4-咪唑基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物及其作为醛甾酮/11-β-羟化酶抑制剂的用途的制作方法

专利名称：4-咪唑基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物及其作为醛甾酮/11-β-羟化酶抑制剂的用途的制作方法
专利说明4-咪唑基-1，2，3，4-四氢喹啉衍生物及其作为醛甾酮/11-β-羟化酶抑制剂的用途 本发明涉及新的咪唑衍生物，这些新的咪唑衍生物可用作醛甾酮合酶抑制剂和/或11β-羟化酶(CYP11B1)抑制剂以及用于治疗受醛甾酮合酶和/或CYP11B1所介导的紊乱或疾病。
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
其中 Y是-CH2-、-C(O)-或-SO2-； L是氢、氰基、卤素、(C1-C7)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、(5-9)-元杂芳基，或(C1-C7)烷基，任选被一个或两个羟基取代； R1和R2独立地是氢或(C1-C7)烷基；或者 R1和R2与它们所连接的碳原子一起任选形成(3-7)-元环； R3和R4独立地是氢、卤素、(C1-C7)烷氧基或氰基； R是氢、(C1-C7)烷基、(C1-C7)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(4-9)-元杂环基、(C5-C10)芳基、(C5-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、R’-C(O)-或R’-SO2-，其中R’是(C5-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、(4-9)-元杂环基，或(C5-C10)芳基，任选被一个或两个卤素原子取代。
优选本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中Y是-CH2-；L是氢或任选被一个或两个羟基取代的(C1-C7)烷基；R1、R2、R3和R4是氢；R是氢、(C5-C10)芳基、(C5-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、R’-C(O)-或R’SO2-，其中R’是芳基-烷基-、(4-9)-元杂环基，或(C5-C10)芳基，任选被一个或两个卤素原子取代。
还优选本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中Y是-C(O)-或-SO2-；L是氢、氰基、卤素、(C1-C7)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、(5-9)-元杂芳基，或(C1-C7)烷基，任选被一个或两个羟基取代；R1和R2独立地是氢或(C1-C7)烷基；R3和R4独立地是氢、卤素、(C1-C7)烷氧基或氰基；R是氢、(C1-C7)烷基、(C1-C7)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(4-9)-元杂环基、(C5-C10)芳基、R’-C(O)-或R’-SO2-，其中R’是(C5-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、(5-9)-元杂环基，或(C5-C10)芳基，任选被一个或两个卤素原子取代。
还优选本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中Y是-C(O)-或-SO2-；L是氢、(C1-C7)烷基-O-C(O)-，或(C1-C7)烷基，任选被一个或两个羟基取代；R1和R2独立地是氢或(C1-C7)烷基；R3和R4独立地是氢、卤素、(C1-C7)烷氧基；R是氢、(C1-C7)烷基、(C1-C7)卤代烷基或(C3-C7)环烷基、(4-9)-元杂环基。
为了解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且每当适当时，以单数使用的术语将还包括复数，反之亦然。
如本文所用的术语“烷基”指完全饱和的支链或直链烃部分。优选烷基包含1至20个碳原子，更优选包含1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
如本文所用的术语“卤代烷基”指被一个或多个如本文定义的卤代基团所取代的如本文定义的烷基。优选卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基、包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤代基团的组合。优选多卤代烷基含有最多12或10或8或6或4或3或2个卤代基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指所有氢原子均被卤素原子所替换的烷基。
术语“芳基”指在环部分中具有6-20个碳原子的单环或二环芳香族烃基团。优选芳基是(C6-C10)芳基。非限制性实例包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，这些基团各自可以任选被1-4个取代基所取代，所述的取代基例如有烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、杂环基等。
此外，如本文所用的术语“芳基”还指芳香族取代基，其可以是一个芳香族环或者稠合在一起、共价连接或与共同基团如亚甲基或亚乙基部分连接的多个芳香族环。共同的连接基团还可以是羰基如在二苯甲酮中或氧如在二苯醚中或氮如在二苯胺中。
如本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-等。优选烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
如本文所用的术语“酰基”指直链、支链或环状构型或其组合的1至10个碳原子的并且通过羰基官能团与母体结构连接的基团R-C(O)-。这类基团可以是饱和或不饱和的并且可以是脂肪族或芳香族的。优选在酰基残基中的R是烷基或烷氧基或芳基或杂芳基。还优选在酰基残基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫所替换，只要与母体的连接点保持在羰基处。酰基的实例包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。低级酰基指含有1至4个碳的酰基。
如本文所用的术语“氨甲酰基”指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
如本文所用的术语“磺酰基”指R-SO2-，其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。
如本文所用的术语“磺酰氨基”指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
如本文所用的术语“杂环基”或“杂环”指任选被取代的完全饱和的或不饱和的芳香族或非芳香族环状基团，例如，其是4至7元单环、7至12元二环或10至15元三环系统，其在含有至少一个碳原子的环中具有碳原子和至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1或2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选被氧化为不同的氧化态。杂环基团可以在杂原子或碳原子处连接。杂环基可以包括稠环或桥环以及螺环。
示例性单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂

基、氮杂

基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性二环杂环基团包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
示例性三环杂环基团包括咔唑基、二苯并氮杂

基、二噻吩并氮杂

基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁秦基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”还指被1、2或3个选自如下的取代基所取代的如本文定义的杂环基团 (a)烷基； (b)羟基(或被保护的羟基)； (c)卤代基； (d)氧代基，即＝O； (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基； (f)烷氧基； (g)环烷基； (h)羧基； (i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基团； (j)烷基-O-C(O)-； (k)巯基； (l)硝基； (m)氰基； (n)氨磺酰基或磺酰氨基； (o)芳基； (p)烷基-C(O)-O-； (q)芳基-C(O)-O-； (r)芳基-S-； (s)芳氧基； (t)烷基-S-； (u)甲酰基，即HC(O)-； (v)氨甲酰基； (w)芳基-烷基-；和 (x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素所取代的芳基。
如本文所用的术语“环烷基”指具有3-12个碳原子、优选3-9个或3-7个碳原子的饱和或不饱和的单环、二环或三环烃基团，其各自可以任选被一个或两个或三个或更多个取代基所取代，所述的取代基例如有烷基、卤代基、氧代基、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰氨基、氨甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。示例性单环烃基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性二环烃基团包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性三环烃基团包括金刚烷基等。
如本文所用的术语“氨磺酰基”指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、(芳基-烷基)-NHS(O)2-、(杂芳基-烷基)-NHS(O)2-等。
如本文所用的术语“芳氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
如本文所用的术语“杂芳基”指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环或二环或多环芳香族环系统。优选杂芳基是5-10或5-7元环系统。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳香族环与一个或多个芳基、环脂肪族或杂环基环稠合的基团，其中基团或连接点在杂芳香族环上。非限制性实例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基，1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基，2-、3-、4-、5-或6-萘啶基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-

啶基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基(phenathrolinyl)，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或l-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基(benzisoqinolinyl)，2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基，2-、4-或54H-咪唑并[4，5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂

