲基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基l-对甲苯基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-(4-氟苯氧基)-4-羟基1-甲基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-氯4-羟基7一(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基7-(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物C)，{[1-氯4-羟基6-(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基6-(4-甲氧基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-氯4-羟基7-(4-三氟甲基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基7-(4-三氟甲基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-氯4-羟基6-(4-三氟甲基苯氧萄-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基6-(4-三氟甲基苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-氯7-(4-氟苯氧基)-4-羟基异48喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(4-氟苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰蜀-氨基}-乙酸(化合物E)，{[1-氯6-(4-氟苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[6-(4-氟苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(7-苯亚硫酰基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-苯磺酰基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(6-苯亚硫酰基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(6-苯磺酰基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基7-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-羟基1-苯基硫基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[1-(4-氯苯基硫基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-羟基1-对甲苯基磺胺基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基l-(3-甲氧基苯基硫基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基l-(2-甲氧基苯基硫基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基l-(萘2-基磺胺基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(l-苯亚硫酰基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-苯磺酰基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基卜乙酸，[(1-氯4-羟基6，7-双苯氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[[(4-羟基1，7-双苯氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸]，[(4-羟基6，7-二苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基7-(4-硝基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-巯基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-巯基7-三氟甲基异喹啉3-羰萄-氨基]-乙酸，{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基卜乙酸，{[6-(3-氟5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰萄-氨基}-乙酸，{[7-(3-氟5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基〗-氨基}-乙酸，{[6-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基7-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，2-(SH[7-(4-氯-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(SH[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-{[7-(3，4-二氟-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(S)-[(4-羟基7-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(R)-[(4-羟基7-苯基硫基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(R)-[(4-羟基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(4-羟基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物B)，2-(SH[4-羟基7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(S)-[(7-苯磺酰基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(R)-2-[(4-羟基1-甲氧49基甲基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(4-羟基1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(4-巯基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-([l-(4-氯-苯基硫基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，(R)-2-([l-(4-氯-苯基磺胺基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，[(4-羟基7-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基6-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羟基7-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-氯_4_羟基6-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴4-羟基7-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴4-羟基6-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基6-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羟基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羟基6-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴4-羟基6-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-氯-7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[1-溴7-(2，6-di甲基-苯氧基)-4-羟基异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(l-溴7-氯-4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴6-氯-4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基7-三氟甲基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基6-三氟甲基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基1-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l，7-二溴4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-溴1-氯-4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(6-溴4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴7-氟-4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氟-4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-7-氟-4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基6-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基7-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羟基6-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羟基7-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4_羟基6-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴4-羟基7-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基5-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基8-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羟基5-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-氯-4-羟基8-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴4-羟基5-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴4-羟基8-苯基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-乙基磺胺50基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基l-(4-甲氧基-苯基磺胺基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(1-氯-4-羟基7-碘异喹啉3-羰萄-氨基]-乙酸，[(l-氯-4-羟基6-碘异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基7-碘-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴4-羟基-7-甲基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-溴7-丁氧基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-溴6-丁氧基4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[羧基甲基-(1-氯-4-羟基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；[羧基甲基-(1-氯-4-羟基6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；l-氯-4-羟基异喹啉3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸盐)；l-氯-4-羟基异喹啉3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羟基异喹啉3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羟基-异喹啉3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羟基-异喹啉3-甲酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸盐)；l