专利名称：一种疏水性药物的载药微球及其制备方法
一种疏水性药物的载药微球及其制备方法技术领域一种疏水性药物的载药微球及其制备方法，属于凝胶微球的合成及药物包 埋材料技术领域。
技术背景海藻酸钠(SA)是一种由(3-D-甘露糖醛酸(M)和a-L-古罗糖醛酸(G) 连接而成的天然高分子，广泛存在于各类棕色海藻中，可与多价阳离子形成简 单的凝胶，成胶条件温和，该凝胶在生物体内以酶解方式生成甘露糖醛酸和葡 萄糖醛酸，对机体无毒性，适合作为药物包埋材料。但是海藻酸钠亲水性太强， 对疏水性药物负载量不高，容易发生突释。已有文献报道，通过海藻酸钠上的 -COOH或-OH反应，对其疏水改性，如Journal of Colloid and Interface Science 2006， Eilish Broderick， Henry Lyons等人报道通过酯化反应将丁胺引入海藻酸 钠链段上，对其疏水改性。但-OH与-COOH反应活性不高，反应条件苛刻，而 且-COOH反应后影响后续与&2+的成胶性能。本发明用新的方法对海藻酸钠进 行了疏水改性，制成凝胶微球，并研究了其对疏水性药物布洛芬的包埋及缓释 作用。发现SA改性后，在药物负载和缓释性能上有了明显提高。 发明内容本发明的目的是提出一种疏水性药物的载药微球及其制备方法，对海藻酸 钠进行疏水改性，使其具有特定的结构，制成凝胶微球，应用于疏水性药物进 行包埋释放研究，具有优良的缓释作用。本发明的技术方案为实现上述目的，本发明提出将疏水链段引入海藻酸 盐分子中，其具有以下的分子结构COONaNH NH波浪线表示疏水性的烷基胺链段(例如辛胺、十二胺、十六胺等)。 所述疏水改性海藻酸钠凝胶微球的制备方法，采用氧化的海藻酸钠在还原剂作用下与烷基胺反应，所得改性后的聚合物溶液强力搅拌下分散于NaCl/CaCl2混合溶液中形成凝胶微球；(1) 制备氧化海藻酸钠在用铝箔纸包覆的单口烧瓶中，配制2%W/V海藻酸钠溶液250mL，加入一定量的高碘酸钠，密封后磁力搅拌，避光反应24h， 加入lmL乙二醇终止氧化反应15min，将所得混合溶液充分透析后冷冻干燥； 通过调节高碘酸钠的用量得到不同氧化度的氧化海藻酸钠；高碘酸钠与海藻酸 钠单体的摩尔比从0上升到0.9，海藻酸钠的氧化度则从0增加到62.4%;(2) 制备烷基改性海藻酸钠SA-NHR:引入疏水的烷基链段是在还原剂氰 基硼氢化钠作用下进行的，取2.0g氧化海藻酸钠溶于100mLpH 7.0磷酸缓冲液 中配成均匀溶液，加入0.46g氰基硼氢化钠，然后加入50mL含十二胺 0.01-0.04g/mL的甲醇溶液，室温搅拌12h，反应产物用甲醇沉淀，离心分离， 沉淀用蒸馏水溶解，透析3天，冷冻干燥，得到垸基改性海藻酸钠SA-NHR;(3) 制备海藻酸钠凝胶微球将烷基改性海藻酸钠溶解于水后，加入负载 药物，超声振荡，分散于NaCl/CaCl2混合溶液中形成疏水改性的载药海藻酸钠 凝胶微球，将所得微球离心分离，表面用去离子水冲洗，干燥。所述疏水改性海藻酸钠凝胶微球的应用，对疏水性药物有优良的负载和缓 释作用，作为药物包埋材料应用于医药行业。本发明的有益效果将垸基改性海藻酸钠SA-NHR配成一定浓度溶液后， 分散于NaCl/CaCl2混合溶液中高速搅拌形成凝胶微球。将疏水改性海藻酸纳凝 胶微球应用于疏水性药物的包埋释放，发现对药物负载量有较大提高，并具有 较好的缓释作用。1、 通过简便温和的聚合方法，实现了对海藻酸盐凝胶的疏水改性。2、 通过在亲水性的海藻酸盐链段上引入疏水基团，且不影响海藻酸盐与(^2+ 的成胶特性，实现了对药物的包埋释放，根据模拟人体缓释试验证明其具有优 良的缓释特性。3、 该凝胶合成步骤简单，易于控制，且原料价格便宜，无毒，无污染。
图1改性海藻酸钠的红外谱图。图2不同接枝率的十二胺改性的海藻酸钠凝胶微球在PBS缓冲液中的积累 释放量。SA (■)、 8%SA-NHR (△)、 12% SA-NHR (▽)、 15%SA-NHR (o)。
具体实施方式
实施例1在用铝箔纸包覆的单口烧瓶中，配制海藻酸钠(SA)溶液(2^w/v， 250rnL), 加入一定量的高碘酸钠，密封后磁力搅拌，反应24h，加入lmL乙二醇终止氧 化反应15min，避光对此过程十分重要。将所得混合溶液充分透析后冷冻干燥， 通过调节高碘酸钠的量得到不同氧化度(氧化度定义为每IOO个海藻酸钠糖醛酸单元中被氧化的个数)的氧化海藻酸钠(OSA)。在上述2%W/V海藻酸钠溶液250rnL的溶液中加入的高碘酸钠的量为0 0.022mol，则可以得到氧化度为 0 62.4%的氧化海藻酸钠。疏水的烷基链段的引入是在还原剂氰基硼氢化钠(NaCNBH3)作用下进行 的。取2.0gOSA溶于100mL磷酸缓冲液(pH7.0)中配成均匀溶液，加入0.46g NaCNBH3，然后加入50mL含十二胺0.01-0.04g/mL的甲醇溶液，室温搅拌12h， 反应产物用甲醇沉淀，离心分离，沉淀用蒸馏水溶解，透析3天，冷冻干燥， 得到烷基改性海藻酸钠(SA-NHR)。