基(benzoxapinyl)，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂

基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以是单、二、三或多环，优选单、二或三环，更优选单或二环。
如本文所用的术语“卤素”或“卤代(基)”指氟、氯、溴和碘。
如本文所用的术语“异构体”指具有相同分子式但是原子的排列和构型不同的不同化合物。还如本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指对于给定的本发明的化合物而言可以存在的任意不同的立体异构构型，包括几何异构体。可以理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心处。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。当适当时，该术语用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是相互不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来说明。当化合物是纯的对映异构体时，在各手性碳处的立体化学可以通过R或S来说明。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此它们可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式的绝对立体化学可以被定义为(R)-或(S)-。本发明意欲包括所有这些可能的异构体、包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也意欲被包括在内。
如本文所用的术语“可药用盐”指保持本发明的化合物的生物学有效性和性质并且在生物学上或在其它方面不是不希望的盐。在多种情况下，由于氨基和/或羧基或与其相似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。可以用无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐。盐可以由其衍生的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。盐可以由其衍生的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成可药用的碱加成盐。盐可以由其衍生的无机碱例如包括钠、钾、锂、氨、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选氨、钾、钠、钙和镁盐。盐可以由其衍生的有机碱例如包括伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱离子交换树脂等，具体地例如有异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明的可药用盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分通过常规化学方法来合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水或有机溶剂或这二者的混合物中进行。通常，当可行时优选非水介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的适宜盐的名单可以例如在《雷氏药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第20版，马克(Mack)出版公司，伊斯顿，Pa.，(1985)中找到，该文献引入本文作为参考。
如本文所用的术语“可药用载体”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料、这类类似的材料及其组合，如可以是本领域普通技术人员已知的(例如参见《雷氏药物科学》(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第18版，马克出版公司，1990，第1289-1329页，其引入本文作为参考)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况，可考虑其在治疗性或药物组合物中的用途。
术语本发明的化合物的″治疗有效量”指将引起受治疗者的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病发展或者预防疾病等的本发明的化合物的量。在一项非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量当施用于受治疗者时，可有效地(1)至少部分减轻、抑制、阻止和/或改善病症或紊乱或疾病，所述的病症或紊乱或疾病(i)受醛甾酮合酶或CYP11B1所介导或(ii)与醛甾酮合酶活性或CYP11B1活性有关或(iii)以醛甾酮合酶或CYP11B1的异常活性为特征；或者(2)降低或抑制醛甾酮合酶或CYP11B1的活性；或者(3)降低或抑制醛甾酮合酶或CYP11B1的表达。在另一项非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，可有效地至少部分降低或抑制醛甾酮合酶或CYP11B1的活性；或者至少部分降低或抑制醛甾酮合酶或CYP11B1的表达。如在以上实施方案中所说明的对醛甾酮合酶或CYP11B1而言的术语“治疗有效量”的含义还以相同的方式应用于任意其它相关的蛋白质/肽/酶。
如本文所用的术语“受治疗者”指动物。优选动物是哺乳动物。受治疗者还指例如灵长类(如人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，受治疗者是人。
如本文所用的术语“紊乱”或“疾病”指功能的任意紊乱或异常、病态的身体或精神状态。参见《道兰氏图解医学词典》(Dorland′s IllustratedMedical Dictionary)，(W.B.Saunders公司，第27版，1988)。
如本文所用的术语“抑制”指减轻或抑制给定的病症、症状或紊乱或疾病或者生物活性或过程的基础活性显著降低。优选病症或症状或紊乱或疾病受醛甾酮合酶活性或CYP11B1所介导。更优选病症或症状或紊乱或疾病与醛甾酮合酶或CYP11B1的异常活性有关，或者病症或症状或紊乱或疾病与醛甾酮合酶或CYP11B1的异常表达有关。
如本文所用的术语任意疾病或紊乱的“治疗”在一项实施方案中指改善疾病或紊乱(即减慢或阻止或降低疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一项实施方案中，“治疗”指减轻或改善至少一种身体参数、包括不可以由患者辨别的那些。在另一项实施方案中，“治疗”指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、在生理上(例如稳定身体参数)或在二者上调节疾病或紊乱。在另一项实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或紊乱的发作或发展或进展。
如本文所用的术语“异常”指不同于正常活性或特征的活性或特征。
如本文所用的术语“异常活性”指活性不同于野生型或天然基因或蛋白质的活性或者不同于健康受治疗者的基因或蛋白质的活性。异常的活性可以强于或弱于正常的活性。在一项实施方案中，“异常活性”包括异常(过度或不足)产生由基因转录的mRNA。在另一项实施方案中，“异常活性”包括异常(过度或不足)产生来自基因的多肽。在另一项实施方案中，异常活性指mRNA或多肽的水平以约15％、约25％、约35％、约50％、约65％、约85％、约100％或更大的区别不同于所述mRNA或多肽的正常水平。优选mRNA或多肽的异常水平可以高于或低于所述mRNA或多肽的正常水平。在另一项实施方案中，异常活性指蛋白质的功能性活性不同于野生型蛋白质的正常活性。优选异常活性可以强于或弱于正常活性。优选异常活性由相应的基因发生突变而引起，突变可以发生在基因的编码区或非编码区如转录启动子区中。突变可以是取代、缺失、插入。
如本文所用的术语“一个”、“一种”等以及在本发明的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)所用的类似术语可解释为既包括单数也包括复数，本文另有说明或明显地与上下文矛盾除外。在本文中，值范围的叙述仅意欲用作单独地指落入该范围内的各单独值的简略方法。除非本文另有说明，各单独的值引入本说明书中，如同其在本文中被单独描述一样。本文描述的所有方法均可以按任意适宜的顺序来进行，本文另有说明或另外明显地与上下文矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言(如″例如”)的使用仅意欲更好地说明本发明而非限制另外声明的本发明的范围。本说明书中的语言不应解释为指实践本发明所必需的任何非声明的要素。
在本发明的化合物上的任意不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。如果可能的话，在具有不饱和键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。因此，本发明的化合物可以是可能的异构体之一或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意所得的异构体混合物分离为纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法将任意所得的终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体，例如通过分离用旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放旋光活性的酸性或碱性化合物而进行拆分。特别是咪唑基部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将用旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶而进行拆分，所述的旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
最后，本发明的化合物以游离形式、作为其盐或作为其前药衍生物而得到。
当在本发明的化合物中存在碱性基团时，化合物可以被转化为其酸加成盐，特别是具有该结构的咪唑基部分的酸加成盐，优选其可药用盐。可用无机酸或有机酸形成这些盐。适宜的无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸或氢卤酸。适宜的有机酸包括但不限于羧酸，例如如未取代的或被卤素取代的(C1-C4)烷烃羧酸，如乙酸，例如饱和或不饱和的二元羧酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，例如羟基羧酸，如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或枸橼酸，例如氨基酸，如门冬氨酸或谷氨酸，有机磺酸，例如(C1-C4)烷基磺酸，如甲磺酸；或者未取代的或例如被卤素取代的芳基磺酸。优选用盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
当在本发明的化合物中存在酸性基团时，化合物可以被转化为与可药用碱的盐。这类盐包括碱金属盐，例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；与有机碱的铵盐，例如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、二环己胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。可以使用常规方法、有利地在醚或醇溶剂如低级链烷醇的存在下形成盐。可以将盐用醚如乙醚从后者的溶液中沉淀出。可以通过用酸处理将所得的盐转化为游离化合物。这些或其它盐还可以用于所得化合物的纯化。
当在同一分子内既存在碱性基团又存在酸性基团时，本发明的化合物还可以形成内盐。
本发明还提供了本发明的化合物的前药，其可在体内转化为本发明的化合物。前药是在将前药施用于受治疗者后通过体内生理作用如水解、代谢等被化学修饰为本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。在制备和使用前药中所涉及的适应性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药可以在概念上被分成非专有的两类生物前体前药和载体前药。参见《药物化学实践》(The Practice of Medicinal Chemistry)，第31-32章(编者Wermuth，学术出版社(Academic Press)，圣地亚哥，加利福尼亚州，2001)。通常，生物前体前药是无活性或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式和任意被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。通常，活性药物化合物的形成包括为以下类型之一的代谢过程或反应 1.氧化反应，例如醇、羰基和酸功能团的氧化、脂肪族碳的羟化、脂环族碳原子的羟化、芳香族碳原子的氧化、碳-碳双键的氧化、含氮官能团的氧化、硅、磷、砷和硫的氧化、氧化N-脱烷基化、氧化O-和S-脱烷基化、氧化脱氨以及其它氧化反应。
2.还原反应，例如羰基的还原、醇基团和碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原以及其它还原反应。
3.氧化状态没有变化的反应，例如酯和醚的水解、碳-氮单键的水解裂解、非芳香族杂环的水解裂解、重键处的水合和脱水、由脱水反应形成的新原子键、水解脱卤、卤化氢分子的除去以及其它这类反应。
载体前药是含有转运部分、例如提高摄取和/或向作用部位的局部传递的转运部分的药物化合物。期望的是，对于这类载体前药，药物部分与转运部分之间的连接是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任意被释放的转运部分可接受地是无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，通常转运部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望采用可提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分如环糊精。参见Cheng等人，US20040077595，申请序列号10/656,838，其引入本文作为参考。这类载体前药通常有利于口服施用的药物。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质增加亲油性、增加药理作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物配制(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过羟基与亲脂性羧酸的酯化或者羧酸基团与醇如脂肪族醇的酯化来增加亲油性。Wermuth，《药物化学实践》，第31-32章，编者Werriuth，学术出版社，圣地亚哥，加利福尼亚州，2001。
示例性前药例如有游离羧酸的酯以及硫羟、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。优选可在生理条件下通过溶剂解而转化为母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲基酯，以及本领域中常规使用的相似的酯。此外，胺已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团如咪唑、二酰亚胺、吲哚等的药物已经被N-酰氧基甲基所掩蔽(Bundgaard，《前药设计》(Design of Prodrugs)，爱思唯尔(Elsevier)公司(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
由于化合物、其盐形式的化合物和前药之间的密切关系，因此在适当和便利时，对本发明的化合物的任意称谓可理解为还指本发明的化合物的相应的前药。
而且，包括其盐在内的本发明的化合物还可以以其水合物的形式而得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。
本发明的化合物具有有价值的药理性质。本发明的化合物可用作醛甾酮合酶抑制剂。醛甾酮合酶(CYP11B2)是催化在肾上腺皮质中产生醛甾酮的最后一步、即11-脱氧皮质酮转化为醛甾酮的线粒体细胞色素P450酶。已经证明醛甾酮合酶在所有心血管组织如心脏、脐带、肠系膜和肺动脉、主动脉、内皮及血管细胞中表达。而且，醛甾酮合酶的表达与细胞中醛甾酮产生密切相关。已经观察到醛甾酮活性或醛甾酮水平的升高可引起不同的疾病，例如充血性心力衰竭、心脏或心肌纤维变性、肾衰竭、高血压、室性心律失常和其它不良反应等，并且醛甾酮或醛甾酮合酶的抑制将是有用的治疗方法。例如参见Ulmschenider等人，“醛甾酮合酶(CYP11B2)抑制剂的药效团模型的发展和评价”(Development and evaluation of apharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase(CYP11B2))，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1625-30(2006)；Bureik等人，“用于发现选择性人醛甾酮合酶(CYP11B2)和11β-羟化酶(CYP11B1)抑制剂和用于发现治疗充血性心力衰竭、心肌纤维变性和高血压的新先导化合物的测试系统的发展”(Development of test systems for the discovery ofselective human aldosterone synthase(CYP11B2)and 11β-hydroxylase(CYP11B1)inhibitors，discovery of a new lead compound for the therapyof congestive heart failure，myocardial fibrosis and hypertension)，Moleculare and Cellular Endocrinology，217249-254(2004)；Bos等人，“通过醛甾酮拮抗剂抑制儿茶酚胺-诱导的心脏纤维变性”(Inhibition ofcatechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist)，J.Cardiovascular Pharmacol，45(1)8-13(2005)；Jaber和Madias，“慢性肾疾病的进程能否被抑制或阻止？”(Progression of chronic kidney diseasecan it be prevented or arrested？)，Am.J.Med.118(12)1323-1330(2005)；Khan和Movahed，“醛甾酮和醛甾酮受体拮抗剂甾心力衰竭中的作用”(The role of aldosterone and aldosterone-receptor antagonists in heartfailure)，Rev.Cardiovasc Med.，5(2)71-81(2004)；Struthers，“心力衰竭中的醛甾酮病理生理学及治疗”(Aldosterone in heart failurepathophysiology and treatment)，Cyrr.Heart Fail.，1(4)171-175(2004)；Harris和Rangan，“肾衰竭的阻止-将原理应用于实践”(Retardation ofkidney failure-applying principles to practice)，Ann.Acad.Med.Singapore，34(1)16-23(2005)；Arima，“醛甾酮和肾脏肾微循环的快速调节”(Aldosterone and the kidneyrapid regulation of renal microcirculation)，Steroids，在线出版物，2005年11月；Brown，“醛甾酮和终末器官损伤”(Aldosterone and end-organ damage)，Curr.Opin.Nephrol Hypertens，14235-241(2005)；Grandi，“抗高血压治疗醛甾酮拮抗剂的作用”(Antihypertensive therapyrole of aldosteron antagonists)，Curr.Pharmaceutical Design，112235-2242(2005)；Declayre和Swynghedauw，“心肌重塑的分子机理醛甾酮的作用”(Molecular mechanisms ofmyocardial remodelingthe role of aldosterone)，J.Mol.Cell.Cardiol.，341577-1584(2002)。因此，本发明的化合物作为醛甾酮合酶抑制剂还可用于治疗受醛甾酮合酶所介导的或对醛甾酮合酶的抑制有响应的紊乱或疾病。特别是本发明的化合物作为醛甾酮合酶抑制剂可用于治疗以醛甾酮合酶活性异常为特征的紊乱或疾病。优选本发明的化合物还可用于治疗选自如下的紊乱或疾病低钾血、高血压、充血性心力衰竭、心房纤维性颤动、肾衰竭且特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后期、冠心病、炎症、胶原形成增加、纤维变性(如心脏或心肌纤维变性)、高血压后重塑以及内皮机能障碍。
而且，本发明的化合物还可用作CYP11B1(11-β-羟化酶)抑制剂。CYP11B1可催化皮质醇合成的最后步骤。皮质醇是人的主要糖皮质激素。它可调节能量转移和由此调节应激响应。此外，它还参与人体的免疫反应。皮质醇水平异常增加是导致包括库欣综合征在内的多种疾病的原因。因此，本发明的化合物作为CYP11B1抑制剂还可用于治疗以CYP11B1异常活性或异常水平为特征的紊乱或疾病或病症。本发明的化合物可以用于治疗紊乱、疾病或病症，例如库欣综合征、CYP11B1水平过高、异位ACTH综合征、肾上腺皮质量的变化、原发色素性结节性肾上腺皮质病(PPNAD)、卡奈综合征(Carney complex)(CNC)、神经性食欲缺乏、慢性酒精中毒、尼古丁或可卡因戒断综合征、创伤后应激综合征、中风后认知缺损和皮质醇引起的盐皮质激素过量等。
此外，本发明还提供了 -用作药物的本发明的化合物； -本发明的化合物在制备用于延缓紊乱或疾病的发展和/或治疗紊乱或疾病的药物组合物中的用途，所述的紊乱或疾病受醛甾酮合酶所介导，或以醛甾酮合酶异常活性为特征，或以醛甾酮合酶异常表达为特征； -本发明的化合物在制备用于延缓紊乱或疾病的发展和/或治疗紊乱或疾病的药物组合物中的用途，所述的紊乱或疾病选自低钾血、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭且特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后期、冠心病、胶原形成增加、纤维变性、高血压后重塑和内皮机能障碍。
此外，本发明还提供了 -用作药物的本发明的化合物； -本发明的化合物在制备用于延缓紊乱或疾病或病症的发展和/或治疗紊乱或疾病或病症的药物组合物中的用途，所述的紊乱或疾病或病症受CYP11B1所介导，或以CYP11B1异常活性为特征，或以CYP11B1异常表达/水平为特征； -本发明的化合物在制备用于延缓紊乱或疾病或病症的发展和/或治疗紊乱或疾病或病症的药物组合物中的用途，所述的紊乱或疾病或病症选自库欣综合征、CYP11B1水平过高、异位ACTH综合征、肾上腺皮质量的变化、原发色素性结节性肾上腺皮质病(PPNAD)、卡奈综合征(CNC)、神经性食欲缺乏、慢性酒精中毒、尼古丁或可卡因戒断综合征、创伤后应激综合征、中风后认知缺损和皮质醇引起的盐皮质激素过量等。
式(I)化合物可以通过在以下部分中描述的方法来制备。
流程

