吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：：吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类磷酸二酯酶v的抑制剂，具体而言，是涉及一种吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和应用。勃起功能障碍(ErectileDysfunction,英文简称ED)指持续时间不能达到或维持充分的勃起以获得满意的性生活。目前大约有7—8%的成年男性受到不同程度的勃起功能障碍困扰。由于患ED机率随年龄增长而增大，随着人口老龄化时代的到来，ED患者将越来越多。1998年美国辉瑞公司研发的磷酸二酯酶V(PDE5)抑制剂西地那非(sildenafil，万艾可，Viagra)成功上市，用于治疗男性勃起功能障碍，使得人们开始关注这类新型药物。例如式A中的一类吡唑并嘧啶酮衍生物。中国专利申请CN1168376A、CN1246478A公开了西地那非的制备方法。中国专利申请CN1124926A、CN1393444A、CN1325398A、CN1966506A公开了5—取代苯基—1，6—二氢一7H—吡唑并[4，3—d]嘧啶一7—酮类磷酸二酯酶V抑制剂在治疗男性勃起功能障碍方面的用途及相应化合物的制备方法。CN1378547A公开了5—(2—取代的一5—杂环基磺酰基吡啶)一l，6—二氢一7H—吡唑并[4，3—d]嘧啶一7—酮类磷酸二酯酶V抑制剂在治疗男性勃起功能障碍方面的用途。WO0103644、US6077841公开了5—(3一取代的一5—取代噻吩基)一l，6—二氢—7H—吡唑并[4，3—d]嘧啶一7—酮类磷酸二酯酶V抑制剂在治疗男性勃起功能障碍方面的用途。尽管已上市的几个磷酸二酯酶V抑制剂类治疗男性性功能障碍(阳痿疾病)的药物取得了较显著的临床疗效，但是其临床表现出的头痛、潮红、视觉模糊等副作用仍未得到彻底解决。要减少或者克服这些副作用，开发具有高效、低副作用治疗男性性功能障碍药物就必须寻找具有新结构可作为磷酸二酯酶V抑制剂的化合物。
背景技术：
：<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>
发明内容本发明的目的是提供一类新的具有式(I)结构的吡唑并嘧啶酮衍生物及其盐，其对磷酸二酯酶v具有显著的抑制作用。解决上述技术问题的技术方案为如式(I)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐，其中Ri代表H、氰基、4一甲基哌嗪基、或垸氧基；R2代表氨基、4一甲基哌嗪基、或NHR3，其中，R3代表烷基、C(O)NHR4、或C(O)OR4，R4代表Ci-C6烷基。优选为所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐选自以下化合物5—(5—(4-甲基哌嗪基一l一磺酰基)_3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基_1，6_二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮；5—(2—甲氧基_5_(4—甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)_1—甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7_酮；5_(2_乙氧基_5_(4—甲基哌嗪基一l—磺酰基)一3—噻吩基)—l一甲基一3_丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7—酮；5—(2—氰基一5—(4—甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)_1_甲基一3_丙基—1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶—7—酮；5—(2—(4—甲基哌嗪基)_5—(4一甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)_1—甲基_3—丙基一l，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮；5_(2_乙氧基_5_(氨基磺酰基)_3—噻吩基)—1—甲基一3—丙基—1，6_二氢—7H-吡唑[4,3-d]嘧啶—7—酮；5—(5—(氨基磺酰基)一3—噻吩基)_1一甲基一3_丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮；5—(5—(N—丁氧羰基氨基磺酰基)一3—噻吩基)_1一甲基_3_丙基一1，6—二氢—7H—吡唑[4,3-d]嘧啶—7—酮；5_(5—(N—丙氧羰基氨基磺酰基)一3—噻吩基)_1—甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮；5_(5_(N—异丙氧羰基氨基磺酰基)一3—噻吩基)_1—甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶—7—酮。本发明的另一目的是提供了一种上述式(I)吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐用于制备治疗阳痿疾病的药物。本发明式(I)化合物能够以可药用盐的形式使用，尤其是酸加成盐，采用可药用的游离酸来制备，如氢氯酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸等。