将400mg SA-NHR聚合物溶解于40mL水中，将这种高粘度液体机械搅拌 8h (速率5000rpm)，将药物lOOmg布洛芬加入到聚合物溶液中，经过超声波振 荡后，分散于2。/。w/v、 40mLNaCl水溶液中，高速搅拌后再加入NaCl (2%w/v) 禾口CaCl2 (3%w/v) 1:1 (v/v)混合溶液80mL，将所得微球离心分离，表面用去 离子水冲洗，干燥。通过红外、核磁证明了海藻酸钠烷基改性反应的发生。产品的红外谱图中 (图1)， 2919cm"和2850cm"分别归属于引入烷基的甲基和亚甲基的C-H伸縮振动，而这两个峰在原始海藻酸钠中是不存在的，说明有烷基胺接到海藻酸钠 上。由于引入了疏水性的垸基链段，产品的^-NMR比原始海藻酸钠显示出新 的质子峰。新的化学位移出现在1.3和0.9ppm，归属为引入的烷基链段中亚甲 基和甲基质子的化学位移。 实施例2将400mg SA-NHR聚合物溶解于40mL水中，将这种高粘度液体机械搅拌 8h (速率5000rpm)，将药物lOOmg布洛芬加入到聚合物溶液中，经过超声波振 荡后，分散于2。/。w/v、 40mLNaCl水溶液中，高速搅拌后再加入NaCl (2%w/v) 禾口CaCl2 (3%w/v) 1:1 (v/v)混合溶液80mL。+微球中的药物含量 v in， 包埋率二- X 100%起始加入的药物总量将所得微球离心分离，表面用去离子水冲洗，干燥。在纯水及PBS缓冲液 (pH6.8)中进行体外模拟释放。以采用十二胺改性的海藻酸钠凝胶微球为例， 接枝率为8%、 12%、 15%的SA-NHR对疏水性药物布洛芬的包埋率分别为69.3%、 74.6%、 80.3%,而原始海藻酸钠仅为46.6%。缓释结果如图2所示，改性的SA-NHR微球由于疏水缔合作用使得聚合物 网络稳定，溶解和释药速度缓慢，说明改性海藻酸钠凝胶对疏水性药物有较好 的缓释作用。
权利要求
1、一种疏水改性的海藻酸钠凝胶微球，其具有以下的分子结构id="icf0001" file="S2008100235209C00011.gif" wi="40" he="42" top= "49" left = "34" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>波浪线表示疏水性的烷基胺链段辛胺、十二胺、或十六胺。
2、 一种权利要求1所述疏水改性海藻酸钠凝胶微球的制备方法，其特征是 采用氧化的海藻酸钠在还原剂作用下与烷基胺反应，所得改性后的聚合物溶液强力搅拌下分散于NaCl/CaCl2混合溶液中形成凝胶微球；(1) 制备氧化海藻酸钠在用铝箔纸包覆的单口烧瓶中，配制2%w/v海 藻酸钠溶液250mL，加入一定量的高碘酸钠，密封后磁力搅拌，避光反应24h， 加入lmL乙二醇终止氧化反应15min，将所得混合溶液充分透析后冷冻干燥； 通过调节高碘酸钠的用量得到不同氧化度的氧化海藻酸钠；高碘酸钠与海藻酸 钠单体的摩尔比从0上升到0.9，海藻酸钠的氧化度则从0增加到62.4%;(2) 制备烷基改性海藻酸钠SA-NHR:引入疏水的垸基链段是在还原剂氰 基硼氢化钠作用下进行的，取2.0g氧化海藻酸钠溶于100mLpH7.0磷酸缓冲液 中配成均匀溶液，加入0.46g氰基硼氢化钠，然后加入50mL含十二胺 0.01-0.04g/mL的甲醇溶液，室温搅拌12h，反应产物用甲醇沉淀，离心分离， 沉淀用蒸馏水溶解，透析3天，冷冻干燥，得到垸基改性海藻酸钠SA-NHR;(3) 制备海藻酸钠凝胶微球将烷基改性海藻酸钠溶解于水后，加入负载 药物，超声振荡，分散于NaCl/CaCl2混合溶液中形成疏水改性的载药海藻酸钠 凝胶微球，将所得微球离心分离，表面用去离子水冲洗，干燥。
3、 一种权利要求l所述疏水改性海藻酸钠凝胶微球的应用，其特征是对疏 水性药物有优良的负载和缓释作用，作为药物包埋材料应用于医药行业。
全文摘要
一种疏水性药物的载药微球及其制备方法，属于凝胶微球的合成及药物包埋材料技术领域。本发明采用氧化的海藻酸钠在还原剂作用下与烷基胺反应，所得改性后的聚合物溶液强力搅拌下分散于NaCl/CaCl<sub>2</sub>混合溶液中形成凝胶微球；并对疏水性药物布洛芬进行包埋释放研究。本发明通过简便的化学方法将疏水的烷基链段接枝到海藻酸钠骨架上，然后制备成凝胶微球，所得的两性凝胶微球对疏水性药物的包埋效率有了很大的提高，并且具有极好的缓释性能，扩大了海藻酸钠在载药领域的应用范围。
文档编号A61K47/34GK101254307SQ200810023520
公开日2008年9月3日 申请日期2008年4月1日 优先权日2008年4月1日
发明者倪才华, 张丽萍, 李志勇 申请人:江南大学