图1
两种通用方法可以用于(I)的合成。方法A开始于邻-NO2取代的芳香醛的路易斯酸催化的Mukaiyama羟醛反应(参考Synlett 1993，472)，得到醇2，其可以被还原并同时环化为环醇3。然后，醇3被MnO2氧化为酮4，使酮4与RX(X＝适宜的离去基团，例如Br)在碱(例如K2CO3)的存在下反应，得到5。5被NaBH4还原后，得到具有被R取代的N的醇6。3或6可以与不同的咪唑进行光延(Mitsunobu)反应(参考Monastshefte fur Chemie 2005，229.Tetrahedron Lett.2005，631)，得到预期的7(I)。或者，3或6可以与羰基二咪唑反应，得到预期的7(I，L＝H)(参考Synthesis 2004，2540)。7(I)被BH3还原可以提供预期的8(I，Y＝CH2)。
流程图2
或者，I的合成可以通过在流程图2中描述的方法来实现。该合成开始于通过已知方案(例如酰胺或磺酰胺形成、烷基化等)使取代的苯胺9被功能化为羧基衍生物10，然后其进行弗瑞德-克莱福特(Friedel-Crafts)酰化，得到酮11。在酮11的α位置处进行烷基化，得到12。然后将酮11或12还原，得到苯甲醇13，其可以与不同的咪唑进行光延反应(参考Monastshefte furChemie 2005，229；Tetrahedron Lett.2005，631)，得到预期的I。或者，13可以与羰基二咪唑反应，得到预期的I(L＝H)(参考Synthesis 2004，2540)。可以通过已知方法实现另外衍生化为不同的I，例如在N-1处进行还原性胺化、在L处进行官能团转化、在N-1处形成酰胺或磺酰胺。
通常，可以通过本领域技术人员已知的拆分外消旋混合物的方法、例如通过非对映异构盐的形成和重结晶或者通过利用手性固定相的手性色谱法或HPLC分离来制备本发明的化合物的对映异构体。
在以本文描述的方式被转化为本发明的化合物的起始化合物和中间体中，存在的官能团如氨基、硫羟、羧基和羟基任选被在制备有机化学中常见的常规保护基团所保护。被保护的氨基、硫羟、羧基和羟基是可以在温和条件下被转化为游离氨基、硫羟、羧基和羟基而不破坏分子骨架或发生其它不希望有的副反应的那些。
引入保护基团的目的是为了防止官能团与反应组分在用于进行预期化学转化的条件下进行不希望有的反应。具体反应的保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的，其取决于被保护的官能团(羟基、氨基等)的性质、取代基是一部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。
符合这些条件的众所周知的保护基团及其引入和除去例如在如下文献中有描述McOmie，《有机化学中的保护基团》(Protective Groups inOrganic Chemistry)，普莱姆(Plenum)出版社，伦敦，NY(1973)；和Greene和Wuts，《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，约翰.威利(John Wiley and Sons)公司，NY(1999)。
以上提到的反应按照标准方法在如下条件下进行分别在有或无稀释剂、优选例如对试剂惰性并且是其溶剂的稀释剂、催化剂、缩合剂或所述的其它物质的存在下和/或在惰性氛围的存在下，于低温、室温或升高温度，优选在或接近所用溶剂的沸点，以及在大气压或大气压以上。在所附的说明性实施例中给出了优选的溶剂、催化剂和反应条件。
本发明还包括本方法的任意变体，其中可在其任意阶段得到的中间产物用作原料并进行剩余步骤，或者其中原料在反应条件下在原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯的对映体的形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以按照通常本身已知的方法相互转化。
另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物和可药用载体的药物组合物。药物组合物可以被配制用于特定的施用途径如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备成固体形式、包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂，或者被制备成液体形式、包括溶液剂、混悬剂或乳剂。药物组合物可以进行常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
优选药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及 a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸； b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有 c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有 d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或 e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物包括如下形式的有效量的本发明的化合物片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可按照本领域对于药物组合物的制备而言任意已知的方法来制备，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供药学上美观和可口的制剂。片剂含有活性成分以及适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂例如有惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中将活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合的硬明胶胶囊剂来提供，或者作为其中将活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂来提供。
可注射的组合物优选是水性等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述的组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述的组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是包含背衬膜、储库和确保装置在皮肤上的手段的绷带剂形式，所述的储库含有化合物、任选含有载体、任选有控速屏障以历经长时间向宿主的皮肤以控制和预定的速率传递化合物。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水溶液、混悬液、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或喷雾制剂、例如用于通过气雾剂等进行传递的那些。这类局部传递系统可特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性使用。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂、包括美容制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在药学领域中加入水(例如5％)作为模拟长期贮存以测定制剂随时间的特性如贮存期限或稳定性的方法是被广泛接受的。例如参见Jens T.Carstensen，《药物稳定性原理和实践》(Drug StabilityPrinciples & Practice)，第2版，马塞尔-德克尔(Marcel Dekker)公司，NY，N.Y.，1995，第379-80页。实际上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的作用可以是非常重要的，因为水分和/或湿度在制剂的制备、操作、包装、储存、运输和使用过程中是经常会遇到的。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分以及低含水量或低湿度的条件来制备。如果预计在制备、包装和/或储存过程中与水分和/或湿度有大量接触，则包含乳糖和至少一种含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应当被制备和储存以保持其无水性质。因此，优选使用已知可阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包括在适宜的制剂药盒中。适宜的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条包装。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物分解的速率的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
药物组合物含有治疗有效量的单独或与一种或两种或更多种治疗剂组合的如上定义的本发明的化合物，所述治疗剂的量例如各自为如本领域报道的有效治疗剂量。这类治疗剂包括至少一种或两种或更多种选自以下的治疗剂 (i)血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐； (ii)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐； (iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐； (iv)钙通道阻滞剂(CCB)或其可药用盐； (v)双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐； (vi)内皮素拮抗剂或其可药用盐； (vii)肾素抑制剂或其可药用盐； (viii)利尿剂或其可药用盐； (ix)ApoA-I模拟物； (x)抗糖尿病剂； (xi)减肥剂； (xii)醛甾酮受体阻滞剂； (xiii)内皮素受体阻滞剂； (xiv)CETP抑制剂； (xv)Na-K-ATP酶膜泵抑制剂； (xvi)β-肾上腺素能受体阻滞剂或α-肾上腺素能受体阻滞剂； (xvii)中性内肽酶(NEP)抑制剂；和 (xviii)影响收缩力的物质。
血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐可以理解为是与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合但不导致受体激活的活性成分。由于AT1受体的抑制，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
AT1受体拮抗剂的种类包含具有不同结构特征的化合物，基本上优选非肽化合物。例如，可以提到的化合物选自缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、具有下式的名称为E-1477的化合物
具有下式的名称为SC-52458的化合物
和具有下式的名称为ZD-8731的化合物
或其各自的可药用盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是已经上市的那些物质，最优选缬沙坦或其可药用盐。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(还称为β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑制剂)可以理解为是可以用于降低血中脂质水平、包括胆固醇的那些活性剂。
HMG-Co-A还原酶抑制剂的种类包含具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的化合物选自阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁(compactin)、达伐他汀、二氢康帕丁、fluindostatin(氟多他汀)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、rivastatin(雷司他汀)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)或其各自的可药用盐。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已经上市的那些物质，例如阿托伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀或其各自的可药用盐。
用所谓的ACE-抑制剂(还称为血管紧张素转化酶抑制剂)阻断血管紧张素I被酶降解为血管紧张素II是用于调节血压的成功变体，因而使得用于治疗充血性心力衰竭的治疗方法是可获得的。
ACE抑制剂的种类包含具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的化合物选自阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、moveltopril(莫维托普利)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其各自的可药用盐。
优选的ACE抑制剂是已经上市的那些物质，最优选贝那普利和依那普利。
CCB的种类基本包含二氢吡啶类(DHP)和非DHP，例如地尔硫

型和维拉帕米型CCB。
可用于所述组合的CCB优选是选自氨氯地平、非洛地平、ryosidine(瑞司啶)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平的DHP代表物，并且优选是选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫

、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米的非DHP代表物，及其各自的可药用盐。所有这些CCB在治疗上用作例如抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律失常药。
优选的CCB包含氨氯地平、地尔硫

伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者例如依赖特定CCB的其可药用盐。尤其优选的DHP是氨氯地平或其可药用盐、尤其是苯磺酸盐。尤其优选的非DHP代表物是维拉帕米或其可药用盐、尤其是盐酸盐。
优选的双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂例如是奥马曲拉(参见EP 629627)、法西多曲或fasidotrilate(法西多曲特)或其可药用盐(如果适宜的话)。
优选的内皮素拮抗剂例如是波生坦(参见EP 526708A)以及替唑生坦(参见WO 96/19459)或其各自的可药用盐。
适宜的肾素抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的化合物选自地替吉仑(化学名[1S-[1R＊，2R＊，4R＊(1R＊，2R＊)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰-L-苯基丙氨酰-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酸酰胺)、特拉吉仑(化学名[R-(R＊，S＊)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯基丙氨酰-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)和占吉仑(化学名[1S-[1R＊[R＊(R＊)]，2S＊，3R＊]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)，优选其各自的盐酸盐——Speedel研发的SPP630、SPP635和SPP800。
本发明的优选的肾素抑制剂包括分别为式(A)和(B)的RO 66-1132和RO 66-1168或其可药用盐
特别是本发明涉及为式(C)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物或其可药用盐的肾素抑制剂
其中R1是卤素、C1-6卤素烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4独立地是支链C3-6烷基；且R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基。
作为烷基，R1可以是直链或支链并且优选包含1至6个C原子、尤其是1或4个C原子。实例有甲基、乙基、正和异丙基、正、异和叔丁基、戊基以及己基。
作为卤素烷基，R1可以是直链或支链并且优选包含1至4个C原子、尤其是1或2个C原子。实例有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
作为烷氧基，R1和R2可以是直链或支链并且优选包含1至4个C原子。实例有甲氧基、乙氧基、正和异丙氧基、正、异和叔丁基氧基、戊氧基以及己氧基。
作为烷氧基烷基，R1可以是直链或支链。烷氧基优选包含1至4个且尤其是1或2个C原子，烷基优选包含1至4个C原子。实例有甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。
作为C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基，R1可以是直链或支链。烷氧基优选包含1至4个且尤其是1或2个C原子，烷基氧基优选包含1至4个C原子。实例有甲氧基甲基氧基、2-甲氧基乙基氧基、3-甲氧基丙基氧基、4-甲氧基丁基氧基、5-甲氧基戊基氧基、6-甲氧基己基氧基、乙氧基甲基氧基、2-乙氧基乙基氧基、3-乙氧基丙基氧基、4-乙氧基丁基氧基、5-乙氧基戊基氧基、6-乙氧基己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁基氧基甲基氧基、2-丙氧基乙基氧基和2-丁氧基乙基氧基。
在优选的实施方案中，R1是甲氧基-或乙氧基-C1-4烷基氧基，并且R2优选是甲氧基或乙氧基。特别优选其中R1是3-甲氧基丙基氧基且R2是甲氧基的式(III)化合物。
作为支链烷基，R3和R4优选包含3至6个C原子。实例有异丙基、异和叔丁基以及戊基和己基的支链异构体。在优选的实施方案中，式(C)化合物中的R3和R4各自是异丙基。
作为环烷基，R5可以优选包含3至8个环碳原子，尤其优选3或5个环碳原子。一些实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如有烷基、卤代基、氧代基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟、烷硫基、硝基、氰基、杂环基等。
作为烷基，R5可以是烷基形式的直链或支链，并且优选包含1至6个C原子。烷基的实例在上文中列出。优选甲基、乙基、正和异丙基、正、异和叔丁基。
作为C1-6羟基烷基，R5可以是直链或支链并且优选包含2至6个C原子。一些实例有2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-、3-或4-羟基丁基、羟基戊基和羟基己基。
作为C1-6烷氧基-C1-6烷基，R5可以是直链或支链。烷氧基优选包含1至4个C原子，烷基优选包含2至4个C原子。一些实例有2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-、3-或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基和2-、3-或4-乙氧基丁基。
作为C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基，R5可以是直链或支链。烷酰基氧基优选包含1至4个C原子，烷基优选包含2至4个C原子。一些实例有甲酰基氧基甲基、甲酰基氧基乙基、乙酰基氧基乙基、丙酰基氧基乙基和丁酰基氧基乙基。
作为C1-6氨基烷基，R5可以是直链或支链并且优选包含2至4个C原子。一些实例有2-氨基乙基、2-或3-氨基丙基和2-、3-或4-氨基丁基。
作为C1-6烷基氨基-C1-6烷基和C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，R5可以是直链或支链。烷基氨基优选包含C1-4烷基，烷基优选具有2至4个C原子。一些实例有2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二甲基氨基丁基。
作为HO(O)C-C1-6烷基，R5可以是直链或支链，并且烷基优选包含2至4个C原子。一些实例有羧甲基、羧乙基、羧丙基和羧丁基。
作为C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基，R5可以是直链或支链，并且烷基优选相互独立地包含1至4个C原子。一些实例有甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。
作为H2N-C(O)-C1-6烷基，R5可以是直链或支链，并且烷基优选包含2至6个C原子。一些实例有脲基甲基、2-脲基乙基、2-脲基-2，2-二甲基乙基、2-或3-脲基丙基、2-、3-或4-脲基丁基、3-脲基-2-甲基丙基、3-脲基-1，2-二甲基丙基、3-脲基-3-乙基丙基、3-脲基-2，2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-脲基戊基、4-脲基-3，3-或-2，2-二甲基丁基。优选R5是2-脲基-2，2-二甲基乙基。
因此，优选具有下式的式(C)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物或其可药用盐
其中R1是3-甲氧基丙氧基；R2是甲氧基；并且R3和R4是异丙基；其在化学上定义为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，还称为阿利吉仑。
如果没有特别定义，则术语“阿利吉仑”既可以理解为游离碱又可以理解为其盐、尤其是其可药用盐、最优选其半富马酸盐。
利尿剂例如是选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、methylclothiazide(甲基氯噻嗪)和chlorothalidon(氯噻酮)的噻嗪衍生物。最优选氢氯噻嗪。
ApoA-I模拟物例如是D4F肽，尤其是式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F的D4F肽。
抗糖尿病剂包括胰岛素分泌促进剂，其是具有促进胰腺β-细胞分泌胰岛素的性质的活性成分。胰岛素分泌促进剂的实例有双胍衍生物如二甲双胍或其可药用盐(如果适宜的话)、尤其是其盐酸盐。其它胰岛素分泌促进剂包括磺脲类(SU)、尤其是通过经由细胞膜中的SU受体传送胰岛素分泌信号而促进胰腺β-细胞分泌胰岛素的那些，包括(但不限于)甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、要拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(glycopyramide)、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁酰、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪、格列喹酮、格列哌酮、格列噻唑、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和甲苯基环拉酰胺(tolylcyclamide)或其可药用盐。
胰岛素分泌促进剂还包括短效的胰岛素分泌促进剂，例如下式的苯丙氨酸衍生物那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸](参见EP196222和EP 526171)
和瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸]。EP 589874、EP 147850A2、特别是第61页的实施例11和EP 207331A1中公开了瑞格列奈。其可以以如下形式施用如其上市的形式、例如在商标NovoNormTM下；(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸钙二水合物(米格列奈-参见EP 507534)；还有新一代SU代表物如格列美脲(参见EP 31058)；游离或可药用盐形式。术语那格列奈同样包含例如分别在EP 0526171B1或US 5,488,510中公开的晶体变体(crystalmodifications)，所述文献的主题、尤其是关于晶体变体的鉴别、制备和表征的主题随同地引入作为本申请的参考，尤其是所述美国专利的权利要求8至10的主题(涉及H型晶体变体)以及EP 196222B1中对B型晶体变体的相应称谓，所述文献的主题、尤其是关于B型晶体变体的鉴别、制备和表征的主题随同被引入作为本申请的参考。优选在本发明中使用B或H型、更优选H型。那格列奈可以以如其上市的形式、例如在商标STARLIXTM下施用。
胰岛素分泌促进剂同样包括长效的胰岛素分泌促进剂DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
DPP-IV负责灭活GLP-1。更特别地，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂，由此缩短对GLP-1的生理学响应。GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物，其对葡萄糖处置具有直接的有益作用。
DPP-IV抑制剂可以是肽或优选非肽的。例如在WO 98/19998、DE 19616486A1、WO 00/34241和WO 95/15309中、特别是在各自的化合物权利要求和工作实施例的终产物中，各自概括地和具体地公开了DPP-IV抑制剂，这些终产物、药物制剂和权利要求的主题在此处被引入本申请作为这些公开内容的参考。优选分别在WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中具体公开的那些化合物。
GLP-1是促胰岛素蛋白，其例如由W.E.Schmidt等人在Diabetologia，28，1985，704-707中和在US 5,705,483中述及。
本文所用的术语“GLP-1激动剂”表示GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，它们特别在US 5,120,712、US 5,118666、US 5,512,549、WO 91/11457中和由C.Orskov等人在J.Biol.Chem.264(1989)12826中公开。术语“GLP-1激动剂”尤其包含象GLP-1(7-37)那样的化合物及其变体和类似物，在该化合物中，Arg36的羧基未端酰胺官能团在GLP-1(7-36)NH2分子的第37位被Gly代替，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)以及特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-1。还特别优选由Greig等人在Diabetologia 1999，42，45-50中述及的GLP激动剂类似物exendin-4(艾塞那肽-4)。
胰岛素敏感度增强剂可修复受损的胰岛素受体功能以降低抗胰岛素性并因此提高胰岛素敏感度。
适宜的胰岛素敏感度增强剂例如是适宜的降血糖的噻唑烷二酮衍生物(格列酮(glitazone))。
适宜的格列酮例如是(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗西格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄基氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。优选吡格列酮、罗西格列酮和曲格列酮。
其它抗糖尿病剂包括胰岛素信号传导途径调节剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂、抗糖尿病的非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂；影响肝葡萄糖生成失调的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BP酶)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空抑制剂；胰岛素；GSK-3抑制剂；类视色素X受体(RXR)激动剂；β-3AR激动剂；解偶联蛋白(UCP)激动剂；非-格列酮型PPARγ激动剂；双重PPARα/PPARγ激动剂；抗糖尿病的含钒化合物；肠降血糖素激素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1激动剂；β-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇和α2-肾上腺素能拮抗剂；其中活性成分各自以游离形式或以可药用盐的形式存在。
减肥剂包括脂酶抑制剂如奥利司他以及食欲抑制剂如西布曲明、芬特明。
醛甾酮受体阻滞剂包括螺内酯和依普利酮。
内皮素受体阻滞剂包括波生坦等。
CETP抑制剂指抑制多种胆固醇脂和甘油三酯由HD L向LDL和VLDL的、受胆固醇脂转移蛋白(CETP)介导的转运的化合物。CETP抑制活性容易地由本领域技术人员按照标准测定法(例如美国专利6,140,343)进行测定。CETP抑制剂包括美国专利6,140,343和美国专利6,197,786中公开的那些。这些专利中公开的CETP抑制剂包括例如[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的化合物，其还称为托彻普(torcetrapib)。CETP抑制剂还在美国专利6,723,752中有描述，该专利包括多种CETP抑制剂，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。CETP抑制剂还包括于2004年3月23日提交的美国专利申请序列号10/807,838中所述的那些。美国专利5,512,548公开了具有CETP抑制剂活性的某些多肽衍生物，J.Antibiot.，49(8)815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；61951-1954(1996)中也分别公开了某些抑制CETP的玫瑰酮内酯(rosenonolactone)衍生物和含有磷酸的胆固醇酯类似物。此外，CETP抑制剂还包括WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些。
Na-K-ATP酶抑制剂可以用于抑制Na和K的跨细胞膜交换。这类抑制剂可以例如是地高辛。
β-肾上腺素能受体阻滞剂包括但不限于艾司洛尔，尤其是其盐酸盐；醋丁洛尔，其可以按照美国专利3,857,952中公开的方法来制备；阿普洛尔，其可以按照荷兰专利申请号6,605,692中公开的方法来制备；氨磺洛尔，其可以按照美国专利4,217,305中公开的方法来制备；阿罗洛尔，其可以按照美国专利3,932,400中公开的方法来制备；阿替洛尔，其可以按照美国专利3,663,607或3,836,671中公开的方法来制备；苯呋洛尔，其可以按照美国专利3,853,923中公开的方法来制备；倍他洛尔，其可以按照美国专利4,252,984中公开的方法来制备；贝凡洛尔，其可以按照美国专利3,857,981中公开的方法来制备；比索洛尔，其可以按照美国专利4,171,370中公开的方法来制备；波吲洛尔，其可以按照美国专利4,340,541中公开的方法来制备；布库洛尔，其可以按照美国专利3,663,570中公开的方法来制备；布非洛尔，其可以按照美国专利3,723,476中公开的方法来制备；丁呋洛尔，其可以按照美国专利3,929,836中公开的方法来制备；布尼洛尔，其可以按照美国专利3,940,489和3,961,071中公开的方法来制备；布拉洛尔(buprandolol)，其可以按照美国专利3,309,406中公开的方法来制备；butiridine hydrochlorid(盐酸布替瑞丁)，其可以按照法国专利号1,390,056中公开的方法来制备；丁非洛尔，其可以按照美国专利4,252,825中公开的方法来制备；卡拉洛尔，其可以按照德国专利号2,240,599中公开的方法来制备；卡替洛尔，其可以按照美国专利3,910,924中公开的方法来制备；卡维地洛，其可以按照美国专利4,503,067中公开的方法来制备；塞利洛尔，其可以按照美国专利4,034,009中公开的方法来制备；塞他洛尔，其可以按照美国专利4,059,622中公开的方法来制备；氯拉洛尔，其可以按照德国专利号2,213,044中公开的方法来制备；地来洛尔，其可以按照Clifton等人在Journal of Medicinal Chemistry，1982，25，670中公开的方法来制备；依泮洛尔，其可以按照欧洲专利公开申请号41,491中公开的方法来制备；茚诺洛尔，其可以按照美国专利4,045,482中公开的方法来制备；拉贝洛尔，其可以按照美国专利4,012,444中公开的方法来制备；左布诺洛尔，其可以按照美国专利4,463,176中公开的方法来制备；甲吲洛尔，其可以按照Seeman等人在Helv.Chim.Acta，1971，54，241中公开的方法来制备；美替洛尔，其可以按照捷克斯洛伐克专利申请号128,471中公开的方法来制备；美托洛尔，其可以按照美国专利3,873,600中公开的方法来制备；莫普洛尔，其可以按照美国专利3,501,7691中公开的方法来制备；纳多洛尔，其可以按照美国专利3,935,267中公开的方法来制备；萘肟洛尔，其可以按照美国专利3,819,702中公开的方法来制备；奈必洛尔(nebivalol)，其可以按照美国专利4,654,362中公开的方法来制备；尼普洛尔，其可以按照美国专利4,394,382中公开的方法来制备；氧烯洛尔，其可以按照英国专利号1,077,603中公开的方法来制备；喷布洛尔(perbutolol)，其可以按照美国专利3,551,493中公开的方法来制备；吲哚洛尔，其可以按照瑞士专利号469,002和472,404中公开的方法来制备；普拉洛尔，其可以按照美国专利3,408,387中公开的方法来制备；丙萘洛尔，其可以按照英国专利号909,357中公开的方法来制备；普萘洛尔，其可以按照美国专利3,337,628和3,520,919中公开的方法来制备；索他洛尔，其可以按照Uloth等人在Journal of MedicinalChemistry，1966，9，88中公开的方法来制备；sufinalol(苏非洛尔)，其可以按照德国专利号2,728,641中公开的方法来制备；他林洛尔(talindol)，其可以按照美国专利3,935,259和4,038,313中公开的方法来制备；特他洛尔，其可以按照美国专利3,960,891中公开的方法来制备；替利洛尔，其可以按照美国专利4,129,565中公开的方法来制备；噻吗洛尔，其可以按照美国专利3,655,663中公开的方法来制备；托利洛尔，其可以按照美国专利3,432,545中公开的方法来制备；和希苯洛尔，其可以按照美国专利4,018,824中公开的方法来制备。
α-肾上腺素能受体阻滞剂包括但不限于氨磺洛尔，其可以按照美国专利4,217,307中公开的方法来制备；阿罗洛尔，其可以按照美国专利3,932,400中公开的方法来制备；达哌唑，其可以按照美国专利4,252,721中公开的方法来制备；多沙唑嗪，其可以按照美国专利4,188,390中公开的方法来制备；芬司匹利，其可以按照美国专利3,399,192中公开的方法来制备；吲哚拉明，其可以按照美国专利3,527,761中公开的方法来制备；拉贝洛尔(labetolol)，其可以按照以上公开的方法来制备；萘哌地尔，其可以按照美国专利3,997,666中公开的方法来制备；尼麦角林，其可以按照美国专利3,228,943中公开的方法来制备；哌唑嗪，其可以按照美国专利3,511,836中公开的方法来制备；坦洛新，其可以按照美国专利4,703,063中公开的方法来制备；妥拉唑林，其可以按照美国专利2,161,938中公开的方法来制备；曲马唑嗪，其可以按照美国专利3,669,968中公开的方法来制备；和育亨宾，其可以按照本领域技术人员众所周知的方法从天然来源中分离出。
钠尿肽组成了包括心房钠尿肽(ANP)、脑源性钠尿肽(BNP)和C-型钠尿(CNP)肽的肽家族。钠尿肽引起血管舒张、尿钠排泄、利尿、醛甾酮释放减少、细胞生长减少以及交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛甾酮系统的抑制，表明其参与调节血压以及钠和水平衡。中性内肽酶24.11(NEP)抑制剂阻止钠尿肽降解，并引起有可能有益于处置数种心血管紊乱的药理作用。可用于所述组合的NEP抑制剂是选自以坎沙曲、sinorphan(司洛泛)、SCH34826和SCH 42495为代表的集合的物质。
影响收缩力的物质选自地高辛、洋地黄毒苷、洋地黄、多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素、米力农、氨力农和去甲肾上腺素等。
本发明的化合物可以与其它活性成分同时、在其它活性成分之前或之后通过相同或不同的施用途径分别施用或者在同一药物制剂中一起施用。
此外，还可以将如上所述的组合通过同时、分别或依次施用(使用)而施用于受治疗者。同时施用(使用)可以以具有两种或三种或更多种活性成分的一种固定组合的形式发生，或者通过同时施用两种或三种或更多种被单独配制的化合物来发生。依次施用(使用)优选表示在一个时间点施用组合的一种(或多种)化合物或活性成分，而在不同时间点施用其它化合物或活性成分，即以按时间顺序交错的方式施用，优选使得组合比单独施用的单一化合物显示出的效能更大(尤其是显示出协同作用)。分别施用(使用)优选表示在不同时间点相互独立地施用组合的化合物或活性成分，优选表示两种或三种或更多种化合物被施用以便使得两类化合物的可测定的血液水平的重叠没有以重叠的方式(在相同时间)存在。
两种或三种或更多种依次、分别和同时施用的组合也是可能的，优选以使组合化合物-药物显示出超过当组合化合物-药物以时间间隔(如此之长以致于没有发现对其治疗效能的相互作用)单独使用时所发现的作用的联合治疗作用，尤其优选显示出协同作用。
或者，药物组合物含有治疗有效量的单独或与一种或多种治疗剂组合的如上定义的本发明化合物，所述治疗剂例如各自为如本领域报道的有效治疗剂量，选自抗雌激素剂；抗雄激素剂；促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活化剂；烷基化剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白或脂质激酶活性或者蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物、抗血管形成的化合物；诱导细胞分化过程的化合物；单克隆抗体；环加氧酶抑制剂；双膦酸类；类肝素酶(heparanase)抑制剂；生物应答调节剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的物质；HSP90抑制剂；抗增殖性抗体；HDAC抑制剂；靶向于、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；促生长素抑制素受体拮抗剂；抗白血病的化合物；肿瘤细胞损伤方法；EDG结合剂；核甘酸还原酶抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；VEGF或VEGFR的单克隆抗体；光动力学治疗；血管抑制性(angiostatic)类固醇；含有皮质类固醇的植入物；AT1受体拮抗剂和ACE抑制剂。
此外，本发明还提供了 -用作药物的本发明的药物组合物或组合； -本发明的药物组合物或组合在延缓紊乱或疾病的发展和/或治疗紊乱或疾病中的用途，所述的紊乱或疾病受醛甾酮合酶所介导或与醛甾酮合酶有关，或对抑制醛甾酮合酶有响应，或以醛甾酮合酶的异常活性或表达为特征； -本发明的药物组合物或组合在延缓紊乱或疾病的发展和/或治疗紊乱或疾病中的用途，所述的紊乱或疾病受CYP11B1所介导或与CYP11B1有关，或对抑制CYP11B1有响应，或以CYP11B1的异常活性或表达为特征； -本发明的药物组合物或组合在延缓紊乱或疾病的发展和/或治疗紊乱或疾病中的用途，所述的紊乱或疾病选自低钾血、高血压、充血性心力衰竭、心房纤维性颤动、肾衰竭且特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后期、冠心病、胶原形成增加、纤维变性(如心脏或心肌纤维变性)、高血压后重塑以及内皮功能障碍； -本发明的药物组合物或组合在延缓紊乱或疾病的发展和/或治疗紊乱或疾病中的用途，所述的紊乱或疾病选自库欣综合征、CYP11B1水平过高引起的疾病或紊乱、异位ACTH综合征、肾上腺皮质量的变化、原发色素性结节性肾上腺皮质病(PPNAD)、卡奈综合征(CNC)、神经性食欲缺乏、慢性酒精中毒、尼古丁或可卡因戒断综合征、创伤后应激综合征、中风后认知缺损和皮质醇引起的盐皮质激素过量等。
对于约50-70kg的受治疗者而言，本发明的药物组合物或组合可以是约1-1000mg活性成分、优选约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于受治疗者的种属、体重、年龄和个体病症、所治疗的紊乱或疾病或其严重性。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定各活性成分预防、治疗或抑制紊乱或疾病发展所需的有效量。
以上引用的剂量性质可在体外和体内试验有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织及其制备物来证明。本发明的化合物可以在体外以溶液、例如优选水溶液的形式以及在体内经肠内、胃肠道外、有利地经静脉内、例如作为混悬液或在水溶液中应用。体外剂量的范围可以在约10-3摩尔和10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量的范围可以根据施用途径在约0.1-500mg/kg之间、优选在约1-100mg/kg之间。
本发明的化合物的活性可以通过本领域中详细描述的以下体外和体内方法来评价。参见Fieber，A等人(2005)，“醛甾酮合酶抑制剂改善血管紧张素II诱导的器官损害”(Aldosterone Synthase Inhibitor AmelioratesAngiotensin II-Induced Organ Damage)，Circulation，1113087-3094。本文引用的参考文献整体均引入作为参考。
特别是可以通过以下试验来测定醛甾酮合酶体外抑制活性。
人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞系由美国典型培养物保藏中心(马纳萨斯，VA)获得。胰岛素/转铁蛋白/硒(ITS)-A补充剂(100×)、DMEM/F-12、抗生素/抗真菌药(100×)和胎牛血清(FCS)购自吉博考(Gibco)公司(GrandIsland，NY)。抗鼠PVT亲近闪烁分析法(SPA)珠和NBS 96孔板分别由安玛西亚(Amersham)公司(Piscataway，NJ)和康宁(Corning)公司(Acton，MA)获得。全黑96孔平底板购自卡西达(Costar)公司(康宁(Corning)，NY)。醛甾酮和血管紧张素(Ang II)购自西格玛(Sigma)公司(圣路易斯，MO)。D-[1，2，6，7-3H(N)]醛甾酮由珀金埃尔默(PerkinElmer)公司(波士顿，MA)得到。Nu-血清是BD生物科学公司(BD Biosciences)(富兰克林湖，NJ)的产品。NADPH再生系统、二苄基荧光素(DBF)和人芳香酶