一种治疗阳痿疾病的药物组合物，其含有有效量的作为活性成分的上述吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐和可药用载体。本发明的另一目的是提供上述吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐的制备方法。一种制备权利要求1所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐方法，该方法包括下列反应步骤(1)以2—溴噻吩一3—甲酸为起始原料，用二氯亚砜酰氯化，得到酰氯化合物n;反应式(l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>II(2)将化合物11和4一氨基_1一甲基一3—正丙基吡唑_5—甲酰氨在4一二甲基氨基吡啶的催化下偶联得到化合物III;反应式(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(3)将化合物III在碱的作用下关环得到化合物IV，所用碱可以是NaOH、或KOH或醇钠、醇钾有机碱；反应式C3)(4)将化合物IV用氯磺酸处理后分别与N—甲基哌嗪和氨水反应得到化合物V和VI;C1S03H可以单独作为溶剂和反应试剂，也可与S0C12、PC15、POCl3混和作为溶剂和反应试剂使用；反应式(4)(5)将化合物V在催化剂作用下取代一Br，得到所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐；或将化合物VI在催化剂作用下反应得到所述吡唑并嘧啶酮衍生物。概括地，反应式如下本发明所述的吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐具有抑制磷酸二酯酶V的作用，可用于制备阳痿疾病的药物。本发明的化合物对阳痿的治疗具有良好的效果，副作用较小，为临床提供治疗阳痿疾病的药物更多的选择。本发明所提供的制备方法具有简单，易操作等优点。具体实施方式下列实施例进一步解释了本发明的化合物及其中间体的合成方法，但并不限制本发明的范围。一、仪器与药品Mercury-Plus300(美国VARIAN)LCMS-2010A(日本岛津)X—4显微数字熔点仪(北京泰克科学仪器有限)，未校正330FT-IR(美国Thermo公司)化学试剂购自广州东征化学品公司，Alfar—Asar公司，Aldrich公司；柱层析用硅胶购自青岛海洋化工厂。核磁共振仪质谱仪熔点仪红外光谱分析仪实施例一5—(2—溴一3—噻吩基)一l一甲基—3丙基一l，6—二氢一7H—吡唑并[4，3—d]嘧啶一7—酮的合成将2—溴噻吩一3—甲酸(414mg2mmol)加入到20mL012<:12中，于冰水浴中加入5mLSOCl2及5滴DMF，加热回流搅拌4小时。反应完毕后减压蒸除S0C12，于冰水浴中向剩余物加入5mL吡啶，然后滴加4一氨基一1一甲基一3—正丙基吡唑一5—甲酰氨盐酸盐(654mg,3mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，滴毕，加热搅拌回流2小时。反应完毕，将反应混合物倒入冰水中，用含5X甲醇的CH2Cl2萃取3次。将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥。干燥完毕后减压蒸除溶剂，得到固体初产物in，直接用于下一步的合成中。将化合物III的初产品加入到叔丁醇(25mL)中，向其中加入叔丁醇钾(672mg6mmo1)，将反应液加热至回流，搅拌4小时。反应完毕，减压整除大部分叔丁醇，剩余物加入到冰水中，用CH2Cl2萃取三次。合并萃取液，用无水Na2S04干燥。干燥完毕蒸除有机溶剂，粗产物用快速柱层析分离提纯，得白色固体产品(317mg,两步总收率45%)Mp:165-166。C;画R(300MHz,CD3SOCD3)S0.93(t,J=7.1,3H，CH3),1.72-1.79(m,2H,CH2),2.76(t,J=7.2,2H,CH2)，4.14(s,3H,NCH3),7.32(d，J=5.5,1H),7.70(d，J=5.51H)，12.34(s,1H,NH);13C雇R(CD3SOCD3)513.76,21.59,27.10,37.77,113.0，124.1,127,4,128.5,134.1,137.2，144.7,145.4，153.8;IR(KBr):3434，3152,2965,2928,1693，1591;ESI-MS(-):353[M-H]-.Anal.CalcdforC13H13BrN4OS:C:44.20;H:3.71;N:15.86;Found:C:44.38;H:3.71;N:15.87.实施例二5-(2—溴一5—(4一甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基_1，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7—酮的合成(化合物V)在干燥的圆底烧瓶中加入lmLSOCl2禾卩3mL氯磺酸，混匀后于冰水浴中加入化合物IV。待固体溶解完全后，升温至40'C搅拌2小时。反应完毕后将反应液滴入碎冰中，用氯仿萃取两次。合并萃取液，将溶剂减压蒸馏浓缩至25mL。冰水浴中搅拌滴加155mg三乙胺(1.5mmo1)和75mgN-甲基哌嗪(0.75mmol).滴加完毕之后升至室温，搅拌过夜。减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(CHC13:CH30H=20:1).得209mg白色固体产率81%。Mp:213-215。