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟乙酸盐)；l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；(R)-2-[(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸，(S)-^[(l-氯^-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸，(R)-t[(l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-羟基丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸，2-[(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-(lh-咪唑4-基)-丙酸(三氟乙酸盐)，(S)-2-[(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-(lh-咪唑4-基)-丙酸(三氟乙酸盐)，(R)-2-[(l-氯-4-羟基一异喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，(S)J-[(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，(R)-2-[(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，(S)-2-[(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，(R)-2-[(l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，51(S)-2-[(l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰萄-氨基]-3-甲基-丁酸，(S)-2-[(6-苄氧基l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸，化)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羟基--异丙氧基异喹啉3-羰萄-氨基]-3-苯基丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸，(R)-2-[(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-戊酸，(S)-2-[(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-戊酸，(R)-l-(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-吡咯2-甲酸，(5)-1-(1-氯-4-轻基-异喹啉3-羰基)-吡咯2-甲酸，(R)-l-(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-吡咯2-甲酸，(S)-l-(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-吡咯2-甲酸，(R)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸盐)，(S)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸盐)，(R)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-己酸，三氟醋酸盐，(S)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-己酸(三氟乙酸盐)，(R)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-己酸，三氟醋酸盐，(S)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸盐)，(R)-2-[(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-琥珀酸，(S)-2-[(l-氯_4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-琥珀酸，(R)-2-[(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰萄-氨基]-琥珀酸，(S)-2-[(l-氯-4-羟基-6-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-琥珀酸，(R)-2-[(l-氯-4-羟基-7-异丙氧基异喹啉3-羰基)-氨基]-琥珀酸，(R)-2-[(6-节氧基l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(7-苄氧基l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(R)-2-[(7-苄氧基l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰萄-氨基]-丙酸，(S)-2-[(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(R)J-[(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(6-异丙氧基1-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(R)-2-[6-异丙氧基l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，(S)-2-[(7-异丙氧基l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基-丙酸，(R)-2-[(7-异丙氧基-l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]丙酸，{[7-(3,5-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氮基}-乙酸，{[6-(3,5-di氟-苯氧基)陽4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，({7-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羟基-异喹啉3-羰基}-氨基)-乙酸，({6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基)-乙酸，{[7-(3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[6-(3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，(S)-2-([7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(S)-[(7-环己基氧基4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(SH[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-l-甲基-异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(SH[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，2-(S)-[(4-羟基-l-甲基-7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(S)-[(4-羟基-l-甲基-7-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸，2-(S)-{[4-羟基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-丙酸，{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-l-甲基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-(3,5-二氟-苯氧基M-羟基-l-甲基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸，[(6-环己基氧基4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-环己基氧基4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-环己基氧基4-羟基-l-甲基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-环己基磺胺基4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-环己基磺酰基4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-1-异丁基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(1-乙基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(l-二甲基氨基甲基4-羟基-7-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-1-甲基-7-苯基磺胺基异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基-1-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸.在某些方面，本发明的化合物包括4-氧代-[1，10]-菲咯啉。示例性的4-氧代-[l，10]-菲咯啉在国际公开号.WO03/049686和国际公开号.W003/053997，和包括式II的化合物53(II)其中R"是氢，硝基，氨基，氰基，卤素，(d-CO-院基，羧基或其易代谢酯衍生物；(C,-Q)-垸基氨基，二-(C,-Q)-烷基氨基，(C,-C6)-垸氧基羰基，(C2-C4)-烷醇基，羟基-(d-C4)-烷基，氨基甲酰，N-(C,-CO-烷基氨基甲酰基，(C,-C4)-烷基硫代，(CrQ)-烷基亚硫酰基，(CrC4)-烃基磺酰基，苯基硫代，苯亚硫酰基，苯磺酰基，所述苯基或苯基基团可任选为W个相同或不同卤素，(CrC4)-苯氧基，(Q-C4)-烷基，氰基，羟基，三氟甲基，氟-(CrC4)-烷基硫代，氟-(d-C4)-烷基亚硫酰基，氟-(CrQ)-烃基磺酰基，(d-00-烷氧基(<:2-C4)-烷氧基羰基，N，N-二[(d-C4)-烷基]氨基甲酰-(C,-C4)-烷氧基羰基，(d-C4)-垸基氨基(C2-C4)-烷氧基羰基，二-(CrQ)-垸基氨基(C2-C4)-烷氧基羰基，(CrC4)-烷氧基((VC4)-烷氧基(CrQ)-垸氧基羰基，(C2-C4)-垸醇基氧基-CrC4)-烷基，或N-[氨基-(CVC8)-烷基]-氨基甲酰；R"是氢，羟基，氨基，氰基，卣素，(CrC0-烷基，羧基或其易代谢酯衍生物，(Q-C4)-烷基氨基，二-(d-C4)-垸基氨基，(d-C6)-烷氧基羰基，(C2-Q)-烷醇基，(d-C4)-垸氧基，羧基(d-C4)-烷氧基，(d-C4)-垸氧基羰基(CrC4)-烷氧基，氨基甲酰，N-(Q-Q)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(CrQ)-烷基氨基甲酰基，N-[氨基-(CrC8)-垸基]-氨基甲酰，N-[(Q-C4)-烷基氨基(CVCs)-垸基]-氨基甲酰，N-[二-(d-Q)-垸基氨基(d-C8)-烷基]]-氨基甲酰，N-环己基氨基甲酰，N-[环戊基]-氨基甲酰，N-(d-C4)-烷基环己基氨基甲酰，N-(Q-C4)-垸基环戊基氨基甲酰，N-苯基氨基甲酰，N-(C广C0-烷基-N-苯基氨基甲酰，N，N-二苯基氨基甲酰，N-[苯基(C广C4)-烷基]-氨基甲酰，N-(CrC4)-垸基-N-[苯基(d-C4)-烷基]-氨基甲酰，或N，N-二-[苯基(Q-C4)-烷基]-氨基甲酰，所述苯基或苯基基团可任选为1-4个相同或不同卤素，(C,-Q)-苯氧基，(C,-C4)-烷基，氰基，羟基，三氟甲基，N-[(C2-CO-烷醇基]-氨基甲酰，N-[(d-C4)-烷氧基羰基]-氨基甲酰，N-[氟-(CrC6)-垸基]-氨基甲酰，N，N-[氟-(C2-C6)國烷基]-N-(C,-C4)-烷基氨基甲酰基，N，N-[二-氟-(C2-Q)-烷基]氨基甲酰，吡咯l-基羰基，哌啶基羰基，哌啶l-基羰基，吗啉基羰基，其中所述杂环基团，可任选为l-4个相同或不同替代，(d-Q)-垸基，苯甲基，1，2，3，4-四氢异喹啉2-基羰基，N，N-[二-(d-Q)-烷基]-氨基硫羰基，N-(CrC4)-垸醇基氨基，或N-[(d-Q)-烷氧基羰基]-氨基；R^是氢，(CrC4)-垸基，(C2-Q)-烷氧基，卤素，硝基，羟基，氟-(l-4C)烷基，或吡啶基；R"是氢，(CVC0-垸基，(CrC4)-烷氧基，卤素，硝基，羟基，氟-(CrQ)-垸基，吡啶基，或甲氧基；R32是氢，羟基，氨基，(C,-C4)-烷基氨基，二-(C,-C4)-垸基氨基，卤素，(Q-C4)-垸氧基(C2-C4)-垸氧基，氟-(d-C6)-垸氧基，吡咯l-基，哌啶并，哌啶l-基，或吗啉并，其中所述杂环基团，可任选为W个相同或不同替代的(Q-Q)-烷基或苯甲基；禾口R33和R34各别选自于氢，(C广C4)-烷基，和(CrCO-烷氧基;及其医药上可接受的盐、酯和前药。式II的示例性化合物在美国专利5，916，898和6,200,974，和国际公开号.W099/21860中公开。这些专利和公开中所列所有化合物，特别是化合物权利利要求部分和工作实例的最终产品中所列化合物在本友明申请中引为参考。式II的示例性化合物包括4-氧代-1，4-二氢[1，IO]菲咯啉3-甲酸(见，例如,Sekietal.