由基因测试(Gentest)公司(沃本，MA)获得。
对于醛甾酮活性的体外测定，将人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞在100μl生长培养基中以25,000个细胞/孔的密度接种在NBS 96孔板中，所述的生长培养基含有补充有10％FCS、2.5％Nu-血清、1μg ITS/ml和1×抗生素/抗真菌药的DMEM/F12。于37℃在5％CO2/95％空气的氛围下培养3天后，更换培养基。第二天，将细胞用100μl DMEM/F12冲洗，用100μl含有1μMAng II和不同浓度化合物的处理培养基在一式四份孔中于37℃孵育24小时。在孵育结束时，从各孔中取出50μl培养基，通过RIA使用鼠抗醛甾酮单克隆抗体测定醛甾酮的产生。
还可以使用96孔板式来进行醛甾酮活性的测定。于室温将各试验样品与在磷酸盐缓冲盐水(PBS)(含有0.1％Triton X-100、0.1％牛血清清蛋白和12％甘油)中的0.02μCi D-[1，2，6，7-3H(N)]醛甾酮和0.3μg抗醛甾酮抗体以200μl总体积孵育1小时。然后，将抗鼠PVT SPA珠(50μl)加入到各孔中，于室温孵育过夜，然后在Microbeta平板计数器中计数。通过与使用已知量的该激素所产生的标准曲线比较，计算各样品中醛甾酮的量。
将受试化合物的全浓度-响应曲线进行至少3次。使用非线性最小二乘法曲线拟合程序由Microsoft XLfit推导IC50值。
可以通过以下试验来测定醛甾酮合酶体内抑制活性。
在急性继发性醛甾酮过多症的清醒大鼠模型中，在体内描述了受试化合物(即可能的醛甾酮合酶抑制剂)。野生型大鼠装有长期留置的动脉和静脉插管，这些插管通过系绳/转环系统而被外置。将走动的大鼠圈养在专门的笼中，以允许进行取血和胃肠道外施用药物而不干扰动物。将血管紧张素II以足以使血浆醛甾酮浓度(PAC)升高～200倍达到1-5nM的水平经静脉内连续输注。将该PAC升高维持在稳定的水平达至少8-9小时。在当PAC已经升高至稳态水平时输注血管紧张素II一小时后，经口服(通过口服管饲)或经胃肠道外(通过动脉导管)施用受试化合物。在受试物质施用之前和之后的不同时间(直至24小时)收集动脉血样，用于以后测定PAC和受试物质的浓度。由这些测定可以推导出多个参数，例如1)由受试物质引起的PAC降低的开始和持续时间，2)受试物质的药物动力学参数，例如半衰期、清除率、分布容积和口服生物利用度，3)剂量/PAC响应、剂量/受试物质浓度和受试物质浓度/PAC响应的关系，和4)受试物质的剂量-和浓度-效力和效能。成功的受试化合物在约0.01至约10mg/kg的剂量范围经动脉内(i.a.)或口服、以剂量和时间依赖性的方式降低PAC。
可以通过以下试验来测定对CYP11B1的体外抑制活性。
细胞系NCI-H295R最初由肾上腺皮质癌分离，并且已经在文献中通过类固醇激素的可刺激性分泌和对类固醇生成而言所必需的酶的存在所表征。因此，NCI-H295R细胞具有CYP11B1(类固醇11p-羟化酶)。细胞显示出在区域上未分化但是具有产生类固醇激素能力的人胎肾上腺皮质细胞的生理性质，在成人肾上腺皮质中类固醇激素在三个在表型上可区分的区域内形成。
在75cm2细胞培养容器中、于37℃和在95％空气-5％二氧化碳气氛下，将NCI-H295R细胞(美国典型培养物保藏中心，ATCC，洛克威尔，MD，美国)在Dulbeoco改进的Eagle′Ham F-12培养基(DME/F12)中培养，所述培养基已经补充有Ulroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，法国)、胰岛素、转铁蛋白、亚硒酸盐(I-T-S，贝迪生物科学(Becton DickinsonBiosiences)公司，富兰克林湖，NJ，美国)和抗生素。随后，为了形成集落，将细胞转移到24孔孵育容器中。将它们在那里在DME/F12培养基中培养24小时，所述培养基现在补充有0.1％牛血清来代替Ultroser SF。通过将细胞在补充有0.1％牛血清清蛋白和受试化合物的DME/F12培养基中、在有或无细胞刺激物的存在下培养72小时而开始实验。以0.2纳摩尔浓度至20毫摩尔浓度的浓度范围加入受试物质。可以使用的细胞刺激物为血管紧张素II(1D或100纳摩尔浓度)、钾离子(16毫摩尔浓度)、弗司扣林(10微摩尔浓度)或两种刺激物的组合。
可以通过可市售获得的特异性单克隆抗体、用放射免疫测定法按照制造商的说明来检测和定量排泄到培养基中的醛甾酮、皮质醇、皮质酮和雌二醇/雌酮。
可以使用某些类固醇的释放的抑制作为各酶被所加入的受试化合物所抑制的度量。可通过以IC50表征的抑制图来计算化合物对酶活性的剂量依赖性抑制。
活性受试化合物的IC50值可通过简单的线性回归分析来确定以建立抑制图而没有数据加权。可通过使用最小二乘法将原始数据点拟合为4参数对数函数来计算抑制图。4参数对数函数的方程式计算如下Y＝(d-a)/((1+(x/c)b))+a I，其中a＝最小数据水平，b＝梯度 Ic＝ICED，d＝最大数据水平，x＝抑制剂浓度。
表1.化合物的抑制活性
Ent-1洗脱出的第一种对映异构体.R外消旋物.Ph苯基.Ent-2洗脱出的第二种对映异构体.AS醛甾酮合酶；ARO芳香酶；11B1CYP11B1；I％抑制率百分数。
缩略语 CDI羰基二咪唑 DBAD偶氮二甲酸二叔丁酯 DCM二氯甲烷 DIBAL二异丁基氢化铝 DMAPN，N-二甲基氨基吡啶 DME二甲氧基乙烷 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亚砜 ESI电雾化离子化 h小时 HPLC高压液相色谱法 HRMS高分辨率质谱法 IPA/i-PrOH异丙醇 IR红外光谱法 LAH氢化铝锂 LCMS液相色谱法/质谱法 LDA二异丙基氨基锂 LHMDS/LiHMDS六甲基二硅基胺基锂 min分钟 MS质谱法 NBSN-溴代琥珀酰亚胺 NMR核磁共振 TBSCl叔丁基二甲基甲硅烷基氯 TFA三氟乙酸 THF四氢呋喃 TMEDA四甲基乙二胺 TBS叔丁基二甲基甲硅烷基 TBDPSCl叔丁基二苯基甲硅烷基氯 TBDPS叔丁基二苯基甲硅烷基 TMSCl三甲基甲硅烷基氯 TLC薄层色谱法 Tr三苯甲基 tr保留时间 实施例 以下实施例意欲说明本发明而不被解释为是对其的限制。温度以摄氏度数给出。如果没有另外提及，则所有蒸发在减压下、优选在约15mm Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之间进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析以及分光镜特征如MS、IR、NMR来证实。所用的缩写是本领域中常规的那些。已经发现以下实施例中的化合物对醛甾酮合酶而言具有的IC50值的范围为约0.1nM至约100,0.00nM。
实施例1 3-(3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯，和1-(3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
步骤A.3-羟基-2，2-二甲基-3-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯的合成
于-78℃将1-甲氧基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-1-丙烯(2.4mL，2.092g，12mmol)逐滴加入到2-硝基-苯甲醛(1.51g，10mmol)、三氟甲磺酸钪(III)(148mg，0.3mmol)在30mL无水CH2Cl2中的混悬液中。将所得的混合物缓慢温热至0℃，搅拌1h。将反应物用1M HCl淬灭，于室温搅拌1h。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取、用盐水洗涤、通过无水Na2SO4干燥、浓缩后，将残余物通过快速柱进行纯化，得到黄色油状物(800mg)。
步骤B.4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
于室温、在1atm氢气下将3-羟基-2，2-二甲基-3-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯(800mg)、钯/碳(10％，80mg)在5mL MeOH中的混合物搅拌4h。将该混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。将合并的溶液浓缩，将残余物通过快速柱进行纯化，得到250mg无色固体。
可以通过类似的方法制备以下中间体。
6-氟-4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
7-甲氧基-4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
5-氯-4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
7-氟-4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
步骤C.3-(3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
和1-(3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
于0℃将偶氮二甲酸二丁酯(145mg，0.6275mmol)在2mL无水THF中的溶液逐滴加入到3H-咪唑-4-甲酸甲酯(79mg，0.6275mmol)、PPh3(165mg，0.6275mmol)和4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(80mg，0.418mg)在3mL无水THF中的混悬液中。将所得的混合物缓慢温热至室温，搅拌2h。将反应物用2M HCl淬灭，另外搅拌0.5h。浓缩后，将残余物溶解在HCl(2M)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。通过加入饱和NaHCO3溶液将水层调至pH8-9。随后，将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥。浓缩后，将残余物首先通过快速柱、然后通过反相HPLC进行纯化，得到两种标题区域异构体。
3-(3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯1HNMR(400.3MHz，CDCl3)δ8.28(brs，1H)，7.67(s，1H)，7.45(s，1H)，7.28-7.22(m，2H)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，3.85(s，3H)，1.26(s，3H)，1.02(s，3H).HRMSC16H18N3O3，计算值300.1348，实测值300.1354 1-(3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯1HNMR(400.3MHz，CDCl3)δ8.25(brs，1H)，7.48(s，1H)，7.43(s，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，4.90(s，1H)，3.78(s，3H)，1.24(s，3H)，1.07(s，3H)。HRMS(ESI)C16H18N3O3，计算值300.1348，实测值300.1351 通过手性HPLC、使用ChiralPak AS-H柱、用10％EtOH/己烷作为流动相实现了3-(3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的拆分，得到保留时间tr＝15.3min和tr＝18.3min的对映异构体。
可以通过采用类似的方法制备以下化合物。
3-(3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
1H NMR(400.3MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.68(s，1H)，7.47(s，1H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝4.0Hz，1H)，7.07-6.99(m，2H)，6.30(s，1H)，4.35(q，J＝8.0Hz，2H)，1.33(t，J＝8.0Hz，3H)，1.16(s，3H)，0.87(s，3H)。13C NMR(100.6MHz，DMSO-d6)δ172.42，160.27，139.68，137.26，136.58，130.04，129.14，123.06，122.37，120.75，115.89，60.55，59.53，42.65，24.77，18.97，14.09。HRMS(ESI)C17H19N3O3，计算值314.1505。实测值314.1497。通过手性HPLC、使用ChiralPak IA柱、用25％EtOH/庚烷作为流动相实现了对映异构体的拆分，得到保留时间tr＝18min和tr＝26min的对映异构体。
1-(3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)