C;NMR(CD3SOCD3)50.93(t,J=7.2，3H,CH3),1.72-1.80(m,2H,CH2),2.18(s,3H),2.43(brs,4H),2.77(t,J=7.2，2H,CH2),3,04(brs，4H),4.15(s,3H,NCH3),7.86(s,1H)，12.55(brs,1H,NH);13CNMR(CD3SOCD3)S13.77,21.61，27,09，37.81,45.06，45.65,53.22,120.4,124.3，133.1,134.6,135.0，137.0，144.1，144.9,153.7;IR(KBr):3435，2959,2852，1681,1582;ESI-MS(-):513,515;Anal.CalcdforC18H23BrN603S2:C,41.94;H，4.50;N,16.30;Found:C,41.86;H,4.60;N,16.25.实施例三5_(2—溴_5_(氨基磺酰基)一3噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6一二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶—7—酮的合成(化合物VI)在干燥的圆底烧瓶中加入lmLSOCl2和3mL氯磺酸，混匀后于冰水浴中加入化合物IV。待固体溶解完全后，升温至40'C搅拌2小时。反应完毕后将反应液滴入碎冰中，用氯仿萃取两次。合并萃取液，将溶剂减压蒸馏浓縮至5mL。将此溶液滴加至冰冷的20mL氨水中，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(CHCl3:CH30H^15:l)屑183mg白色固体产品化合物V，产率85%。Mp:267-268。C;丄HNMR(300MHz,CD3SOCD3)50.93(t,J=7.2,3H,CH3),1.71-1.78(m,2H,CH2),2.76(t，J=7.2，2H，CH2),4.15(s,3H,NCH3),7.71(s,1H)，7.90(brs,2H,SONH2);13C恵R(75MHz,CD3SOCD3)S13.78,21.64,27.08,37.81,117.88,124,3,130.3,134.4，137.0，144.5,144.8，145.3,153.7;IR(KBr):3434，2960,1676，1581cm-1;ESI-MS:m/z=432[M-H]-;Anal.CalcdforC13H14BrN503S2:C，36.12;H,3.26;N,16.20;Found:C,36.05;H,3.26;N,16.38.实施例四5_(5_(4—甲基哌嗪基一1一磺酰基)—3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一l，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7—酮的合成将60mg化合物V(0.12mmol)溶于20mL甲醇中，搅拌，加入23mg锌粉(0.36讓ol)和0.2mL甲酸。室温搅拌过夜。反应完毕，过虑除去多余锌粉，将虑液减压蒸馏，除去溶剂得粗产品，柱层析分离提纯(CHCl3:CH3OH二20:l)。得45mg白色固体产品，产率85%。Mp:239-240°C;丄HNMR(300MHz,CD3SOCD3)S0.95(t，J=6.8,3H,CH3),1.72-1.79(m,2H,CH2),2.25(s,3H,NCH3),2.55(brs,4H)，2.79(t,J=6.9,3H)，3.05(brs,4H),4.14(s,3H,NCH3)，8.20(s,1H),8.78(s,IH)，12.54(brs，1H);13CNMR(125MHz,CD3SOCD3)513.70,21.43，26.93,37.75,45.03,45.61,53.21,124.2,131.5，133.6,135.5,135.9,137.3,144.86,144.91,154.2;IR(KBr):3418,3093，2934,1682，1578cm";ESI-MS:m/z=435[M-H]-.Anal.CalcdforC18H24N603S2:C，49.52;H,5.54;N,19.25;Found:C,49.67;H，5.60;N,19.13.实施例五5-(2—甲氧基一5—(4一甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)一l一甲基_3_丙基_1，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7—酮的合成将92mg(4mmol)金属钠溶解到20mL甲醇中，待溶解完全后，加入5mgCul和130mg化合物￥(0.2511111101)。氮气保护下于油浴锅中加热至回流，搅拌6个小时。反应完毕后，减压蒸去大部分溶剂。将剩余物倒入30mL水中，用含5X甲醇的CH2Cl2萃取两次。合并萃取液，用无水Na2S04干燥。干燥完毕蒸除有机溶剂，粗产物用快速柱层析分离(CHC13:CH30H=40:1)提纯，得55mg白色固体产品，产率47%。Mp:264-265。C;NMR(300MHz,CDC13)51.03(t,J=7.2,3H，CH3),1.79-1.87(m，2H,CH2),2.32(s,3H，NCH3),2.56(brs,4H),2.89(t,J=7.2,2H,CH2)，3.20(brs，4H),4.25(s,3H,NCH3)，4.26(s,3H,OCH3),8.09(s,1H)，9.90(s，1H);13CNMR(75MHz,CDC13)S14.13,22.48，27.72，38.37,45.74,46.12,53.98,63.03,115.3,121.0,124.1，132.6,138.1,143.8,146.6,153.5,167.7;IR(KBr):3352,2965，1711,1584cm-1;ESI-MS:m/z=465[M-H]-;Anal.CalcdforC19H26N604S2:C，48.91;H，5.62;N,18.01;Found:C,49.85;H,5.70;N,18.13.