(1974)ChemAbstracts81:424，No.21)，3-羧基5-羟基-4-氧代-3，4-二氢l，10-邻二氮杂菲，3-羧基5-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢l，10-邻二氮杂菲，5-甲氧基-4-氧代-l，4-二氢[1,10]菲咯啉3-甲酸乙基酯，5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢[1，10]菲咯啉3-甲酸，和3-羧基8-羟基-4-氧代-3，4-二氢1，lO-邻二氮杂菲.在某些方面，本发明的化合物包括芳基-磺酰-氨基-氧肘酸盐。示例性55的芳基-磺酰-氨基-氧肘酸盐在，例如，国际公开号.W003/049686，国际公开号.W003/053997，和国际公开号.W004/108121。这些化合物包括式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是由1-4的整数；b是由0-4的整数；c是由0-4的整数；Z选自由下列各基组成的群组(C3-Qo)环烷基，由一个或多个Y1独立替代的(CVCw)环烷基，3-10元的杂环烷基和由一个或多个Y'独立替代的3-10元杂环烷基；(C5-C2o)芳基，由一个或多个Y1独立替代的(CrC2o)芳基;5-20元杂芳基和由一个或多个Y1独立替代的5-20元杂芳基；Ar1选自由下列各基组成的群组(CVC2o)芳基，由一个或多个Y^虫立替代的(CrC2Q)芳基，5-20元杂芳基和由一个或多个Y^虫立替代的5-20元杂芳基；每一个Y'是独立选自于由下列各基组成的群组亲脂的官能团，(CVC2o)芳基，(CVC26)烷芳基，5-20元杂芳基和6-26元烷杂芳基；每一个￥2是独立选自于由下列各基组成的群组-R'，-OR'，-OR"，-SR'，-SR"，画NR'R'，-N02，-CN，-卤素，隱三卣甲基，三卣甲氧基，-C(O)R'，-C(O)OR'，-C(O)NR'R'，-C(O)NR'OR'，-C(NR'R')=NOR'，-NR'-C(O)R'，-S02R'，-S02R"，-NR'-SOrR'，-NR'-C(O)-NR'R'，四唑5画基，-NR'-C(O)-OR'，-C(NR'R')=NR'，-S(O)-R'，-S(O)-R"，禾口-NR'-C(S)画NR'R';禾口每一个R'是独立选自于由下列各基组成的群组-H，(d-C8)烷基，(C2-Q)烯基，和(C2-Cs)炔基；禾口56每一个R"是独立选自于由下列各基组成的群组(C5-C2o)芳基和以一个或多个-OR'，-SR'，-NR'R'，-N02，-CN，卣素或三鹵甲基基团独立替代的(CVC20)芳基，或其中c是0和Ar1是N'替代尿素-芳基，所述化合物有式Ilia的结构或其药学上可接受的盐，其中a，b，和Z如上述所定义；和R"和R"是每一个独立选自于由下列各基组成的群组:氢，(d-C8)垸基，(C2-Q)烯基，(CrQ)炔基，(C3-C一环烷基，(CrC20)芳基，(Cs-C20)替代芳基，(CVC26)垸芳基，(CVC26)替代烷芳基，5-20元杂芳基，5-20元替代杂芳基，6-26元烷杂芳基，和6-26元替代烷杂芳基；和R"是独立选自于由下列各基组成的群组氢，(d-C8)垸基，(C2-Cs)烯基，和(C2-Cs)炔基.式III的示例性化合物在国际公开号.WO00/50390中公开。所有在上述WOOO/50390公开的化合物，特别是那些在化合物权利要求书和实施例中的最后成果，均在此引为参考。式III的示例性化合物包括3-{[4-(3，3-二苄基-脲萄-苯磺酰基]-[2-(4-甲氧基-苯萄-乙基]-氨基)-N-羟基-丙酰胺，3-{{4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯磺酰基卜[2—(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基〉-N-羟基-丙酰胺，禾n3-{{4-[3-(1，2-二苯基-乙基)-脲基]-苯磺酰基H2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基)-N-羟基-丙酰胺.在某些实施例中，本发明的2-酮戊二酸盐类似物选自式IV的化合物其中Ri选自于由下列各基组成的群组氢，(CrC6)-垸基，(C3-C7)-环烷基，芳基，或或者a-氨基酸的(x-碳原子的取代基，其中氨基57酸是天然L-氨基酸或其D型异构体；B是-C02H或aCCVG羧基，其中G是醇G-OH中的自由基基团，G选自由下列各基组成的群组(d-C2o)-垸基，(C3-Q)环垸基，(C2-C2。)-烯基，(C3-Q)-环烯基，视黄基，(C2-C2。)-炔基，(C4-C20)-链多烯基；W选自由下列各基组成的群组氢，(CrQo)-烷基，(C2-C1())-烯基，(C2-Cu))-炔基，其中烯基或炔基包含一或两个C-C多键；具有化学式-[CH2]xCfH(洲-g)Fg的未取代氟烷基，芳基，杂芳基，和(C7-Cn)-芳烷基；D或M其中一个是-S-,而其它是-C(R"-;R3，R4，和RS可以相同或不同，选自于由下列各基组成的群组氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基.，(C,-C20)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(CrC8)-环烧氧基，(CVd2)-芳基，(CVC,6)-ar垸基，(C7陽C,6)-芳烯基，(C7-C,6)陽芳炔基，(C2-C2o)-烯基，(C2-C20)-炔基，(d-C20)-烷氧基，(C2-C2。)-烯氧基，(C2-C2。)-炔氧基，视黄氧基，(C6-d2)-芳氧基，(C7-d6)-芳垸氧基，(Q-C,6)-羟烷基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFC1，(C广〇20)-烷基羰基，(C3-C8)-环烷基羰基，(C6-d2)-芳基羰基，(C7-d6)-ar烷基羰签，PSJ任Wi:，、匕2"^20j-Kl3签灰巫，、》^2-^20)-厌泰手灰泰，(Li-^20)誦'i^:氧基羰基，(CVd2)-芳氧基羰基，(Crd6)-芳垸氧基羰基，(C3-C8)-环烷氧基羰基，(C2-C20)-烯氧基羰基，视黄基氧基羰基，(C2-C20)-炔氧基羰基，(d-d2)-烷基羰基氧基，(C3-C8)-环烷基羰基氧基，(C6-d2)-芳基羰基氧基，(C7-d6)-芳烷基羰基氧基，肉桂酰氧基，(C2-d2)-烯基羰基氧基，(C2-d2)-炔基羰基氧基，(Crd2)-烷氧基羰基氧基，(C6-d2)-芳氧基羰基氧基，(Crd6)-芳垸氧基羰基氧基，(C3-C8)-环烷氧基羰基氧基，(C2-C,2)-烯氧基羰基氧基，(crc12)-炔氧基羰基氧基，氨基甲酰，N-(Crd2)-烷基氨基甲酰基，N，N-二-(CrC,2)-垸基氨基甲酰基，N-(C3-Cs)-环烷基氨基甲酰基，N，N-双环(CrQ)-烷基氨基甲酰基，N-(d-Qo)-垸基-N-(CrQ)-环烷基氨基甲酰基，N-((C3-C8)-环垸基(CrC6)-烷基)-氨基甲酰，N-(十)-脱氢枞酸基氨基甲酰，N-(C,-C6)-烷基-N-(+)-脱氢秋酸基氨基甲酰，N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰，N-(C7-C，6)-芳烷基氨基甲酰，N-(C广Cio)-烷基-N-(cvc,6)-芳基氨基甲酰，n-(c广<:10)-烷基-^((:7-c16)-芳烷基氨基甲酰，氨基甲酰氧基，N-(d-C,2)-烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C,-d2)-烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)-环垸基氨基甲酰氧基，N-(CVd2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-d6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-(d-do)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基，N-(d-do)-垸基-N-(CVd6)-芳氧基氨基甲酰氧基，N-((d-do)-垸基)-氨基甲酰氧基，N-(C,-C,。)-烷基-N-((CrC,6)-芳烷氧基(Crdo)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基，(Q-d2)-垸基氨基，二-(Q-d2)-垸基氨基，(CrC8)-环垸基氨基，(Crd2)-烯基氨基，(C3-C,2)-炔基氨基，N-(C6-C12)-芳基氨基，N-(C7-Cn)-芳垸基氨基，N-垸基-芳垸基氨基，N-烷基-芳基氨基，(CrC,2)-烷氧基氨基，(d-d2)-垸氧基-N-(Q-Qo)-垸基氨基，(C,-C,2)-垸醇基氨基，(C3-C8)-环烷醇基氨基，(Q-d2)-芳醇基氨基，(C7-Ci6)-芳垸醇基氨基，(C广C,2)-烷醇基-N-(CVC10)-垸基氨基，(C3-C8)-环烷醇基-N-(CrC,。)-烷基氨基，(Q-C,2)-芳醇基-N-(d-do)-烷基氨基，(CrC)-ar烷醇基-N-(C,-C,o)-烷基氨基，氨基-(Crd。)-垸基，(CrC2o)-烷基巯基，(C,-<:2())-垸基亚硫酰基，(d-C2o)-烃基磺酰基，(C6-Q2)-芳基巯基，(C6-Q2)-芳基亚硫酰基，(CVQ2)-芳基硫酰基，(C7-d6)-芳垸基巯基，(C7-Q6)-芳垸基亚硫酰基，(C7-C,6)-芳烷基硫酰基，氨磺酰基，N-(d-Qo)-烷基氨磺酰基，N，N-二-(CVC,。)-烷基氨磺酰基，(C3-Cs)-环垸基氨磺酰基，N-(C6-C，2)-芳基氨磺酰基，N-(C7-d6)-芳烷基氨磺酰基，N-(C广<:10)-垸基->^((:6-(:12)-芳基氨磺酰基，N-(d-<:10)-烷基^-((:7-c16)-芳垸基氨磺酰基，(d-d。)-垸基磺酰胺基，(C7-d6)-芳烷基磺酰胺基，和N-((CrQ。)-烷基-(C7-d6)-芳烷基磺酰胺基；其中一芳基可以l-5个可代分子替代，所述可代分子选自羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C2-d6)-垸基，(C3-Q)-环烷基，(C3-Q)-环烷氧基，(C6-C,2)-芳基，(C7-d6)-芳垸基，(C2-C,6)-烯基，(C2-C12)-炔基，(C,-C,6)-垸氧基，(d-ds)-烯氧基，(C6-C,2)-芳氧基，(C7-C16)-59芳垸氧基，(C,-Q)-羟垸基，-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg，-0CF2C1，和-OCF2-CHFC1;X是0画3;f是1-8;禾口g是0或1至U(2f+l);及其医药上可接受的盐、酯和前药。式IV的化合物包括但不限于[(2-溴4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2-溴7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[7-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基卜乙酸，[(4-羟基誦2，7-二甲基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2，4-二甲基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-羟基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基卜乙酸，{[4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基〉-乙酸，{[7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，[(2，7-二溴4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2-溴7-氯-4-羟基-噻吩并[2,3-(:]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(2-溴4-氯-7-羟基-噻吩射3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(2，4-二溴7-羟基-噻吩并[3，2-(^]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2-苯基磺胺基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-2-苯基磺胺基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2,4-二苯基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2-苯氧基-噻吩射3，2_9吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-2-苯乙基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-溴7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-氰基7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，[(2-氰基7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C〗吡啶6-羰基]-氨基卜乙酸，{[7-羟基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[4-溴3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩射3，2-C]吡啶6-羰蜀-氨基卜乙酸，{[3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[3-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰萄-氨基}-乙酸，{[4-氰基3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