ppm 1.14(s，3H)1.31(s，3H)1.35(t，J＝7.07Hz，3H)6.96(d，J＝7.83Hz，1H)7.03-7.11(m，1H)7.17(d，J＝7.58Hz，1H)7.31-7.40(m，1H)7.49(d，J＝1.52Hz，1H)7.54(d，J＝1.52Hz，1H)8.50(br.s.，4H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 14.39，20.13，24.96，43.12，60.70，64.72，116.01，120.11，123.49，124.14，129.19，130.63，134.99，136.14，137.48，162.66，173.08。HRMS(ESI)C17H19N3O3，计算值314.1505，实测值314.1496 3-(6-氟-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
1H NMR(400.3MHz，CDCl3)δ9.59(brs，1H)，7.76(s，1H)，7.56(s，1H)，7.07-6.94(m，3H)，6.48(s，1H)，3.93(s，3H)，1.33(s，3H)，1.10(s，3H).MS(ESI)C16H16FN3O3，计算值317.3，实测值(M+1)318 1-(6-氟-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
1H NMR(400.3MHz，CDCl3)δ9.79(brs，1H)，7.63(s，1H)，7.54(s，1H)，7.09-6.91(m，3H)，4.99(s，1H)，3.86(s，3H)，1.32(s，3H)，1.14(s，3H).MS(ESI)C16H16FN3O3，计算值317.3，实测值(M+1)318.2 1-(6-氟-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
1H NMR(400.3MHz，CDCl3)δ9.41(brs，1H)，7.75(s，1H)，7.55(s，1H)，7.06-6.93(m，3H)，6.50(s，1H)，4.385(q，J＝8Hz，2H)，1.42(t，J＝8Hz，3H)，1.33(s，3H)，1.10(s，3H)。MS(ESI)C17H18FN3O3，计算值331.4，实测值(M+1)332 3-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
1H NMR(400.3MHz，CDCl3)δ9.21(brs，1H)，7.68(s，1H)，7.49(s，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.69-6.63(m，2H)，6.41(s，1H)，3.85(s，3H)，1.27(s，3H)，1.01(s，3H).19FNMR(376.64MHz，CDCl3)-109.55.MS(ESI)C16H16FN3O3，计算值317.3，实测值(M+1)318.05 7-氟-3，3-二甲基-4-(5-甲基-咪唑-1-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
1H NMR(400.3MHz，CDCl3)δppm 1.10(s，3H)1.30(s，3H)2.33(s，3H)4.90(s，1H)6.67(dd，J＝9.09，2.40Hz，1H)6.71-6.81(m，1H)6.85(s，1H)7.03(dd，J＝8.34，5.68Hz，1H)7.48(s，1H)8.20(br.s.，1H)。MS(ESI)C15H16FN3O，计算值273.1277，实测值273.1277 实施例2 3-(1，3，3-三甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
步骤A.1，3，3-三甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[c][1，2]噻嗪-4-酮
于室温将碘代甲烷(187ul，426mg，3mmol)逐滴加入到2，2-二氧代-1-甲基-2，1-苯并噻嗪-4(3H)-酮([CAS7117-31-9]，220mg，1mmol)、K2CO3(1.38g，10mmol)在3mL无水DMF中的混悬液中。于60℃将所得的混合物搅拌。2h后，将反应混合物过滤，用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将合并的溶液浓缩，将残余物通过快速柱(乙酸乙酯-庚烷v/v 10％)进行纯化，得到白色固态的标题化合物(190mg)。
步骤B.1，3，3-三甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-苯并[c][1，2]噻嗪-4-醇
于0℃将NaBH4(45mg，1.2mmol)加入到1，3，3-三甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[c][1，2]噻嗪-4-酮(190mg，0.8mmol)在15mL EtOH中的溶液中。在此温度下将所得的混合物搅拌过夜。将反应物用HCl(1M)淬灭，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的萃取液通过无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过快速柱进行纯化，得到油状的标题化合物(193mg)。
步骤C.3-(1，3，3-三甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 通过使1，3，3-三甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-苯并[c][1，2]噻嗪-4-醇和3H-咪唑-4-甲酸甲酯经通用光延反应方案进行反应，得到标题化合物。1HNMR(400.3MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.75(s，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.05(m，3H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.49(s，3H)，1.58(s，3H)，1.37(s，3H).MS(ESI)C16H19N3O4S，计算值349.4，实测值(M+1)350.3 实施例3 3，3-二甲基-4-[5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-咪唑-1-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将N-羟基-乙脒(62mg，0.84mmol)加入到