实施例六5-(2—乙氧基一5—(4一甲基哌嗪基一1一磺酰基)—3—噻吩基)一l一甲基_3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮的合成合成方法与制备5-(2—甲氧基一5—(4一甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)一l—甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮方法相同，不同之处在于将钠的甲醇溶液换为钠的乙醇溶液。提纯后得79mg白色固体产品产率66%。Mp:193-194。C;丄HNMR(300MHz,CD3SOCD3)50.93(t,J=7.2,3H,CH3)，1.44(t,J=6.3,3H，CH3)，1.71-1.78(m,2H，CH2),2.16(s，3H，NCH3),2.41(brs,4H),2.75(t,J=7.2,2H，CH2),3.00(brs,4H),4.12(s，3H，NCH3),4.32-4.36(m，2H,0CH2),7.76(s,1H);13CNMR(75MHz,CD3SOCD3)513.78,14.36,21.51,27.15,37.69,45.12,45.68,53.27,72.40,115.9，118.1,124.0，132.3,137.5,144.3，144.9,154.2,168.3;IR(KBr):3363,2930,1699,1588cm-1;ESI-MS:m/z=481[M+H]+;Anal.CalcdforC20H28N6O4S2:C:49.98;H:5.87;N:17.49;Found:C:49.85;H:5.96;N:17.38.实施例七5-(2—氰基一5—(4一甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶—7—酮的合成将65mg(0.13mmol)化合物V溶于5mLDMF中，随后加入17mgCuCN(0.19mmo1)。在氮气保护下升温至150。C，搅拌6小时。反应完毕后冷却至100。C，将反应液倾入FeCl36H20(81mg0.3mmo1)的盐酸溶液中。加热至60°C搅拌20分钟冷却至室温，用含5%甲醇的CH2C12萃取两次。合并萃取液，用无水Na2S04干燥。干燥完毕蒸除有机溶剂，粗产物用快速柱层析分离(CHC13:CH30H=15:1)提纯，得12mg白色固体产品，产率20%。Mp:234-235°C;!HNMR(300MHz,CD3SOCD3)S0.92(t,J=7.0,3H,CH3),1.77-1.84(m,2H,CH2)，2.18(s,3H，NCH3),2.43(brs,4H),2,79(t,J=7,0,2H,CH2)，3.11(brs4H),4.16(s,3H，NCH3),8.39(s,1H);13CNMR(75MHz,CD3SOCD3)S13.59,21.34,27.12,37.78,44.98,45.59,53.20,112.0,112.1,113.6，130.9，136.9，141.3,142.3,143.0,145.5,153.9;IR(KBr):3430，2927,2217,1680,1578cm";ESI-MS:m/z=460[M-H]-;Anal.CalcdforC19H23N703S2:C,49.44;H，5.02;N，21.24;Found:C:49.53;H:5.09;N:21.13.实施例八5-(2—(4一甲基哌嗪基)_5—(4一甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)一1—甲基一3—丙基一l，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮将65mg化合物V(0.13mmol)溶于5mLDMF中，加入3mgPd(OAc)2(0.013mmol)，，14mgDPPF(0.026mmo1),42mgCs2CO3(0.13mmol)，禾卩16mgN—甲基哌嗪基(0.16mmo1)。在氮气保护下升温至120。C，搅拌6个小时。反应完毕，冷却至室温。将反应混和物倒入50mL水中，用150mL乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗三次，有机相用无水Na2S04干燥。干燥完毕蒸除有机溶剂，粗产物用快速柱层析分离(CHC13:CH30H=20:1)提纯，得55mg白色固体产品，产率79%。Mp:187-188。C;&應R(300MHz,CD3SOCD3)S0.96(t,J=7.2，3H,CH3),1.71-1.78(m,2H),2.19(s,3H,NCH3)，2.23(s,3H,NCH3),2.43(brs,4H),2.50(brs,4H),2.77(t,J=7.2,2H,CH2)，3.00(brs,4H)，3.13(brs,4H)，4.14(s,3H，NCH3),7.70(s，1H),12.14(s,1H);13CNMR(75MHz,CD3SOCD3)513.82,21.71,27.05，37.74,45.05,45.32,45.63,52.23,53.25,53.68，117.4,119.9,124,0,134.1,137.2,144,5,145.5,153.5,163.1;IR(KBr):3432,2940,1698,1582cm-1;ESI-MS:m/z=533[M-H]-;Anal.CalcdforC23H34N803S2:C:51.66;H:6.41;N:20.96;Found:C:51.76;H:6.38;N:20.91.