基卜乙酸，{[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基}-乙酸，{[2，3-1^-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基卜乙酸，{[7-溴3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基}-乙酸，[(7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-溴4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-溴7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-7-苯基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-4-苯基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，{[7-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基]-氨基h乙酸，{[4-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基]-氨基)-乙酸，2-(7-(呋喃2-基)-4-羟基噻吩并[2，3-C]吡啶5-甲酰胺)乙酸，[(4-呋喃2-基-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-呋喃3-基-4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-呋喃3-基-7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，2-(4-羟基-7-(硫代苯2-基)噻吩并[2，3-C]吡啶5-甲酰胺)乙酸，[(7-羟基-4-硫代苯2-基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-7_硫代苯3-基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-4-硫代苯3-基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-羟基-7-甲基-噻吩射2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-乙炔基4-羟基-噻吩并[2，、3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，[(4-乙炔基7-羟基-噻吩并[3，2-C]吡啶6-羰基)-氨基]-乙酸，[(7-氰基-4-羟基-噻吩并[2，3-C]吡啶5-羰基)-氨基]-乙酸，禾叫4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-(:]吡啶6-羰基)-61氨基]-乙酸。本发明的方法所使用的示例性化合物包括化合物A(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物B(S)-2-[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸；化合物C([4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉3-羰基]-氨基}-乙酸；化合物D[(4-羟基-l-甲基-7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；和化合物E[7-([氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基-乙酸。除非另有说明，"烷基"是指有1至10个碳原子的单价烷基官能团，可取的是有1至5个碳原子的，而更可取的是有1至3个碳原子的。所述名词是由如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，t-丁基，n-戊基和类似的官能团所例示。除非另有说明,"替代烷基"是指一由1至IO个碳原子，更可取的是有1至5个碳原子，所组成的垸基官能团，拥有1至5个可代分子，更可取的是1至3个可代分子，独立选自垸氧基，替代烷氧基，酰基，丙酰胺，酰氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，氨基羰基氨基，氨基硫羰基氨基，氨基羰氧基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，芳氧基芳基，替代芳氧基芳基，氰基，卤素，羟基，硝基，氧代，巯基，羰基，羰基酯，环垸基，替代环烷基，硫醇，烷基硫代，替代烷基硫代，芳基硫代，替代芳基硫代，环烷基硫代，替代环烷基硫代，杂芳基硫代，替代杂芳基硫代，杂环硫代，替代杂环硫代，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，环烷氧基，替代环垸氧基，杂芳氧基，替代杂芳氧基，杂环氧基，替代杂环氧基，氧羰基氨基，氧噻吩羰基氨基，-OS(O)r垸基，-03(0)2-替代烷基，-OS(O)r芳基，-OS(O)r替代芳基，-03(0)2-杂芳基，—OS(0)2-替代杂芳基，-08(0)2-杂环，-05(0)2-替代杂环，-OS(0)2-NR4QR4Q，其中每一个R"是氢或垸基，-NR4^(0)2-烷基，^尺4^(0)2-替代垸基，-顺4(^(0)2-芳基，-顺4(^(0)2-替代芳基，^尺4(^(0)2-杂芳基，-服4^(0)2-替代杂芳基，-顺4^(0)2-杂环，-服4°8(0)2-替代杂环，-NR40s(O)2-NR40-烷基，-顺,(0)2-顺4()-替代烷基，-NR,(0)2-NR4G-芳基，-^14°8(0)2-服4()-替代芳基，-肌4。8(0)2^114()-杂芳基，-NR4QS(0)22-NR4()-替代杂芳基，-NR40S(O)2-NR4()-杂环和-顺4^(0)2-顺4()-替代杂环，其中每一个R^是氢或烷基。"垸氧基"是指"垸基-O-"官能团，其中包括，例如，甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，t-丁氧基，sec-丁氧基，n-戊氧基和类似的官能团。除非另有说明,替代垸氧基是指"替代垸基-O-"官能团。除非另有说明，"酰基"是指H-C(O)-，烷基-C(O)-，替代垸基-C(O)-，烯基-C(0)-，替代烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，替代炔基-C(O)-，环垸基-C(O)-，替代环烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，替代芳基-C(O)-,杂芳基-C(O)-，替代杂芳基-C(O)，杂环-C(O)-和替代杂环-C(O)-前提是一所述杂环或替代杂环的氮原子不是与所述-C(O)-基团结合，在其中垸基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。除非另有说明,所述"氨酰基"或前缀"氨基甲酰"或"氨甲酰"或"替代氨基甲酰"或"替代氨甲酰"是指-C(0)NR"R"其中每一个R"是独立选自氢，烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，芳基，替代芳基，环垸基，替代环垸基，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，和其中每一个R"是与杂环或替代杂环中的氮原子结合而成，其中烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环垸基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。除非另有说明，"酰氧基"是指垸基-C(O)O-,替代烷基-C(O)O-，烯基-C(O)O-，替代烯基-C(O)O-，炔基-C(O)O-，替代炔基-C(O)O-，芳基-C(O)O-，替代芳基-c(o)o-，环垸基-c(o)o-，替代环烷基-c(o)o-，杂芳基-c(o)o-，替代杂芳基-c(o)o-，杂环-c(o)o-,和替代杂环-c(o)o-，其中垸基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。除非另有说明,"烯基"是指有2至6个碳原子和更可取地有2至4个碳原子的烯基基团，和有最少1和更可取地有1至2个烯基不饱和位点。除非另有说明，"替代烯基"是指有1至3个可代分子，和更可取地有1至2个可代分子，的烯基，所述可代分子选自烷氧基，替代垸氧基，酰基，丙酰胺，酰氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羰基，羰基酯，环烷基，替代环垸基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环。除非另有说明，"炔基"是指有2至6个碳原子和更可取地有2至3个碳原子的炔基基团，和有最少1和更可取地有1至2个炔基不饱和位点。除非另有说明，"替代炔基"是指有1至3个可代分子，和更可取地有1至2个可代分子，的炔基，所述可代分子选自垸氧基，替代垸氧基，酰基，丙酰胺，酰氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，氰基，卣素，羟基，硝基，羰基，羰基酯，环烷基，替代环烷基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环。"氨基"是指-NH2基团。除非另有说明,"替代氨基"是指-NR"R41，其中每一个R41基团是独立选自氢，烷基，替代垸基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环垸基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，-so2-垸基，-502-替代垸基，-S(V烯基，-S(V替代烯基，-302-环烷基，-S02,代环垸基，-802-芳基，-502-替代芳基，-SCV杂芳基，-802-替代杂芳基，-302-杂环，-SCb-替代杂环，前提是两者的R"基团不是氢；或R"基团可与氮原子连结而成杂环或替代杂环。除非另有说明，"酰亚胺"是指-NR"C(0)垸基，-NR"C(0)替代烷基，-顺450(0)环垸基，-嫩45(:(0)替代环烷基，-服45(:(0)烯基，-;^45(:(0)替代烯基，-顺45(:(0)炔基，-服45(:(0)替代炔基，->^45(:(0)芳基，-nr45c(o)替代芳基，-顺45(:(0)杂芳基，"^1145(:(0)替代杂芳基，-NR45C(0)杂环和-顺45(:(0)替代杂环，其中R"是氢或垸基和其中烷基，替代垸基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环烷基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。除非另有说明，"羰氧基氨基"是指-NR"C(0)0-烷基，-顺46(:(0)0-替代烷基，^1146(:(0)0-烯基，-顺46(:(0)0-替代烯基，^1146(:(0)0-炔基，-服460(0)0-替代炔基，-服46(:(0)0-环烷基，-^146(:(0)0-替代环烷基，-NR46C(0)0-芳基，-NR46C(0)0-替代芳基，-NR46C(0)O杂芳基，-NR"C(0)0-替代杂芳基，-服46(3(0)0-杂环和-服46(:(0)0-替代杂环，其中烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环垸基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。除非另有说明，"氨基羰氧基"或前缀"氨基甲酰"或"氨甲酰"或"替代氨64基甲酰"或"替代氨甲酰"是指-OC(0)NR"R47，其中每一个R47是独立选自氢，烷基，替代烷基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环垸基，替代环垸基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环或其中R48每一个R"是与氮原子结合而成杂环或替代杂环，而其中烷基，替代垸基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，环垸基，替代环烷基，芳基，替代芳基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环在此定义。除非另有说明,"氨基羰基氨基"是指-NR，(0)NR49-，其中R49选自氢和院基o除非另有说明，"芳基"或"Ar"是指一6至14个碳原子组成的单价芳香碳环基团，有一单环如苯基，或浓縮多环如萘基或蒽基，其中所述浓缩环可以是或不是芳香族的，如2-苯并恶唑酮，2H-1。4-苯并恶嗪3(4H)-酮-7-基和类似的，前提是连接点是芳基。优选的芳基包括苯基和萘基。优选的芳基包括苯基和萘基。除非另有说明，"替代芳基"是指芳基，如此定义，其中1至4位点是被替代的，更可取地是1至3，可代分子选自羟基，酰基，丙酰胺，羰基氨基硫代，酰氧基，垸基，替代垸棊，垸氧基，替代烷氧基，烯基，替代烯基，炔基，替代炔基，脒，氨基，替代氨基，氨酰基，氨基羰氧基，氨基羰基氨基，氨基硫羰基氨基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，环垸氧基，替代环烷氧基，杂芳氧基，替代杂芳氧基，杂环氧基，替代杂环氧基，羰基，羰基酯氰基，硫醇，垸基硫代，替代垸基硫代，芳基硫代，替代芳基硫代，杂芳基硫代，替代杂芳基硫代，环烷基硫代，替代环烷基硫代，杂环硫代，替代杂环硫代，环烷基，替代环垸基，胍基，卤素，硝基，杂芳基，替代杂芳基，杂环，替代杂环，氧羰基氨基，氧噻吩羰基氨基，-S(0)r烷基，-8(0)2-替代烷基，-8(0)2-环烷基，-8(0)2-替代环烷基，-S(OV烯基，-S(O)r替代烯基，-S(0)2-芳基，-8(0)2-替代芳基，-S(OV杂芳基，-S(0)2-替代杂芳基，-8(0)2-杂环，-S(0)2-替代杂环，-05(0)2-垸基，-08(0)2-替代烷基，-OS(0)2-芳基，-08(0)2-替代芳基，-08(0)2-杂芳基，-OS(OV替代杂芳基，-08(0)2-杂环，-OS(0)2-替代杂环，-OSOrNR51R51，其中每一个R51是氢或垸基，_11513(0)2-垸基，-顺518(0)2-替代烷基，_11518(0)2-芳基，-NR"S(0)2-替代芳基，-服518(0)2-杂芳基，-NR"S(0)2-替代杂芳基，-NR51S(0)2-杂环，-NR51S(0)2-替代杂环，-NR51S(0)2-NR51-烷基，-NR"S(0)2-NR"-替代烷基，~^11513(0)2^1151-芳基，_[11518(0)2-顺51-替代芳基，-NR51S(0)2-NR51-杂芳基，-NR51S(0)2-NR51-替代杂芳基，-NR"S(0)2-NR"-杂环，^11515(0)2^1151-替代杂环，其中每一个R"是氢或烷基，其中每一名称在此定义。