分子筛在无水THF(2mL)中的混悬液中。20min后，加入NaH(60％，在油中，37mg，0.92mmol)。将所得的混悬液搅拌40min，加入3-(3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)在THF(无水，1mL)中的溶液。将所得的混合物回流1h。在真空下除去溶剂，将残余物通过硅胶色谱法(流动相0至40％乙酸乙酯-庚烷v/v)进行纯化，得到标题化合物(74mg)。1HNMR(400.3MHz，CDCl3)δppm 1.00(s，3H)1.29(s，3H)2.45(s，3H)6.53(s，1H)6.85(d，J＝8.84Hz，1H)6.98(t，J＝8.08Hz，1H)7.22(d，J＝7.58Hz，1H)7.25-7.35(m，1H)7.57(s，1H)7.83(s，1H)7.97(br.s.，1H).MS(ESI)C17H17N5O2，计算值323.1382，实测值323.1382 实施例4 3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
步骤A.3，3-二甲基-1H-喹啉-2，4-二酮
将4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.0g，5.2mmol)和MnO2(4.5g，52mmol)在DMF-CH2Cl2(10％，v/v，20mL)中的混合物加热回流过夜(～16h)。通过经硅藻土垫(～1cm)过滤而除去不溶性物质，将其用CH2Cl2洗涤。将合并的溶液在真空下浓缩，得到无色固态的标题化合物(675mg，产率69％)。
步骤B.1，3，3-三甲基-1H-喹啉-2，4-二酮
于0℃将NaH(95％，在矿物油中，42mg，1.75mmol)小心加入到3，3-二甲基-1H-喹啉-2，4-二酮(300mg，1.58mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。20min后，加入MeI(269mg，1.89mmol)。于室温将所得的混合物搅拌过夜(～16h)。加入饱和NH4Cl溶液，将混合物用乙醚(20mL×3)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥。浓缩后，得到标题化合物(300mg，93％产率)。
步骤C.4-羟基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
于0℃将NaBH4(过量)加入到1，3，3-三甲基-1H-喹啉-2，4-二酮(330mg，1.62mmol)在EtOH(8mL)中的溶液中。将所得的混合物缓慢温热至室温。1h后，逐滴加入HCl(10％，3mL)。在真空下除去溶剂，将残余物溶解在乙醚中，用水、盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥。浓缩后，得到标题化合物(275mg，82％产率)。
步骤D.3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 通过使用在实施例1中描述的通用光延反应方案制得标题化合物。1HNMR(400.3MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.41(t，J＝8Hz 1H)，7.32(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.05(m，2H)，6.43(s，1H)，3.91(s，3H)，3.49(s，3H)，1.24(s，3H)，1.10(s，3H)。13C NMR(100.6MHz，CDCl3)172.67，161.55，139.96，139.37，137.62，130.23，129.92，123.76，122.94，122.22，115.17，59.63，51.66，43.52，30.09，25.25，20.18。HRMS(ESI)C17H19N3O3，计算值314.1505，实测值314.1510 实施例5 4-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
于-10℃将LiAlH4(在乙醚中的1M溶液，1.98mL，1.98mmol)的溶液逐滴加入到3-(3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(621mg，1.98mmol)在THF(10mL)中的溶液中。在此温度下4h后，加入水(0.3mL)、NaOH溶液(15％，0.3mL)和水(1mL)使反应物淬灭。将所得的混合物过滤，将固体用乙醚(10mL×3)洗涤。在真空下将合并的溶液浓缩，将残余物通过反相HPLC(历经15min5％至40％乙腈/水，含0.1％NH4OH)进行纯化，得到标题化合物(445mg)。1H NMR(400.3MHz，MeOD)δ7.43(d，J＝8.0Hz，1H)7.39(s，1H)，7.35(t，J＝8Hz 1H)，7.09-7.03(m，2H)，6.91(s，1H)，5.39(s，1H)，4.72(d，J＝8.0Hz，2H)1.30(s，3H)，1.05(s，3H)，13C NMR(100.6MHz，MeOD)δ175.93，138.02，136.50，133.43，131.20，130.68，127.52，124.80，123.29，117.07，61.88，54.40，25.68，19.97.HRMSC15H17N3O2，计算值272.1399，实测值272.1407 通过手性HPLC、使用ChiralPak IA柱、用25％EtOH/庚烷作为流动相实现了对映异构体的拆分，得到保留时间tr＝8.9min和tr＝18min的对映异构体。
可以通过采用类似的方法制备以下化合物。
5-氯-4-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
1H NMR(400.3MHz，MeOD)δ1.08(s，3H)1.27(s，3H)4.71-4.81(m，1H)4.85-4.97(m，1H)5.54(s，1H)6.89(s，1H)7.00(d，J＝8.08Hz，1H)7.15(d，J＝8.08Hz，1H)7.32(s，1H)7.36(t，J＝8.08Hz，1H).HRMSC15H16ClN3O2，计算值305.0931，实测值305.0931 实施例6 4-咪唑-1-基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2.0g，10.5mmol)、CDI(2.60g，15.8mmol)在35mL乙腈中的溶液加热回流。3h后，在真空下除去溶剂。将残余物加入到CH2Cl2中，用水洗涤，通过无水Na2SO4干燥。浓缩后，将残余物通过快速柱(0至3％MeOH/DCM)进行纯化，得到1.38g无色固态的标题化合物(产率55％)。
1H NMR(400.3MHz，MeOD)δ7.70(s，1H)，7.37(t，J＝8Hz 1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.03(m，2H)，6.95(s，2H)，5.30(s，1H)，1.26(s，3H)，1.02(s，3H)，13C NMR(100.6MHz，MeOD)δ175.95，138.30，138.00，131.27，130.53，129.90，124.83，122.57，118.66，116.95，64.62，44.05，25.23，20.17。HRMS(ESI)C14H15N3O，计算值242.1293，实测值242.1288 通过手性HPLC、使用ChiralPak AS-H柱、用10％EtOH/庚烷作为流动相实现了对映异构体的拆分，得到保留时间tr＝18.45min和tr＝22.50min的对映异构体。
可以通过类似的方法制备以下化合物。
7-甲氧基-4-咪唑-1-基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 1.09(s，3H)1.29(s，3H)3.80(s，3H)4.89(s，1H)6.45(brs.，1H)6.57(d，1H)6.81(s，1H)7.02(s，1H)7.08(d，J＝8.34Hz，1H)7.53(s，1H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)ppm 20.14，25.12，43.39，55.49，63.72，101.52，109.17，113.35，117.29，130.11，130.45，136.63，137.37，160.97，174.14，HRMS(ESI)C15H17N3O2，计算值271.1320，实测值271.1365 通过手性HPLC、使用ChiralPak IA柱、用60％EtOH/庚烷作为流动相实现了对映异构体的拆分，得到保留时间tr＝11.5min和tr＝25.5min的对映异构体。
4-咪唑-1-基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 1.12(s，3H)1.20(s，3H)3.48(s，3H)4.90(s，1H)6.72(s，1H)7.02(s，1H)7.07-7.13(m，2H)7.14-7.21(m，1H)7.35-7.44(m，1H)7.47(s，1H).HRMSC15H17N3O，计算值255.1371，实测值255.1372 6-氟-4-咪唑-1-基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.1(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.07(s，1H)，7.06-6.88(m，3H)，6.87(s，1H)，4.95(s，1H)，1.29(s，3H)，1.12(s，3H).MS(ESI)C14H14FN3O，计算值259.3，实测值(M+1)260.通过手性HPLC、使用ChiralPak AS-H柱、用10％EtOH/庚烷作为流动相实现了对映异构体的拆分，得到保留时间tr＝13.46min和tr＝16.55min的对映异构体。
实施例7 3-(1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
步骤A.3-苯基氨基-丙酸
将3-苯基氨基-丙腈(5.03g，34.4mmol)在60mL NaOH(10％)溶液中的混合物加热至回流。1h后，将混合物冷却，用乙酸酸化。随后将所得的溶液用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。浓缩后，将残余物通过快速色谱法(甲醇-二氯甲烷)进行纯化，得到标题化合物(4.39g，77.7％产率)。
步骤B.2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮
于70℃将3-苯基氨基-丙酸(1.22g，7.39mmol)在伊顿氏试剂(Eaton’sreagent)(40mL)中的混合物搅拌过夜。将所得的混合物倒入冰中，通过缓慢加入NaOH(50％)溶液碱化。将碱化的混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。浓缩后，将残余物通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(0.5g，46.3％产率)。
步骤C.1-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮
于0℃将苯甲酰氯(0.30ml，2.58mmol)逐滴加入到2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(260mg，1.77mmol)、三乙胺(0.32ml，2.30mmol)和DMAP(10mg)在CH2Cl2中的溶液中。于室温将所得的混合物搅拌过夜。加入水，将混合物用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。浓缩后，得到残余物，其未经进一步纯化“按现状”用于下一反应。
步骤D.(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-苯基-甲酮
于0℃将NaBH4(85mg，2.25mmol)加入到1-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(来自步骤C)在甲醇(5mL)中的溶液中。于室温将所得的混合物搅拌。1h后，将反应物用1N HCl淬灭。在真空下除去溶剂。将残余物加入到CH2Cl2中，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。浓缩后，将残余物通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(380mg，两步的产率为84.8％)。
步骤E.3-(1-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 于室温将4-咪唑甲酸甲酯(200mg，1.59mmol)和PS-三苯膦(2.15mmol/g，0.90g，1.94mmol)加入到(4-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-苯基-甲酮(380mg，1.50mmol)在THF(20mL)中的溶液中。于室温将所得的混合物搅拌5分钟，然后冷却至0℃。加入DIAD(0.38mL，1.96mmol)，将混合物缓慢温热至室温。3h后，将反应混合物过滤以除去树脂状物，用乙酸乙酯洗涤。将合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩后，将残余物通过反相HPLC(历经20分钟CH3CN∶H2O＝10至80％)进行纯化，得到标题化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.21-2.30(m，1H)，2.52-2.62(m，1H)，3.75-3.82(m，1H)，3.89(s，3H)，4.11-4.18(m，1H)，6.40(t，J＝6.1Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-7.09(m，3H)，7.33-7.40(m，3H)，7.40-7.45(m，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.85(d，J＝0.8Hz，1H) 可以按照类似的方法合成以下化合物 3-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.18-2.28(m，1H)，2.31(s，3H)，2.43-2.54(m，1H)，3.66-3.77(m，1H)，3.86(s，3H)，3.96-4.06(m，1H)，6.26(t，J＝6.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.47(br.s.，1H)，7.81(s，1H).HRMSC16H18N3O3，计算值300.1348，实测值m/z 300.1345(M-H)+ 3-(1-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.77-1.87(m，1H)，2.01-2.12(m，1H)，3.72-3.81(m，1H)，3.83(s，3H)，3.96-4.05(m，1H)，6.12(t，J＝6.1Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.70(s，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H).HRMSC20H20N3O4S，计算值398.1175，实测值398.1174 通过手性HPLC、使用ChiralPak IA柱、用40％IPA/庚烷作为流动相实现了对映异构体的拆分，得到保留时间tr＝14.6min和tr＝19.9min的对映异构体。
3-[1-(4-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.86-1.96(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，3.62-3.71(m，1H)，3.84(s，3H)，4.07(dq，J＝10.7，7.0，3.4Hz，1H)，6.08(t，J＝5.6Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.17(m，3H)，7.35(t，J＝8.5Hz，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.73(s，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H).HRMSC20H19FN3O4S，计算值416.1080，实测值416.1064 通过手性HPLC、使用ChiralPak IA柱、用70％IPA/庚烷作为流动相实现了对映异构体的拆分，得到保留时间tr＝21.7min和tr＝25.4min的对映异构体。
实施例8 3-(1-苯甲酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
步骤A.1-苯甲酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮
于-40℃将NaH(60％油混悬液，0.97g，24.2mmol)加入到1-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(2.03g，8.09mmol)在THF(30mL)中的溶液中。15min后，加入CH3I(1.51mL，24.2mmol)，将反应混合物缓慢温热至室温。3.5h后，将反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。浓缩后，得到粗产物。
步骤B.(4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-苯基-甲酮
于0℃将NaBH4(306mg，8.09mmol)加入到1-苯甲酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(来自步骤A的粗产物)在MeOH(10mL)中的溶液中。使所得的混合物温热至室温。1h后，将反应物用1N HCl淬灭，在真空下蒸发溶剂。将残余物加入到CH2Cl2中，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。浓缩后，将残余物用快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(1.6g，两步的产率为70.5％)。
步骤C.3-(1-苯甲酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 于室温将4-咪唑甲酸甲酯(55mg，0.44mmol)、PS-三苯膦(2.15mmol/g，0.20g，0.43mmol)加入到(4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-苯基-甲酮(80mg，0.28mmol)在THF(10mL)中的溶液中。于室温将该混合物搅拌5分钟，然后冷却至0℃。加入DIAD(0.083mL，0.43mmol)，然后于室温将混合物搅拌。3h后，将反应混合物过滤以除去树脂状物，用乙酸乙酯洗涤。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。浓缩后，将残余物通过反相HPLC(历经20分钟CH3CN∶H2O＝20至90％)进行纯化，得到标题化合物1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.74(s，3H)，1.15(s，3H)，3.52(d，J＝13.4Hz，1H)，3.87(d，J＝13.1Hz，1H)，3.92(s，3H)，5.30(s，1H)，6.40(s，1H)，6.95-6.99(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)，7.45-7.50(m，1H)，7.52-7.56(m，2H).HRMSC23H24N3O3，计算值390.1818，实测值390.1800 可以按照类似的方法合成以下化合物。