实施例九5-(2_乙氧基_5_(氨基磺酰基)一3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮的合成VIA合成方法同实施例六5-(2—乙氧基—5—(4—甲基哌嗪基一1一磺酰基)—3—噻吩基)—1一甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮的合成方法相同。不同之处在于起始反应物为化合物VI。提纯后得56mg白色固体，产率56%。Mp:255-256。C;&画R(300MHz,CD3SOCD3)S0.94(t,J=6.8,3H,CH3),1.46(t,J=6.3，3H)，1.73-1.78(m,2H,CH2),2.76(t,J=7.0,2H,CH2),4.13(s,3H,NCH3)，4.34(m,2H,0CH2),7.69(s,1H),7.69(brs,2H，SONH2)，11.37(s,1H,NH2);13CNMR(75MHz,CD3SOCD3)513.79，14.41,21.59，27.10,37.79,72.36,113.7，123.8,128.5,129.6,137.4,144.5,144,6，153.2,166.3;IR(KBr):3332,3089，2969,1684,1587cm";ESI-MS:m/z=396[M-H]-;Anal.CalcdforC15Hi9N504S2:C,45.33;H，4.82;N，17.62;Found:C,45.29;H,4.75;N,17.70.实施例十5-(5—(氨基磺酰基)_3—噻吩基)—1_甲基_3_丙基一1，6_二氢_7H-吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮的合成VH将200mg化合物VI(0.46mmol)溶于20mL甲醇中，搅拌，加入90mg锌粉(1.38mmol)和0.2mL甲酸。室温搅拌过夜。反应完毕，过虑除去多余锌粉，将虑液减压蒸馏，除去溶剂得粗产品，柱层析分离提纯(CHCl3:CH3OH-20:l)。得133mg白色固体产品，产率82%。Mp:307-308°C;^NMR(300MHz,CD3SOCD3)50.95(t，J=6.9,3H,CH3),1,73-1.80(m,2H)，2.79(t，J=7.2,2H),4.14(s,3H,NCH3)，7.83(brs,2H)，8.15(s,1H),8.63(s,1H),12.51(brs,1H);13CNMR(75MHz,CD3SOCD3)513.78,21.54,37.77，124.1,129.0,130.4，134.5,137.2,144.6,145.0,146.2,154.1.IR(KBr):3294,2958,1680,1579cm-1;ESI-MS:m/z=352[M-H]-;Anal.CalcdforCi3H15N503S2:C:44.18;H:4.28;N:19.82;Found:C:44.15;H:4.20;N:19.86.实施例十一5-(5—(N—丁氧羰基氨基磺酰基)一3—噻吩基)_1—甲基_3_丙基_1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮的合成将65mg化合物VH(0.18mmol)溶于4mL吡啶中，加入44mg(0.36mmo1)4—二甲氨基吡啶。将此溶液于冰浴中冷却，搅拌下加入40pL氯甲酸正丁酯(0.31mmo1)。加完后升至室温搅拌过夜。反应完毕后将反应液倾入50mLlNHCl中，用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。合并有机层，分别用1N盐酸，饱和食盐水和水洗。无水Na2S04千燥后，减压蒸去有机溶剂，粗产物用快速柱层析分离(CHC13:CH3OH=30:1)提纯，得50mg白色固体产品，产率61%。Mp:317-3180C(dec.);^醒R(500MHz,CD3SOCD3)50.83(t,J=7.2,3H,CH3),0.95(t,J=6.9，3H,CH3),1.23-1.30(m,2H,CH2),1.49-1.54(m,2H,CH2),1.73-1.80(m,2H,CH2)，2.79(t,J=7.2,2H,CH2),4.04(t,J=5.7，2H,OCH2)，4.14(s,3H，NCH3)，8.30(s，1H),8,78(s,1H),12.55(s，1H);13CNMR(125MHz,CD3SOCD3)S13.26,13.69,18.20,21.46,26.97,29.91，37.75，65.75,124.3,132.6,133.8,134.6,137.3,140.5,144,8,144,9,151,0,154.2;IR(KBr):3437,2961,1755,1681,1584cm";ESI-MS:m/z=452[M-町；Anal.CalcdforC18H23N505S2:C,47.67;H,5.11;N,15.44;Found:C,47.54;H,5.17;N,15.45.实施例十二5-(5—(N—丙氧羰基氨基磺酰基)一3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮的合成VHA合成方法同实施例十一5-(5—(N—丁氧羰基氨基磺酰基)一3—噻吩基)_1—甲基一3—丙基_1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮的合成方法相同。不同之处在于使用了氯甲酸正丙酯代替氯甲酸正丁酯。分离提纯后得到白色固体，产率65%。