除非另有说明，"芳氧基"是指芳基-O-，包括，例如，苯氧基，萘氧基和类似基团。除非另有说明，"替代芳氧基"是指替代芳基-O-基团。除非另有说明,"芳氧基芳基"是指-芳基-O-芳基基团。除非另有说明，"替代芳氧基芳基"是指由1至3个可代分子在一个或两个芳香环替代的芳氧基芳基，所述可代分子如上定义。"羰基"是指-COOH或其盐。除非另有说明，"羰基酯"是指-C(O)O-垸基，-C(O)O-替代烷基，画C(O)O-芳基和-C(O)O-替代芳基，其中烷基，替代垸基，芳基和替代芳基如此定义。除非另有说明，"环烷基"是指有3至10个碳原子的环烷基并有单环或多环，包括，例如金刚垸基，环丙基，环丁基，环戊基，环辛基和类似的。除非另有说明，"替代环垸基"是指一环垸基基团，所述基团有1至5个可代分子选自氧代(-O)，巯基(-S)，垸氧基替代垸氧基，酰基，丙酰胺，酰氧基，氨基，替代氨基，氨酰基，芳基，替代芳基，芳氧基，替代芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羰基，羰基酯，环烷基，替代环烷基，杂芳基，替代杂芳基，杂环和替代杂环。除非另有说明，"环烷氧基"是指-O-环烷基基团。除非另有说明，"替代环垸氧基"是指-O-替代环烷基基团。"卤素"是指氟，氯，溴和碘，更可取地是氟或氯。除非另有说明，"杂芳基"是指一由1至15个碳原子组成的芳香基团，更可取地是由1至10个碳原子组成，和1至4个不同的原子选自氧，氮和硫在环内组成。所述杂芳基基团可以是单环如吡啶基或呋喃基，或浓縮多环如氮茚基或苯并噻蒽基。优选的杂芳基包括吡啶基，吡咯基，吲哚，苯硫基和呋喃基。66除非另有说明，"替代杂芳基"是指由1至3个可代分子替代的杂芳基基团，所述可代分子选自如上述替代芳基所定义的可代分子。除非另有说明，"杂芳氧基"是指-O-杂芳基和替代杂芳氧基是指-O-替代杂芳基。除非另有说明，"杂环"是指一饱和或不饱和基团，所述基团有单环或浓縮多环，由1至10个碳原子和1至4个不同的原子选自氮，硫或氧在环中组成，在封闭环系统中，一或更多的环可以是芳基或杂芳基，前提是连接位点是在杂环。除非另有说明，"替代杂环"是指由l至3个可代分子替代的杂环基团，所述可代分子如上述替代环垸基所定义的可代分子。"杂环"和"杂芳基"的例子包括但不限制于氮杂环丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡接，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲嗪，异吲哚，吲哚，吲哚啉，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，二氮杂萘，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，丫啶橙，邻二氮杂菲，异噻唑，吩嗪，异恶唑，吩恶嗪，酚噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚啉，酞酰亚胺，1，2，3，4-四氢异喹啉，4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，吗啉基，硫代吗啉基(亦称为thiamorpholinyl)，哌啶基，吡咯，四氢呋喃基和类似的。除非另有说明，"杂环氧基"是指-O-杂环和替代杂环氧基是指-O-替代杂环。"硫醇"或"巯基"是指-SH。"烷基巯基，，和"烷基硫代"是指-S-烷基基团，其中烷基定义如上。"替代烷基硫代"和"替代垸基巯基"是指-S-替代烷基基团，其定义入上。"环垸基硫代"或"环烷基巯基"是指-S-环烷基基团，其中环烷基定义如上。"替代环垸基硫代，，是指-S-替代环烷基基团，其中替代环烷基定义如上。"芳基硫代，，是指-S-芳基基团和"替代芳基硫代"是指-S-替代芳基基团，其中芳基和替代芳基定义如上。"杂芳基硫代"是指-S-杂芳基基团和"替代杂芳基硫代"是指-S-替代杂芳基基团，其中杂芳基和替代杂芳基定义如上。67"杂环硫代"是指-s-杂环基团和"替代杂环硫代"是指-s-替代杂环基团，其中杂环和替代杂环定义如上。"氨基酸"是指任何自然产生的氨基酸，以及类似化合物如自然产生的氨基酸的D-异构体如D-苏氨酸，和其衍生物。a--氨基酸包含一与氨基，羰基，氢原子和称为侧链的特别基团连接的碳原子。所述自然产生的氨基酸的侧链广为现有技术熟悉，包括例如氢(如在甘氨酸内)，烷基(如在丙氨酸，缬氨酸，白氨酸，异白氨酸，脯氨酸内)，替代烷基(如在苏氨酸，丝氨酸，甲硫氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，天冬酰，谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸和赖氨酸内)，芳基烷基(如在苯丙氨酸和色氨酸内)，替代芳基垸基(如在酪氨酸内)和杂芳基垸基(如在组胺酸内)。非自然的氨基酸也广为现有技术所熟知，如Williams(ed.)，SynthesisofOpticallyActive.alpha.-aminoacids,PergamonPress(1989);Evansetal.，J.Amer.Chem.Soc"l12:4011-4030(1990);Puetal"J.Amer.Chem.Soc.，56:1280-1283(1991);Williamsetal.，J.Amer.Chem.Soc.，113:9276-9286(1991);和所有在此引用的参考。本发明包括非自然的氨基酸的侧链。"药学上可以接受的盐"是指一化合物药学上可以接受的盐，所述盐衍生自多种广为现有技术所熟知的有机和无机反荷离子，而且包括，如只从实例所示的钠，钾，钙，镁，铵，四垸铵和类似物；和当所述分子包含一基本官能团，有机或无机酸的盐，如盐酸，氢溴酸盐，酒石酸盐，甲磺酸，醋酯，马来酸盐，草酸盐和类似物。"前药，，是指本发明的化合物，该化合物经改良后包括一生理上和生物适合的可分离的官能团，所述官能团可在体内消除以提供所述活跃的药剂，其一药学上可以接受的盐或其一生物活跃的代谢物。适合的可分离的官能团广为现有技术熟悉，和特别地优选的可分离的官能团包括在甘氨酸可代分子上甲酸部分的酯。更可取是包括那些衍生自烷基醇，替代烷基醇，羟基替代芳基和杂芳基和类似的酯。另一优选的可分离的官能团是包括在甘氨酸可代分子上甲酸部分的酰氨。适合的酰胺衍生自式HNR^R"的氨，其中R"和R"独立选自氢，烷基，替代烷基，芳基，替代芳基和类似的。所有如上定义的替代基团，以额外可代分子来定义可代分子以达成的聚合体(如一以替代芳基基团替代的替代芳基，其中的替代芳基基团本身已经由替代芳基替代过的，等等)并不打算包含在内。在这种情况下，所述最多的可代分子是3。这是由于上述的每个定义是由一限制因素所约束，例如替代芳基基团是限制于-替代芳基-(替代芳基)-替代芳基。同样地，上述定义并不打算包括不容许的替代形态(如以5-氟代替代甲基或以一羟基alpha替代不饱和的乙炔的或乙炔)。所述不容许的替代形态广为本领域的技术人员所熟悉。确认化合物的方法
技术领域：
：本发明提供了确认本发明化合物的方法。羟化酶活性的实验是本
技术领域：
的标准。这些实验可以直接或间接量度羟化酶活性。例如，一种实验可以量度在酶底物，如目标蛋白，合成肽类似物或其片断，中被羟基化的残基如，脯氨酸，天冬酰等。(见，例如,Palmerinietal.(1985)JChromatogr339:285-292.)在一种化合物出现的情况下，若残基如脯氨酸或天冬酰被羟基化有所减少则表示所述化合物能抑制羟化酶活性。此外，亦有实验可以量度其它羟基化反应的产物，如由2-酮戊二酸盐形成琥珀酸盐。(见,例如,Cunliffeetal.(1986)BiochemJ240:617-619,)KauleandGunzler(19卯；AnalBiocheml84:291-297)有描述到一种可以量度由2-酮戊二酸盐产生琥珀酸盐的示例性的程序。.上述程序可使用在确认可调节HIF羟化酶活性的化合物。目标蛋白可包括HIFa或其片断，例如HIF(556-575)。酶可包括，如HIF脯氨酰羟化酶(见,例如，GenBankAccessionNo。AAG33965，etc.)或HIF天冬酰胺酰羟化酶(见,例如,GenBankAccessionNo。AAL27308,etc.),由任何源头获得。酶亦可以原细胞溶解物或部分纯化形式出现。例如，在Ivanetal.所描述量度HIF羟化酶活性的程序(2001，Sdence292:464-468;和2002,ProcNatlAcadSciUSA99:13459-13464)和Hirsilaetal所描述(2003，JBiolChem278:30772-30780);附加的方法在国际公开号WO03/049686有描述。量度和比较在有和没有化合物的情况下的酶活性，可确认抑制HIFa羟基化反应的化合物。需要澄清的是，本发明的方法所使用的药剂是任何可稳定HIFa的化合物。在本发明的
技术领域：
中和如前述的有确定一特定药剂能否稳定HIFa的69方法。施药方式本发明的药剂，如本
技术领域：
广为熟悉，可以直接地或经包含赋形剂的药物组合物传送。本发明的治疗方法牵涉施用有效剂量的药剂予一位已患有或有风险患上和癌症相关的贫血例如癌症贫血的对象。化合物和药品的有效份量，如剂量，可以轻易地由常规实验中决定，而有效的和方便的给药途径和适当的配方也同样可以由常规实验中决定。各种方剂和药物传递系统是可由现有技术得到。(见，例如,Gennaro，ed.(2000)Remington，sPharmaceuticalSciences，如前述；禾口Hardman,LimbirdandGilman，eds.(2001)ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,如前述.)适合的施药方式，例如包括口服的，直肠的，表皮的，鼻的，肺部的，眼睛的，肠道的和非肠道的施用。主要的非肠道的施药方式包括静脉内的，肌肉的，和皮下的施用。次要的施药方式包括腹膜内的，动脉内的，关节内的，心脏内的，脑池内的，真皮下，伤口内的，眼内的，胸膜内的，鞘内的，子宫内的，和心室内的施用。需要治疗的表征与药物在物理上的，化学上的，和生物学上的性质可主宰配方类型和给药途径，和是否选择局部或者全身性施药。在某些优选实施例中，本发明的化合物是口服的。例如，在某些实施例中，本发明提供口服施用的化合物选自由下列各基组成的群组:化合物A(l-氯-4-羟基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；化合物B(S)-2-[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-丙酸；化合物C([4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉3-羰萄-氨基}-乙酸；化合物D[(4-羟基-l-甲基-7-苯氧基-异喹啉3-羰基)-氨基]-乙酸；和化合物E[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉3-羰基]-氨基-乙酸。本发明的化合物的剂形设计可以是立即释放，控制释放，持续释放，或靶向释药系统。常用的剂形设计包括，例如溶液和悬浮液，(微-)乳化液，药膏，凝胶和胶布，脂质体，锭片，糖衣丸，软或硬壳胶囊，栓剂，胚珠，植入物，非结晶的或结晶的粉剂，雾剂和冻干方剂。根据所用的给药途径，可能需要特别的装置以供运用或施用药物，例如针筒和针，吸入器，泵，注射笔，涂药器，或特别的烧瓶。剂形设计包括该药物，赋形剂，和容器/集束系统。本发明的化合物可添加一个或多个赋形剂，或称为非活性成分，以改善或促进药物的制造，稳定，施用，和安全，并能提供一方法以实现所需的药物释放概要。因此，添加进药物的赋形剂的种类倚靠各种因素，例如药物的物理上和化学上的性质，给药途径，和制造工序。药学上可接受的赋形剂是现有技术可得的，包括各种的药典中所记载的。(见,例如,USP,JP，EP,和BP,FDA的网页(www.fda.gov)，InactiveIngredientGuidel996，禾口HandbookofPharmaceuticalAdditives，ed.Ash;SynapsesInformationResources,Inc。2002.)本发明的化合物的剂形设计可以由任何现有技术熟知的方法制造，例如由传统的混合，筛分，溶解，融化，做粒，糖衣制造，锭片制造，悬浮，模压，喷雾干燥，磨粉，乳化，(纳米/微)胶囊，包裹，或冻干法加工。如上所述，本发明的组合物可包括一个或更多生理上可接受的非活性成分，以促进加工活性份子成药用制备。适当的配方倚靠所需的给药途径。组合物可制备成水溶液以作静脉注射，有需要的时候可使用生理缓冲液，包括磷，组胺酸，或柠檬酸盐以调节配方的酸碱度，和一张性剂如钠，氯化物或右旋糖。可优选地以半固体，液体方剂或胶布的形式，也可能包括穿透增强剂，以供跨黏膜或鼻腔之用。所述穿透剂一般来说是现有技术可知的。所述化合物也可以制备成液体或固体的剂形设计，和制备成实时或控制/持续释放方剂，以供口服。适当的剂形设计以供对像作口服之用包括锭片，药丸，糖衣丸，硬和软壳胶囊，液体，凝胶，糖浆，浆液，悬浮液和乳化液。所述化合物也可制备成直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，包含传统栓剂基础如可可油或其它甘油。固体口服剂形设计可以使用赋形剂制作，可能包括填充剂，分解剂，黏合剂(干和湿的)，分解延缓剂，润滑剂，导入剂，抗黏合剂，阳离子交换树脂，湿润剂，抗氧化剂，防腐剂，颜料和香味剂。这些赋形剂可以是合成的或天然的。所述赋形剂的例子包括纤维素衍生物，柠檬酸，磷酸二钙，胶质，碳酸镁，镁/烷基硫酸钠，甘露醇，聚乙烯二醇，聚乙烯吡咯垸酮，硅酸盐，二氧化硅，苯甲酸钠，山梨醇，淀粉，硬酯酸或前述的任一个盐，糖(如右旋糖，蔗糖，乳糖等)，滑石粉，黄芪胶黏液，菜油(氢化)，和蜡。