3-[1-(2，2-二甲基-丙酰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.78(s，3H)，1.12(s，3H)，1.43(s，9H)，3.48(d，J＝13.1Hz，1H)，3.67(d，J＝13.1Hz，1H)，3.92(s，3H)，6.31(s，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98-7.03(m，1H)，7.24(s，1H)，7.29(s，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(s，1H).HRMSC21H28N3O3，计算值370.2131，实测值370.2127 3-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.75(s，3H)，1.14(s，3H)，3.51(d，J＝13.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.86(d，J＝13.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，6.40(s，1H)，6.95-6.99(m，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.06-7.11(m，2H)，7.13-7.19(m，1H)，7.28-7.37(m，3H)，7.82(s，1H) 3-[3，3-二甲基-1-(吗啉-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.77(s，3H)，1.13(s，3H)，3.30-3.57(m，6H)，3.67-3.79(m，4H)，3.93(s，3H)，6.31(s，1H)，6.93(d，J＝26.3Hz，2H)，7.20-7.23(m，1H)，7.25(dd，J＝6.4，1.9Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.82(s，1H) 3-(1-苯磺酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.86(s，3H)，1.16(s，3H)，3.50(d，J＝12.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.96(dd，J＝12.9，1.0Hz，1H)，6.27(s，1H)，6.89-7.00(m，3H)，7.20-7.26(m，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，7.74-7.79(m，2H)，7.91-7.95(m，2H).HRMSC22H24N3O4S，计算值426.1488，实测值426.1484 通过手性HPLC、使用ChiralPak IA柱、用20％EtOH/庚烷作为流动相实现了对映异构体的拆分，得到保留时间tr＝12.28min和tr＝19.48min的对映异构体。
实施例9 [3-(3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
于0℃将LiAlH4(26mg，0.68mmol)小心加入到3-(1-苯甲酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(101mg，0.26mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将所得的混合物温热至室温。过夜后，于0℃加入NaF和水。然后将反应混合物温热至室温，搅拌直至灰色混悬液变为灰白色。将该混合物过滤，将滤液浓缩，加入到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。浓缩后，将残余物通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(23mg，34.5％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.81(s，3H)，1.08(s，3H)，2.68(br.s.，1H)，2.97(d，J＝12.1Hz，1H)，3.19(d，J＝12.1Hz，1H)，4.22(br.s.，1H)，4.73(s，2H)，5.11(s，1H)，6.54-6.61(m，2H)，6.87(s，1H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(t，J＝8.3Hz，1H)，7.28(s，1H).HRMSC15H20N3O，计算值258.1606，实测值258.1615 通过手性HPLC、使用ChiralPak OD柱、用10％EtOH/己烷作为流动相实现了对映异构体的拆分，得到保留时间tr＝21.50min和tr＝26.53min的对映异构体。
实施例10 [3-(1-苄基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
于室温将2滴HOAc加入到[3-(3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(65mg，0.25mmol)在DCE中的混悬液中。随后将苯甲醛(0.1ml，1.0mmol)和NaBH(OAc)3(152mg，0.72mmol)加入到该反应混合物中。于室温将混合物搅拌过夜。将反应物用饱和NaHCO3淬灭，用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。浓缩后，将残余物通过反相HPLC(历经经20分钟CH3CN∶H2O＝20至90％)进行纯化，得到标题化合物1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.81(s，3H)，1.09(s，3H)，2.99(dd，J＝12.3，1.4Hz，1H)，3.25(d，J＝12.4Hz，1H)，3.41(br.s.，1H)，4.55(d，J＝16.7Hz，1H)，4.62(d，J＝16.9Hz，1H)，4.69(s，2H)，5.19(s，1H)，6.55(t，J＝7.5Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.22(s，1H)，7.27-7.38(m，5H) 通过手性HPLC、使用ChiralPak OD-H柱、用10％庚烷/异丙醇作为流动相实现了对映异构体的拆分，得到保留时间tr＝21.4min和tr＝25.5min的对映异构体。
可以按照类似的方法合成以下化合物 [3-(1-丁基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.79(s，3H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.03(s，3H)，1.36-1.47(m，2H)，1.59-1.69(m，2H)，2.87(dd，J＝12.4，1.5Hz，1H)，3.22(d，1H)，3.26-3.45(m，3H)，4.68(s，2H)，5.10(s，1H)，6.50(t，J＝7.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.97(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.18(s，1H) [3-(1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.81(s，3H)，1.06(s，3H)，2.48(br.s.，1H)，2.89(dd，J＝12.1，1.5Hz，1H)，3.04(s，3H)，3.19(d，J＝12.4Hz，1H)，4.71(s，2H)，5.13(s，1H)，6.58(t，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.94(d，J＝6.6Hz，1H)，7.15-7.24(m，2H)；HRMSC16H20N3O，计算值270.1606，实测值270.1617 实施例11 1-[4-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-2-苯基-乙酮
步骤A.4-[5-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-咪唑-1-基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
于0℃将咪唑(23mg，0.24mmol)、然后将叔丁基氯二苯基甲硅烷(0.063mL，0.24mmol)加入到[3-(3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(60mg，0.23mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混悬液中。将所得的混合物温热至室温。1h后，将反应物用饱和NH4Cl淬灭，用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。浓缩后，将残余物通过快速色谱法进行纯化，得到标题化合物(105mg，90.5％产率)。
步骤B.1-{4-[5-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-咪唑-1-基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-2-苯基-乙酮
于0℃将苯乙酰氯(0.08ml，0.60mmol)加入到4-[5-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-咪唑-1-基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(105mg，0.21mmol)、三乙胺(0.082ml，0.59mmol)和DMAP(5mg)在CH2Cl2中的溶液中。于室温将该混合物搅拌过夜。将反应物用水淬灭，用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗混合物。
于0℃将K2CO3(65mg，0.47mmol)加入到在MeOH(10mL)中的以上粗混合物中。于室温将所得的混合物搅拌。3h后，将混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物(115mg)。
步骤C.1-[4-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-2-苯基-乙酮 于室温将HOAc(0.05mL，0.88mmol)和TBAF(0.3mL，0.37mmol)加入到1-{4-[5-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-咪唑-1-基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-2-苯基-乙酮(115mg)在THF(6mL)中的溶液中。于室温将该混合物搅拌。在随后的4h，加入TBAF(0.3mL×2)，于室温将混合物搅拌过夜。将反应物用饱和NaHCO3调至碱性，萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗化合物，将其通过反相HPLC(历经20分钟CH3CN∶H2O＝10至80％)进行纯化，得到标题化合物1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.73(s，3H)，0.97(s，3H)，3.53(br.s.，1H)，3.65(d，J＝13.1Hz，1H)，3.83(d，J＝13.1Hz，1H)，4.00(s，2H)，4.70(dd，2H)，5.30(s，1H)，6.89-6.95(m，2H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.24-7.37(m，6H)，7.61(b r.s.，1H) 实施例12 4-咪唑-1-基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
于室温向4-咪唑-1-基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(80mg，0.332mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入BH3-THF(3.3mL，1.0M溶液)，于室温将该混合物搅拌1h。向反应混合物中加入6N HCl直至没有氢气从溶液中放出。于室温将反应混合物搅拌2h，加入10％NaOH水溶液以调节PH＝12，然后将混合物萃取到CH2Cl2中，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗化合物。进行反相HPLC(历经20分钟CH3CN∶H2O＝20至90％)纯化，得到标题化合物1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.85(s，3H)，1.06(s，3H)，2.92-3.00(m，1H)，3.12(d，J＝11.9Hz，1H)，4.18(br.s.，1H)，4.78(s，1H)，6.57-6.66(m，2H)，6.80(s，1H)，6.86(d，J＝7.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.07-7.14(m，1H)，7.47(s，1H)。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物
其中
Y是-CH2-、-C(O)-或-SO2-；
L是氢、氰基、卤素、(C1-C7)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、(5-9)-元杂芳基，或(C1-C7)烷基，任选被一个或两个羟基取代；
R1和R2独立地是氢或(C1-C7)烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起任选形成(3-7)-元环；
R3和R4独立地是氢、卤素、(C1-C7)烷氧基或氰基；
R是氢、(C1-C7)烷基、(C1-C7)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(4-9)-元杂环基、(C5-C10)芳基、(C5-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、R’-C(O)-或R’-SO2-，其中R’是(C5-C10)芳基-(C1-C7)烷基-，(4-9)-元杂环基，或(C5-C10)芳基，任选被一个或两个卤素原子取代。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中Y是-CH2-；L是氢或者任选被一个或两个羟基取代的(C1-C7)烷基；R1、R2、R3和R4是氢；R是氢、(C5-C10)芳基、(C5-C10)芳基-(C1-C7)烷基-、R’-C(O)-或R’-SO2-，其中R’是芳基-烷基-，(4-9)-元杂环基，或(C5-C10)芳基，任选被一个或两个卤素原子取代。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中Y是-C(O)-或-SO2-；L是氢、氰基、卤素、(C1-C7)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、(5-9)-元杂芳基，或(C1-C7)烷基，任选被一个或两个羟基取代；R1和R2独立地是氢或(C1-C7)烷基；R3和R4独立地是氢、卤素、(C1-C7)烷氧基或氰基；R是氢、(C1-C7)烷基、(C1-C7)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(4-9)-元杂环基、(C5-C10)芳基、R’-C(O)-或R’-SO2-，其中R’是(C5-C10)芳基-(C1-C7)烷基-，(4-9)-元杂环基，或(C5-C10)芳基，任选被一个或两个卤素原子取代。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中Y是-C(O)-或-SO2-；L是氢、氰基、卤素、(C1-C7)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷基-O-C(O)-，或(C1-C7)烷基，任选被一个或两个羟基取代；R1和R2独立地是氢或(C1-C7)烷基；R3和R4独立地是氢、卤素、(C1-C7)烷氧基；R是氢、(C1-C7)烷基、(C1-C7)卤代烷基或(C3-C7)环烷基、(4-9)-元杂环基。
5.在受治疗者中抑制醛甾酮合酶活性的方法，其中该方法包括给该受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
6.在受治疗者中治疗受醛甾酮合酶所介导的紊乱或疾病的方法，其中该方法包括给该受治疗者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.权利要求6的方法，其中在受治疗者中的紊乱或疾病以醛甾酮合酶的异常活性为特征。
8.权利要求6的方法，其中在受治疗者中的紊乱或疾病以醛甾酮合酶的异常表达为特征。
9.权利要求6的方法，其中紊乱或疾病选自低钾血、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭且特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后期、冠心病、胶原形成增加、纤维变性、高血压后重塑和内皮机能障碍。
10.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和一种或多种可药用载体。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和一种或多种治疗活性剂，所述的治疗活性剂选自(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐；(ii)血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐；(iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐；(iv)钙通道阻滞剂(CCB)或其可药用盐；(v)双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐；(vi)内皮素拮抗剂或其可药用盐；(vii)肾素抑制剂或其可药用盐；(viii)利尿剂或其可药用盐；(ix)ApoA-I模拟物；(x)抗糖尿病剂；(xi)减肥剂；(xii)醛甾酮受体阻滞剂；(xiii)内皮素受体阻滞剂；和(xiv)CETP抑制剂。
12.用作药物的权利要求1的式(I)化合物。
13.权利要求1的式(I)化合物在制备用于在受治疗者中治疗受醛甾酮合酶所介导的紊乱或疾病的药物组合物中的用途。
14.权利要求1的式(I)化合物在制备用于在受治疗者中治疗以醛甾酮合酶的异常活性为特征的紊乱或疾病的药物组合物中的用途。
15.权利要求10或11的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在受治疗者中治疗受醛甾酮合酶所介导的紊乱或疾病。
16.权利要求10或11的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在受治疗者中治疗以醛甾酮合酶的异常活性为特征的紊乱或疾病。
17.权利要求10或11的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在受治疗者中治疗以醛甾酮合酶的异常表达为特征的紊乱或疾病。
18.权利要求15的用途，其中紊乱或疾病选自低钾血、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭且特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后期、冠心病、胶原形成增加、纤维变性、高血压后重塑和内皮机能障碍。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物，所述化合物是醛甾酮合酶和/或11β-羟化酶(CYP11B1)的抑制剂，由此可用于治疗受醛甾酮合酶和/或CYP11B1所介导的紊乱或疾病。最后，本发明还提供了药物组合物。
文档编号A61K31/4709GK101605776SQ200780051186
公开日2009年12月16日 申请日期2007年12月14日 优先权日2006年12月18日
发明者胡琦颖, G·M·克桑德 申请人:诺瓦提斯公司