Mp:312-3130C(dec.);^NMR(300MHz,CD3SOCD3)50.84(t,J=6.9,3H,CH3),0.95(t，J=6.6，3H，CH3)，1.52-1.59(m,2H,CH2),1.72-1.79(m,2H，CH2),2.79(t，J=6.6,2H,CH2),4.00(t,J=5.4,2H,CH2,OCH2),4.14(s,3H，NCH3),8,31(s,IH)，8.79(s,1H),12.57(s,1H);13CNMR(125MHz,CD3SOCD3)59.84,13.69,21.31，21.47，26.96,37.74,67.50,124.3,132.7，133.8,134.7,137.3,140.5,144.8,144.9,151.0,154.2;IR(KBr):3429,2963,1748,1681,1584cm-1;ESI-MS:m/z=438[M-H]-;Anal.CalcdforC17H21N505S2:C,46.46;H,4.82;N,15.93;Found:C，46.35;H，4.85;N,15.87.实施例十三5-(5—(N—异丙氧羰基氨基磺酰基)一3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一l，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮的合成合成方法同5-(5—(N—丁氧羰基氨基磺酰基)一3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮的合成方法相同。不同之处在于使用了氯甲酸异丙酯代替氯甲酸正丁酯。分离提纯后得到白色固体，产率57%。Mp:309-310。C(dec.);&NMR(500MHz,CD3SOCD3)S0.95(t,J=6.9,3H,CH3),1.17-1.19(m,6H),1.72-1.79(m,2H,CH2),2.79(t，J=6.9,2H,CH2),4.13(s,3H，NCH3),4.79-83(m,1H,OCH),8.30(s,1H),8.78(s,1H)，12.54(s，1H);"CNMR(125MHz,CD3SOCD3)S13.70,21.32，21.50,26.98，37.75,70.27,124.3，132,7，133.6，134.6，137.3,140.7,144.8,144.9,150.5,154.2;IR(KBr):3444,2961,1746,1682,1584cm";ESI-MS:m/z=438[M-H]-;Anal.CalcdforCI7H21N505S2:C,46.46;H,4.82;N,15.93;Found:C，46.55;H,4.76;N，15.82.实施例十四磷酸二酯酶5(PDE5)抑制活性实验本文所合成的PDE5抑制剂的动力学性质使用了全长的PDE5A1进行测试。将PDE5A1加入到由20mMTrisHCl,HCl,pH7.5,10mMMgCl2,0.5mMDTT,3HcGMP(20,000cpm/assay)组成的反应混和液中于室温下反应15分钟。然后加入0.2MZnS04和0.2MBa(OH)2终止反应。产物力GMP在BaS04作用下沉淀出来，而未反应的^cGMP则保留在上清液中，清液中的放射活性采用液滴闪烁计数测定。为了测定抑制剂的抑制活性，我们测定了至少六组在不同抑制剂及底物浓度下的数据。IC5o值为抑制率达到50。/。时的抑制剂浓度。按照实施例十四所介绍的方法测定了本发明的部分式(I)结构的吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐对PDE5的抑制活性，测定结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>上述化学物质(Inhibitors)1—10的化学名称分别如下5—(5—(4-甲基哌嗪基一l一磺酰基)一3—噻吩基)一l一甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7—酮；5—(2_甲氧基一5—(4一甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)一1一甲基一3一丙基一l，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7—酮；5—(2—乙氧基一5—(4_甲基哌嗪基_1一磺酰基)一3—噻吩基)一1—甲基一3_丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7—酮；5—(2—氰基一5_(4—甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7—酮；5—(2—(4一甲基哌嗪基)一5—(4—甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)一l—甲基一3—丙基一1，6_二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7—酮；5—(2—乙氧基一5—(氨基磺酰基)—3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6_二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮；5—(5_(氨基磺酰基)一3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6—二氢—7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮；5—(5—(N—丁氧羰基氨基磺酰基)一3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7_酮；5—(5_(N—丙氧羰基氨基磺酰基)一3—噻吩基)一l一甲基一3—丙基一1，6—二氢—7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮；5—(5—(N—异丙氧羰基氨基磺酰基)—3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7—酮。