乙醇和水可作为做粒辅助剂。在某些例子中，锭片有需要时可包裹如味道遮盖膜，抗胃酸膜，或延迟释放膜。天然和合成的聚合体，与颜料，糖和有机溶剂或水结合，可用作包裹锭片，产生糖衣丸。当胶囊是优选于药片，药粉，悬液或溶液时，可以配合硬或软壳胶囊传送。在一实施方案中，本发明的化合物可于表皮施用，例如经胶布，半固体的或液体配方，又例如凝胶，(微-)乳化液，药膏，溶液，(纳米/微)-悬液，或泡沫。药物如需穿透表皮和下面的组织，可以使用如穿透增强剂；适当选择和结合亲脂的，亲水的和两性分子的赋形剂，包括水，有机溶剂，蜡，油，合成和天然聚合物，表面活性剂，乳化剂；以酸碱度调节；和使用配位剂以作操控。其它技术，例如离子电渗疗法，可用调控本发明的化合物的皮肤穿透。又例如，在局部传递以减少全身接触的情况下，经皮肤或局部施用是最优选的。以吸入或经鼻施药时，本发明的化合物可以是溶液，悬液，乳化液，或由使用了推进剂，通常地是卤化碳衍生出的甲烷和乙烷或其它适当的气体的加压罐或雾化器所出的半固体喷雾以供方便地使用。对局部喷雾剂，碳氢化合物如丁烷，异丁烯，和戊垸是有用的。在使用加压喷雾的情况下，适当剂量可由一可释放已计定份量的阀所确定。如以吸入器或吹药器施用，可以制备成胶囊和例如明胶包裹。这些通常包括一化合物的混合粉剂和一适当粉末基底如乳糖或淀粉。组合物制备成非肠道注射用通常是无菌的，而且可以制成单位剂形设计，如一次用量的针剂，针筒，注射笔，或在多次剂量储存器中，后者通常包括防腐剂。组合物可以以悬浮液，溶液，或在油或水为载体的乳化液，并可能包括药剂制备剂如缓冲液，张性剂，黏度增加剂，表面活性剂，悬浮和分散剂，抗氧化剂，生物兼容聚合物，螯合剂，和防腐剂。视乎注射装置所需，载体可以是水，合成或菜油，和/或有机共溶剂。在某些实施例，例如一冻干产品或一浓缩物，非肠道配方将需要在使用之前再造或稀释。本发明提供可将化合物控制或持续释放的贮藏式方剂，可以包括可注射的纳米/微粒子或纳米/微或非微粒化结晶的悬浮液。在其它广为熟悉的现有技术之外，聚合体如聚乳酸，聚乙二醇算，或其它有关的异量分子72聚合物，可作为控制/持续释放的基质。其它贮藏式送药系统可制备为植入物和需要泵浦的切口的方式。用于静脉注射本发明的分子的合适的载体，在本
技术领域：
中已为人熟知，其包括水基溶液例如含有磷酸盐或组氨酸的缓冲液，该水基溶液含有基质(例如氢氧化钠)以形成电离化合物、用作张度剂的蔗糖或氯化钠。可加入共溶剂，例如聚乙二醇。这些水基系统可有效地溶解本发明的化合物，并在全身用药时产生低的毒性。可以相当大地改变溶液系统中各成分的比例，而不会对溶解度和毒性特征造成破坏。此外，成分的特性也可改变。例如，可以用低毒性的表面活性剂，如聚山梨醇酯或泊洛沙姆，也可以用聚乙二醇或其它共溶剂，可加入生物兼容性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，且其它糖和多元醇可代替葡萄糖。对可用于本发明的治疗方法的组合物，可通过本
技术领域：
中为人熟悉的各种技术来初步估计治疗有效剂量。动物研究中使用的初始剂量，可依据细胞培养试验中确立的有效浓度而定。可以使用例如从动物研究和细胞培养试验获得的数据来判定适合人类对象的剂量范围。本发明的化合物、药剂或药物的治疗有效剂量或量，是指所述化合物、药剂或药物导致对象中的症状改善或生存期延长的剂量或量。所述分子的毒性和治疗效果可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如测定LD50(半数致死剂量)和ED50(半数有效量)。毒性与疗效的剂量比就是治疗指数，该指数可以用LD50/ED50的比率来表示。以具有高治疗指数的药剂为优选。有效量或治疗有疗量是指在组织、系统、动物或人中引起研究员、兽医、医生或其它临床医师期望的生物学或医学反应(例如增加血红素水平，增加血红细胞比容，和改善与癌症相关的贫血的症状)的量。剂量以包括ED50的循环浓度范围为佳，并以少有或没有毒性为佳。剂量可以在这一范围内根据所用剂型和/或给药途经而有所不同。考虑对象病况的具体细节，应根据本
技术领域：
中已知的方法来选择确切配方、给药途经、剂量和剂量间隔。剂量和剂量间隔可以个别调整，以提供足以达到预期效果的血浆中活性成分水平，即最小有效浓度(MEC)。MEC会视乎每个化合物而有所不同，73但可根据例如体外数据和动物实验进行估计。达到MEC所必需的剂量取决于个体特征和给药途经。在局部给药或选择性吸收的情况下，所述药物的有效局部浓度可能与血液药物浓度不相关。在本发明的一些实施方案中，本发明优选化合物(例如化合物A，化合物B，化合物C，化合物D，和化合物E)的有效剂量包括3mg/kg，6mg/kg，10mg/kg，15mg/kg，20mg/kg，和30mg/kg。这些剂量因此在本发明中特别优选使用。在其它更多的实施方案中，本发明中的优选化合物(例如化合物A，化合物B，化合物C，化合物D，和化合物E)，其有效疗法包括每周施予2或3次。这些疗法因此在本发明中特别优选使用。施用的药剂或组合物的量可取决于多种因素，包括治疗对象的性别、年龄和体重、疾病的严重性、给药方式及处方医师的判断。如果需要，本发明的组合物可在含有活性成分的一或多个单位剂型的包装或配药装置中提供。所述包装或装置可包含例如金属箔片或塑料箔片(例如水泡眼包装)，或玻璃和橡胶塞(例如于小瓶中)。所述包装或配药装置可附带给药的说明书。也可以将包含本发明化合物的组合物的配制在一个兼容性的药物载体内，放置在适当的容器中，并贴上治疗适应症标签。这些实施方式和本发明的其它实施方式是本发明所属领域普通技术人员考虑了本申请披露之后会容易地想到的。实施例本发明参照下述实施例进一步理解，这些实施例仅仅是本发明的示例。这些实施例仅仅是为了说明本发明。本发明的范围不限于示例性的实施方案，这些实施方案仅仅是为了说明本发明的某些方面。任何功能等价的方法均在本发明范围内。参照上述描述和附图，针对本发明的描述所做的各种修改对于本领域技朮人员将会是明显的。这些修改落入权利要求书保护的范围。实施例l:本发明对于治疗癌症贫血有效的化合物和方法以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对预防癌症贫血的发展或在治疗癌症贫血的效用。本研究使用5-6星期大，免疫妥协无胸腺的CD-lnu/nu雄性裸鼠(CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)。在研究进行的时段，动物会被维持在HEPA过滤的环境中。笼，食物，和衬垫经高压消毒。动物饲料从HarlanTeklad获得(Madison，WI)。食水中加入0.15%(v/v)的氢氯酸。本发明的化合物在一包含0.1。/。(w/w)聚山梨醇酯80(JTBaker)和0.5。/。(w/w)高粘度羧甲基纤维素钠(Spectrum)的水性介质中预先制备，以达致最终的10ml/kg剂量(口服灌胃)。人类H-460肺癌症细胞系是从美国国家癌症研究所获得。(Broweretal.(1986)CancerRes46:798-806;ATCCnumberHTB-177.)原肿瘤由皮下注射细胞悬液进原裸鼠中建立。在使用前，所建立的肿瘤在原裸鼠皮下保持为原肿瘤。当所述原肿瘤是在生长对数期时进行肿瘤植入。在植入之前，肿瘤组织由原裸鼠中获取并放置于RPMI-1640介质中。将坏死的组织切除，而能活的组织切成l-2mn^大小的块。肿瘤碎片接着植入裸鼠右胁皮下。当接种的肿瘤达致约100mmS的大小时，治疗(施用本发明的化合物)开始，并且继续治疗四星期。下列表l显示每组使用的实验和治疗设计。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>PO，口服灌胃。下列表2显示施用化合物对贫血相关的不同血液参数的效力。这些参数包括红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均血细胞体积，平均血细胞血红素，平均血细胞血红素浓度，红细胞分布，网状细胞，网状细胞计数，和未成熟网状红细胞指数。表2显示有癌症但没有接受治疗的动物控制在这些关键的可量度血液参数水平有下降，表示所述动物有与癌症相关的贫血(如癌症贫血)。如表2所示，实验结束时确定的血液参数会同样被以本发明化合物的治疗所影响。与动物控制相比，经本发明化合物治疗的动物，其已增加的和有效的红细胞生成的关键标签一贯地增加。这些已增加的和有效的红细胞生成标签包括红细胞计数增加(RBC)，血红素值增加(HGB)，和血细胞比容增加(HCT)。其中，一治疗组(化合物C，20mg/kg)的RBC与HGB(pO.05，Dunnett，sANOVA)组达到在改变vs.载体控制上有统计意义的分值切分点。这些结果证明本发明的方法和化合物对治疗癌症贫血有用。表2载体控制化合物A化合物A化合物B化合物B化合物C20mg/kg60mg/kg6mg/kg20mg/kg20mg/kgRBC(X106/ul)8.118.848.608.718.789.36HGB(g/dl)12.113.313.512,712.714.0HCT(%)35.540.439.537.737.741.1MCV(fl)43.845,645.843.243.043.8MCH(pg)15.015.115.614.614.514.9-MCHC(g/dl)34.333.134.233.833.734.1RDW(%)21.321.323.621.42.722.3RET(%)9.06.46.57.56.34.9AbsRetic707559539653552457IRF0,650.630.650.640.560,56縮写RBC，红细胞；HGB，血红素；HCT，血细胞比容；MCV，平均血细胞体积；MCH，平均血细胞血红素；MCHC，平均血细胞血红素浓度；RDW，红细胞分布宽度；RET，网状细胞；AbsRetic，网状细胞计数；IRF，不成熟的网状细胞指数。实施例2:本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对预防癌症贫血的发展或在治疗癌症贫血的效用。本研究使用5-6星期大，免疫妥协无胸腺的CD-lnu/nu雄性裸鼠(CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)。在研究进行的时段，动物会被维持在HEPA过滤的环境中。笼，食物，和衬垫经高压消毒。动物饲料从HarlanTeklad获得(Madison,WI)。食水中加入0.15%(v/v)76的氢氯酸。本发明的化合物在一包含0.1。/。(w/w)聚山梨醇酯80(JTBaker)和0.5Q/。(w/w)高粘度羧甲基纤维素钠(Spectrum)的水性介质中预先制备，以达致最终的10ml/kg剂量(口服灌胃)。本实验使用A549人类肺癌症细胞系(ATCCnumberCCL-185.)。此细胞系曾被广泛地描述。(见,例如，Kraus-Berthieretal.(2000)ClinCancerRes6:297-304;Hanzeetal.(2003)BiochemBiophysResCommun312:571-577;Wedgeetal.(2002)CancerRes62:4645-4655;禾nAbdollahietal.(2003)CancerRes63:8890-8898.)原肿瘤由皮下注射A549细胞悬液进原裸鼠中建立。在使用前，所建立的肿瘤在原裸鼠皮下保持为原肿瘤。当所述原肿瘤是在生长对数期时进行肿瘤植入。在植入之前，肿瘤组织由原裸鼠中获取并放置于RPMI-1640介质中。将坏死的组织切除，而能活的组织切成l-2mi^大小的块。肿瘤碎片接着植入裸鼠右胁皮下。当接种的肿瘤达致约100mm3的大小时，治疗(施用本发明的化合物)开始，并且继续治疗四星期。在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上分离出血浆。血红细胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。如下列表3所示，被植入A549人类肺肿瘤的控制小鼠经载体治疗后显示平均的血浆EPO浓度是242pg/ml。与接受载体治疗的动物控制相比，经本发明化合物治疗的动物(化合物A，20mg/kg或60mg/kg;化合物C，20mg/kg;或化合物D，20mg/kg或60mg/kg)，其血浆EPO水平有增加。(见表3)表3组别平均值[EPO](pg/ml)SEM载体24276化合物A20mg/kg569180化合物A60mg/kg5059*1600化合物D6mg/kg455152化合物D20mg/kg489155化合物C20mg/kg3581*113277数值代表平均值士SEM，平均数标准误差(n=10)*=pval<0.05，ANOVAvs.载体(D腿ett，s)这些结果显示，被皮下植入A549人类肺肿瘤的动物经本发明的化合物治疗后的循环EPO水平，会有与剂量相关的增加。综合来说，这些结果证明本发明的方法和化合物在患有癌症的动物中能有效地增加内源性EPO水平。此外，这些结果暗示着本发明的方法和化合物以增加内源性EPO的方式对治疗癌症贫血有用。实施例3:本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对在癌症动物模型中预防癌症贫血的发展或在治疗癌症贫血的效用。此实验的进行方式如实施例1所描述，另外加上以下修改。本实验使用以基因工程GFP-转染H-460细胞的肿瘤。人类H-460肺癌症细胞系是从美国国家癌症研究所获得。(Broweretal.,(1986)CancerRes46:798-806.)l-2mm3大小的H-460-GFP肺肿瘤碎片以外科手术原位植入方法(SOI)和直接缝合进肺组织的方法植入。(Yangetal.，(1998)CancerRes58:4217-4221.)在肿瘤成功植入和生长后确定(在肿瘤植入五日后由荧光GFP成像)，化合物的施予立即开始。化合物每星期施用三次。在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上分离出血浆。血红细胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。被植入H-460-GFP人类肺肿瘤(原位异种移植)的载体治疗鼠控制显示平均的血浆EPO浓度是424pg/ml。与接受载体治疗的动物控制相比，经本发明化合物治疗的动物(化合物A，20mg/kg或60mg/kg;化合物C，20mg/kg;或化合物D，20mg/kg或60mg/kg)，其血浆EPO水平有增加。(见表4.)78表4<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>数值代表平均值士SEM，*=pval<0.05，ANOVAvs.载体(Dunnett，s)这些结果证明，本发明的方法和化合物有效地增加癌症动物的内源性EPO水平。此外，这些结果暗示着本发明的方法和化合物以增加内源性EPO的方式对治疗癌症贫血有用。在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上抽取全血。多种可量度的血液参数代表红细胞生成和贫血得到治疗(红细胞计数，血红素，和血细胞比容)被分析。下列表5显示施用本发明的化合物后，红细胞计数(RBC)，血红素(HGB)，和血细胞比容(HCT)水平在癌症贫血动物模型中的结果。如表5所示，与非肿瘤动物控制比较，在经载体治疗有肿瘤的动物的RBC，HGB，和HCT水平均有减少。这些结果显示，肿瘤(如癌症)在异种移植癌症老鼠模型会降低红细胞生成和导致发展成癌症贫血。表5组别RBCHGB(g/dL)HCT(%)控制(n-10)103±116±1.248.7±4.5载体(n-5)9.4±0.414.9±0.643.5#士2.0化合物A20mg/kg(n=7)9.7±0.815.9士0.847.0±2.6化合物A60mg/kg(n=9)10.3±1.016.9*士1.349.0*士4.0化合物E20mg/kg(n=8)10.3±1.017.4*±0.750.5*±3.9化合物D20mg/kg(n=8)9.3±0.515.4±0.645.6±1.8化合物C20mg/kg(n=8)9.8±1.116.3±1.647.2±5.6数值代表平均值士标准差。非肿瘤的载体与有肿瘤的载体比较，和肿瘤治疗组别与肿瘤载体组别比较。#=pval<0.05vs.非肿瘤的载体，Student-Newman-Keuls(SNK)方法。*=pval<0.05vs.肿瘤载体控制。如上述表5所示，与对没有接受治疗的癌症载体动物控制的观察所得比较下，癌症动物(如一个异种移植的癌症贫血鼠模型)施用本发明的化合物，会导致RBC，HGB，和HCT水平增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物对有效的治疗和预防癌症贫血的发展或与癌症相关贫血有用。实施例4:本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对预防癌症贫血的发展或在治疗癌症贫血的效用。在这些研究当中，实验基本上是参照实施例1的描述而进行，另外加上以下修改。本实验使用以基因工程GFP-转染MDA-MB-435细胞的肿瘤。人类乳腺癌细胞系MDA-MB-435-GFP是从ATCC获得(ATCCnumberHTB-129),和以外科手术原位植入方法植入雌性CD-I裸动物的乳腺组织。每个组别的动物数量为15。在一系列的实验中，当肿瘤碎片植入所述雌性CD-I裸鼠的乳房脂肪垫21日后，开始施用化合物A(20mg/kg或60mg/kg);与此同时，初步肿瘤的容积达到150mm3。在载体控制组别的平均肿瘤容积超过lci^后，牺牲动物(经过33日的治疗)，并且量度血细胞比容。如图1所示，与在非肿瘤动物控制所观察到的血细胞比容比较(非肿瘤动物控制的血细胞比容是约48%，数据没有呈示)，载体治疗的有肿瘤的动80物，其血细胞比容有减少(<42%，见载体，图1)。这结果表示，与没有癌症的动物比较，有癌症的动物，其血细胞比容水平会降低，表示所述动物患有癌症贫血。与有癌症的非治疗动物控制比较，施予化合物A(20mg/kg或60mg/kg)后的有癌症动物显示血细胞比容水平增加。(见图l.)这些结果证明，本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效。在其它系列的实验中，将MDA-MB-435-GFP乳腺肿瘤如上述的植入雌性CD-1裸鼠。植入MDA-MB-435-GFP肿瘤碎片20日后，开始使用化合物D(60mg/kg)。化合物每星期施用三次。在施用最后一剂的化合物六小时后(35日的治疗)，从动物身上分离出血浆。血浆红细胞生成素(EPO)水平由ELISA确定。如下列表6所示，有植入MDA-MB-435-GFP乳腺肿瘤(原位异种移植)的载体治疗鼠控制，血浆EPO浓度中位数为374pg/ml，其中被施予化合物D(60mg/kg)的动物的血浆EPO浓度中位数为2121pg/ml。(见表6)表6组别中位数[EPO](pg/ml)载体374化合物D60mg/kg2121*以上显示所述每组的中位数数值(pg/mL)。*=p<0.01，与载体以Mann-Whitneynonparametrict-test比较。这些结果证明，本发明的方法和化合物在患有癌症的'动物内增加内源性EPO水平。这些结果表示，这些结果表示着本发明的方法和化合物,最少是，以增加内源性EPO的方式对治疗癌症贫血有用。在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上抽取全血。为研究在治疗癌症动物模型中的癌症贫血所施用的化合物的效用，可分析多种血液参数如红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均血细胞体积，平均血细胞血红素，平均血细胞血红素浓度和红细胞分布。下列表7显示施用本发明的化合物后，红细胞计数(RBC)，血红素(HGB)，血细胞比容(HCT)，平均血细胞体积(MCV)，平均血细胞血红素(MCH)，平均血细胞血红素浓度(MCHC)，和红细胞分布(RDW)水平81在癌症动物模型中的结果。如表7所示，与对没有接受治疗的癌症载体动物控制的观察所得比较下，癌症动物(如一个异种移植的癌症鼠模型)施用化合物D，会导致RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC和RDW水平增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物在治疗和预防癌症贫血的发展或与癌症相关的贫血有效。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>数值代表平均值士标准差(n-每组动物的数量)。*=p<0.01，**=p<0,001与载体以ANOVA(Dunnett，s)比较在另外的实验系列，将MDA-MB-435-GFP乳腺肿瘤如上述植入雌性CD-1裸鼠。在MDA-MB-435-GFP肿瘤碎片植入后21日，开始施用化合物A(60mg/kg)。化合物每星期施用三次。在施用最后一剂的化合物六小时后(在治疗后的第33日)，从这些动物身上抽取全血。为研究在治疗癌症动物模型中的癌症贫血所施用的化合物的效用，可分析多种血液参数如红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均血细胞体积，平均血细胞血红素，平均血细胞血红素浓度，和红细胞分布。下列表8显示施用本发明的化合物后，红细胞计数(RBC)，血红素(HGB)，血细胞比容(HCT)，平均血细胞体积(MCV)，平均血细胞血红素(MCH)，平均血细胞血红素浓度(MCHC)，和红细胞分布(RDW)水平在癌症动物模型中的结果。如表8所示，与对没有接受治疗的癌症载体动物控制的观察所得比较下，对癌症动物(如一个异种移植的癌症鼠模型)施用化合物A，会导致RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC和RDW水平增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物在治疗和预防癌症贫血的发展或与癌症相关的贫血有效。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>数值代表平均值士标准差(n-每组动物的数量)。*=p<0.01，**=p<0.001与载体以unpairedt-test与比较。实施例5:本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效此实验的进行方式如实施例1所描述，另外加上以下修改。本实验使用OVCAR-3卵巢肿瘤。(Hamiltonetal(1983)CancerRes43:5379-5389;Hamiltonetal(1984)CancerRes44:5286-5290;ATCCnumberHTB-161.)OVCAR-3肿瘤碎片(lmm3)皮下植入至雌性CB.17SCID鼠的侧腹部位。每治疗组别的动物数量为10。当肿瘤达致约平均100mm3的大小，开始施用化合物(每星期施用三次)。在治疗的29日后，将动物处死和收集血液以确定血细胞比容(HCT)。如图2所示，与没有OVCAR-3肿瘤的动物比较，有OVCAR-3肿瘤的动物的血细胞比容减少。这表示有OVCAR-3肿瘤的动物有癌症贫血。施用化合物A(60mg/kg)或化合物D(60mg/kg)增加有OVCAR-3肿瘤的动物的血细胞比容水平。这些结果证明，本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血或与癌症相关的贫血有效。在其它系列的实验中，OVCAR-3肿瘤碎片(lmir^)皮下植入至雌性CB.17SCID鼠的侧腹部位。每治疗组别的动物数量为10。当原肿瘤的容积达致约100mm3的大小，开始施用化合物A，20mg/kg或60mg/kg;或化合物D，60mg/kg。化合物每星期施用三次。在施用最后一剂的化合物六小时后(在治疗后的第29日)，从动物身上83分离出血浆。血红细胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。如下列表9所示，有植入OVCAR-3卵巢肿瘤(皮下异种移植)的载体治疗鼠控制，血浆EPO浓度中位数为376pg/ml。与载体治疗动物控制比较，被施予化合物A(20mg/kg或60mg/kg)或化合物D(60mg/kg)的动物血浆EPO水平增加。(见表9.)表9<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>以上显示所述每组的中位数数值(pg/mL)。*=p<0.001，与载体以Kruskal-Wallisnonparametrictest比较。这些结果证明，本发明的方法和化合物增加癌症动物的内源性EPO水平。此外，这些结果显示，本发明的方法和化合物最少在某程度上以增加内源性EPO来治疗癌症贫血。在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上抽取全血。为研究在治疗癌症动物模型中的癌症贫血所施用的化合物的效用，可分析多种血液参数如红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均血细胞体积，平均血细胞血红素，平均血细胞血红素浓度，和红细胞分布。下列表10显示施用本发明的化合物后，红细胞计数(RBC)，血红素(HGB)，血细胞比容(HCT)，平均血细胞体积(MCV)，平均血细胞血红素(MCH)，平均血细胞血红素浓度(MCHC)，和红细胞分布(RDW)水平在癌症贫血动物模型中的影响。如表10所示，与非肿瘤动物控制的观察所得比较下，肿瘤动物经载体治疗后会导致RBC，HGB，和HCT水平减少。这些结果显示，在小鼠癌症异种移植模型中，肿瘤在动物中的出现(如癌症)是与癌症贫血的发展有关。表10载体(n,化合物A(20mg/kg)(n=9)化合物A(60mg/kg)(n,化合物D(60mg/kg)(n=8)控制(n,RBC(X10V)9.48±0.819.37±0.7511.77±1.00***10.51±0.64*10.35±0.47*HGB(g/dl)14.6±1.0M.9士U19.9±1.5***17.0±0.9"*15.7±0.6HCT(%)40.2±2.341.2±2.946.7±2.1***42.6±1.4MCV(fl)42.5±1.544.1±0.745.9±1.3*42.5±5.339.9±4.1MCH(pg)15.4±0.415.9±0.3**16.9±0.2***16.2±0.3***15.1±0.3MCHC(g/dl)36.3±0.636.U0.736.9±0.6*36.5±0.336.7±0.5RDW(%)19.6±1.322.3±1.9**33.6±2.1***25.7±2.1***20.2±1.2数值代表平均值±标准差(11=每组动物的数量)。*=p<0.05，**=p<0.01，***=p<0.001与载体以ANOVA(Dunnett，s)比较。如表IO所示，与对没有接受治疗的癌症载体动物控制的观察所得比较下，对癌症动物(如一个小鼠癌症异种移植模型)施用本发明的化合物，会导致RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC和RDW水平增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物在治疗和预防癌症贫血的发展或与癌症相关的贫血有效。实施例6:本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对在癌症动物模型中预防癌症贫血的发展或在治疗癌症贫血的效用。此实验的进行方式如实施例1所描述，另外加上以下修改。本实验使用慢性骨髓性白血病(CML)的异种移植模型。肿瘤由K-562人类淋巴瘤癌症细胞获得。(见Lozzioetal(1975)Blood45:321-334;ATCCnumberCCL-243)。经培养的K-562人类淋巴瘤细胞皮下植入至雌性CB.17SCID鼠的侧腹部位(每只小鼠植入lx107细胞)。每治疗组别的动物数量为10。当肿瘤达致约平均100mmS的大小(细胞植入后8日)，开始治疗。化合物每星期施用三次。在施用最后一剂的化合物六小时后(治疗后第15日)，从动物身上分离85出血浆。血红细胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。如下列表11所示，有植入K-562人类淋巴瘤肿瘤(皮下异种移植)的载体治疗鼠控制，血浆EPO浓度中位数为424pg/ml。与接受载体治疗的动物控制相比，经本发明化合物治疗的动物(化合物A，20mg/kg或60mg/kg;或化合物D，20mg/kg或60mg/kg)，其血浆EPO水平有增加。(见表ll.)表11<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>以上显示所述每组的中位数数值(pg/mL)。*=p<0.001，与载体以Kruskal-Wallisnonparametrictest比较。这些结果证明，本发明的方法和化合物在患有癌症的动物内增加内源性EPO水平。此外，这些结果暗示着本发明的方法和化合物以增加内源性EPO的方式对治疗癌症贫血有用。在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上抽取全血。为研究在治疗癌症动物模型中的癌症贫血所施用的化合物的效用，可分析多种血液参数如红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均血细胞体积，平均血细胞血红素，平均血细胞血红素浓度，和红细胞分布。下列表12显示施用本发明的化合物后，红细胞计数(RBC)，血红素(HGB)，血细胞比容(HCT)，平均血细胞体积(MCV),平均血细胞血红素(MCH)，平均血细胞血红素浓度(MCHC)，和红细胞分布(RDW)水平在癌症动物模型中的影响。如表12所示，与对没有接受治疗的癌症载体动物控制的观察所得比较下，对癌症动物(如一个小鼠癌症异种移植模型)施用化合物A(60mg/kg)或化合物D(60mg/kg)，会导致RBC，HGB，HCT，MCV,MCH，MCHC和RDW水平增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物在治疗和预防癌症贫血的发展或与癌症相关的贫血有用。表12载体(n-9)化合物D60mg/kg(n=8)化合物A60mg/kg(n=9)RBC(X10V)9.8±0.610.2士1.412.0±0.8***HGB(g/dl)15.4±0.716.6±1.519.9±1.6***HCT(%)40,7±1.844.3±3.2*52.2士3.8***MCV(fl)41.6±1.443.9±4.343.4±1.1MCH(pg)15.8±0.416.4±1.216,5±0.4RDW(o/o)18.3士0.725.1±6.8**27.6±2.6***数值代表平均值士标准差(n-每组动物的数量)。*=p<0.05，**=p<0.01，***=p<0.001与载体以ANOVA(Dunnett,s)比较。实施例7:本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对在癌症动物模型中预防癌症贫血的发展或在治疗癌症贫血的效用。此实验的进行方式如实施例1所描述，另外加上以下修改。本实验使用786-0人类肾癌细胞系(ATCCnumberCRL-1932)。(见,例如,Williamsetal(1976)InVitrol2:623-627;Williamsetal(1978)InVitrol4:779-786.)经培养的786-0人类肾癌细胞皮下植入至雌性裸鼠的侧腹部位(每只小鼠植入lxl(f细胞)。载体控制组别的动物数量为15而所有其它组别为10。肿瘤植入4日后开始治疗(肿瘤容积由126-172mm3)。化合物每星期施用三次。在施用最后一剂的化合物六小时后(在治疗后的第26日)，从动物身上分离出血浆。血红细胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。如下列表D所示，有植入786-0人类肾癌细胞(皮下异种移植)的载体治疗鼠控制，血浆EPO浓度中位数为376pg/ml。与接受载体治疗的动物控制相比，经本发明化合物治疗的动物(化合物A，60mg/kg;或化合物D，60mg/kg)，其血浆EPO水平有增加。(见表13.)87表13<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>以上显示所述每组的中位数数值(pg/mL)。*=p<0.05，*=p<0.001，与载体以Kruskal-NVallisnonparametrictest比较。这些结果证明，本发明的方法和化合物在患有癌症的动物内增加内源性EPO水平。此外，这些结果暗示着本发明的方法和化合物,最少是，以增加内源性EPO的方式对治疗癌症贫血有用。在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上抽取全血。为研究在治疗癌症动物模型中的癌症贫血所施用的化合物的效用，可分析多种血液参数如红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均血细胞体积，平均血细胞血红素，平均血细胞血红素浓度，和红细胞分布。下列表14显示施用本发明的化合物后，红细胞计数(RBC)，血红素(HGB)，血细胞比容(HCT)，平均血细胞体积(MCV)，平均血细胞血红素(MCH)，平均血细胞血红素浓度(MCHC)，和红细胞分布(RDW)水平在癌症动物模型中的影响。如表14所示，与对没有接受治疗的癌症载体动物控制的观察所得比较下，癌症动物(如一个异种移植的癌症鼠模型)施用化合物A(20mg/kg或60mg/kg)或化合物D(20mg/kg或60mg/kg)，会导致RBC，HGB，HCT,MCV,MCH，MCHC和RDW水平增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物在治疗和预防癌症贫血的发展或与癌症相关的贫血有效。表14载体(n=15)化合物A20mg/kg(n=9)化合物A60mg/kg(n=9)化合物D20mg/kg(n=9)化合物D60mg/kg(n=9)RBC(xioV)9細.49.0±0.69.5±0.4*9.2士0.39.5±0.2*HGB(g/dl)15.3±0.415,4±0.917.4±0.7***15.6±0.516.8±0.4***HCT(%)41.4±1.241.8±2.047.1士2.1***42.4±1,245.4±1.6***MCV(fl)46.0±2.146,5±1.749.8±1.2*"46.4±0.847.9±1.4*MCH(pg)17.0±0.817.1±0.518.3±0.4***17.0±0.517.8±0.5**RDW(%)17.7±1.118.2±0.923.5±1.3***18.7±1.320.1±0.9,数值代表平均值±标准差(11=每组动物的数量)。*=p<0.05，**=p<0.01，***=p<0.001与载体以ANOVA(Dunnett，s)比较。实施例8:本发明的化合物和方法对治疗癌症贫血有效以下实验，用于研究本发明的方法和化合物对在癌症动物模型中预防癌症贫血的发展或在治疗癌症贫血的效用。此实验的进行方式如实施例1所描述，另外加上以下修改。本实验使用以基因工程GFP-转染HCT116细胞的肿瘤。(见Yangetal(2003)PNAS100:14259-14262;ATCCnumberCCL247.)以手术原位直接移植肿瘤碎片至雌性CD-1裸动物的结肠。每治疗组别的动物数量为10。在肿瘤植入后三日开始以化合物D(20mg/kg)治疗，并且每星期施用三次。在施用最后一剂的化合物六小时后(在治疗后的第33日)，从动物身上分离出血浆。血红细胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。如下列表15所示，有植入HCT116-GFP人类结肠肿瘤(原位异种移植)的载体治疗鼠控制，其血浆EPO浓度中位数为376pg/ml。与接受载体治疗的动物控制相比，经化合物D(20mg/kg)治疗的动物，其血浆EPO水平有增加。(见表15.)89表15组别中位数[EPO](pg/ml)载体(11=9)849化合物D20mg/kg(n-10)1398以上显示所述每组的中位数数值(pg/mL)。组别以Mann-Whitneyt-test比较。这些结果证明，本发明的方法和化合物在患有癌症的动物内增加内源性EPO水平。此外，这些结果表示着本发明的方法和化合物，最少是，以增加内源性EPO的方式对治疗癌症贫血有用。在另一系列的实验中，将HCT116-GFP人类结肠肿瘤碎片如上述般植入雌性裸鼠。每组的动物数量为10。在HCT116-GFP肿瘤碎片植入雌性CD-1裸鼠的结肠3日后开始施用化合物A(20mg/kg或60mg/kg)。化合物每星期施用三次。在施用最后一剂的化合物六小时后(在治疗后的第30日)，从动物身上分离出血浆。血红细胞生成素(EPO)水平由ELISA方法确定。如下列表15所示，有植入HCT116-GFP人类结肠肿瘤(原位异种移植)的载体治疗鼠控制，其血浆EPO浓度中位数为710pg/ml，其中接受化合物A(20mg/kg或60mg/kg)的动物，其血浆EPO浓度中位数分别为946pg/ml和7328pg/ml。(见表16,)表16组别中位数[EPO](pg/ml)载体710化合物A20mg/kg946化合物A60mg/kg7328***以上显示所述每组的中位数数值(pg/mL)。***=p<0.001，与载体以Kruskal-Wallisnonparametrictest(Dunn，s)比较。这些结果证明，本发明的方法和化合物在患有癌症的动物内增加内源性EPO水平。此外，这些结果表示，本发明的方法和化合物对治疗癌症贫血有用，特别是以增加内源性EPO的方式。在施用最后一剂的化合物六小时后，从动物身上抽取全血。为研究在90治疗癌症动物模型中的癌症贫血所施用的化合物的效用，可分析多种血液参数如红细胞计数，血红素，血细胞比容，平均血细胞体积，平均血细胞血红素，平均血细胞血红素浓度，和红细胞分布。下列表17显示在癌症动物模型中施用本发明的化合物，对红细胞计数(RBC),血红素(HGB)，血细胞比容(HCT)，平均血细胞体积(MCV)，平均血细胞血红素(MCH)，平均血细胞血红素浓度(MCHC)，和红细胞分布(RDW)水平的影响。如表17所示，与对没有接受治疗的载体控制癌症动物的观察所得比较下，癌症动物(如一个小鼠异种移植癌症模型)施用化合物A会导致RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC和RDW水平增加。这些结果显示，本发明的方法和化合物在治疗和预防癌症贫血的发展或与癌症相关的贫血有效。表17载体(『10)化合物A20mg/kg(n=8)化合物A60mg/kg(n=6)RBC(X10V)8.4+/-1.0(n=10)10.3+/-1.0***9.4+/-0.6HGB(g/dl)12.7+/-1.6(n,16.1+/-2.0***15.3+/-1.3*HCT(0/0)38.9+/-4.6(n=10)46.6+/-4.4**46.4+A3.2**MCV(fl)46.3+/-1.5(n=10)45.3+/-1.849.2+/-0.7**MCH(pg)15.2+/-0.4(n=10)15.6+/-0.816.2+/-0.5**MCHC(g/dl)32,8+/-0,934.5+/-1.3**33.0+/-0.6RDW(%)19.1+M.521-2+/-1.3*21.7+/-1.5"数值代表平均值士标准差(n-每组动物的数量)。*=p<0.05，**=p<0.01，***=p<0.001与载体以ANOVA(Dunnett，s)比较。本领域技术人员从前面的介绍中不难理解，除了这里所描述的实施方式外，可以对本发明作各种修改。这些修改包含在本发明附属权利要求书范围之内。这里引用的所有文献都以其整体内容作为参考。9权利要求1.一种用于治疗或预防患有癌症的对象中的癌症贫血的方法，所述方法包括给所述对象一有效剂量可抑制低氧诱导因子(HIF)羟化酶的活性的药剂，其中所述对象对重组人类EPO治疗是不起反应的或有风险会不起反应。2.—种在患有癌症贫血的对象中增加网状细胞的方法，所述方法包括给所述对象一有效剂量可抑制低氧诱导因子(HIF)羟化酶的活性的药剂，其中所述对象对重组人类EPO治疗是不起反应的或有风险会不起反应。3.—种在患有癌症贫血的对象中增加血红蛋白的方法，所述方法包括给所述对象一有效剂量可抑制低氧诱导因子(HIF)羟化酶的活性的药剂，其中所述对象对重组人类EPO治疗是不起反应的或有风险会不起反应。4.一种在患有癌症贫血的对象中增加红细胞比容的方法，所述方法包括给所述对象一有效剂量可抑制低氧诱导因子(HIF)羟化酶的活性的药剂，其中所述对象对重组人类EPO治疗是不起反应的或有风险会不起反应。5.—种在患有癌症贫血的对象中增加红细胞计数的方法，所述方法包括给所述对象一有效剂量可抑制低氧诱导因子(HIF)羟化酶的活性的药剂，其中所述对象对重组人类EPO治疗是不起反应的或有风险会不起反应。6.如权利要求1-5中任一项权利的方法，其中所述癌症选自肺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，结肠癌，乳腺癌，卵巢癌，肾癌，肾元细胞癌，膀胱癌，肝癌，肠胃癌，直肠癌，食道癌，胰腺癌，胃癌；妇科癌，子宫颈癌，子宫癌，子宫内膜癌，前列腺癌，睪丸癌，鼻咽癌，甲状腺癌，头颈癌，脑癌，成神经细胞瘤，黑色素瘤，白血病，淋巴瘤，骨髓癌，急性淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓性白血病，急性骨髓性白血病，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，和多发性骨髓癌。7.如权利要求1-5中任一项权利的方法，其中所述癌症是肺癌。8.如权利要求1-5中任一项权利的方法，其中所述癌症是乳腺癌。9.如权利要求1-5中任一项权利的方法，其中所述癌症是卵巢癌。10.如权利要求1-5中任一项权利的方法，其中所述癌症是肾癌。11.如权利要求1-5中任一项权利的方法，其中所述癌症是结肠癌。12.如权利要求1-5中任一项权利的方法，其中所述癌症是慢性骨髓性白血病。13.如前述任一项权利要求，其中所述药剂是2-酮戊二酸的结构类似物。14.如前述任一项权利要求，其中所述药剂是一化合物选自[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，(8)-2-[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸，{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，[(4-羟基-l-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，和[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基-乙酸。15.如前述任一项权利要求，其中所述药剂是经口服，全身，静脉，或注射施予。16.如前述任一项权利要求，其中所述对象是人类。全文摘要本发明涉及用于治疗癌症贫血的方法和化合物。特别地，本发明提供治疗在患有癌症的对象中的癌症贫血的方法，和增加患有癌症的对象中的网状细胞，血红蛋白，血细胞比容和红细胞计数的方法，其中所述对象对重组人类EPO治疗是不起反应的。文档编号A61K31/47GK101500569SQ200780030128公开日2009年8月5日申请日期2007年6月14日优先权日2006年6月15日发明者S·J·克劳斯,T·W·西利,刘永鸿申请人:菲布罗根公司