权利要求1.如式(I)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐id="icf0001"file="S2008100281809C00011.gif"wi="35"he="41"top="52"left="90"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，R1代表H、氰基、4-甲基哌嗪基、或烷氧基；R2代表氨基、4-甲基哌嗪基、或NHR3，其中，R3代表烷基、C(O)NHR4、或C(O)OR4，R4代表C1-C6烷基。2.权利要求1的所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐,其特征是，其选自以下化合物5_(5—(4-甲基哌嗪基一i一磺酰基)一3一噻吩基)_i—甲基一3一丙基—l6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧淀一7—酮；5—(2—甲氧基一5—(4一甲基哌嗪基一l一磺酰基)一3—噻吩基)一l—甲基一3_丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7—酮；5—(2—乙氧基一5—(4一甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮；5—(2—氰基_5_(4—甲基哌嗪基一l一磺酰基)一3—噻吩基)一l—甲基一3—丙基_1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮；5_(2_(4—甲基哌嗪基)_5_(4—甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)一l—甲基_3_丙基_1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮；5_(2_乙氧基_5—(氨基磺酰基)—3—噻吩基)一1—甲基一3—丙基一l，6_二氢—7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮；5—(5—(氨基磺酰基)一3—噻吩基)—1—甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮；5—(5—(N—丁氧羰基氨基磺酰基)一3—噻吩基)_1_甲基一3—丙基一1，6—二氢—7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮；5—(5—(N—丙氧羰基氨基磺酰基)一3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7—酮；5_(5_(N—异丙氧羰基氨基磺酰基)一3—噻吩基)—1_甲基一3_丙基_1，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶一7—酮。3.权利要求1所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐在制备治疗阳痿药物中的应用。4.一种治疗阳痿的药物组合物，其含有有效量的作为活性成分的权利要求1所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐和可药用载体。5.—种制备权利要求1所述吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐方法，该方法包括下列反应步骤(1)以2—溴噻吩一3—甲酸为起始原料，用二氯亚砜酰氯化，得到酰氯化合物II，反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(2)将化合物II和4一氨基一1一甲基一3—正丙基吡唑一5—甲酰氨在4一二甲基氨基吡啶的催化下偶联得到化合物m，反应式如下m;(3)将化合物in在碱的作用下关环得到化合物IV，所用碱是NaOH、KOH、醇钠有机碱、或醇钾有机碱;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>反应式如下(4)将化合物IV用氯磺酸处理后分别与N—甲基哌嗪和氨水反应得到化合物V和VI;C1S03H单独作为溶剂和反应试剂，或与SOCl2、PC15、POCl3混和作为溶剂和反应试剂使用,反应式如下(5)化合物V或VI在过渡金属催化剂作用下进行偶联反应或脱卤反应，得到所述吡唑并嘧咬酮衍生物。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是步骤(5)化合物V在催化剂作用下进行脱卤反应为将化合物V在金属催化剂作用下氢化脱卤得到5—(5—(4一甲基哌嗪基一1—磺酰基)—3—噻吩基)一1一甲基—3—丙基—1,6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7一酮，金属催化剂为Zn或Pd。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是步骤(5)化合物V在催化剂作用下进行偶联反应为化合物V和甲醇钠或乙醇钠在碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、或氧化亚铜催化下发生偶联反应得到5-(2—甲氧基—5—(4一甲基哌嗪基一1一磺酰基)一3—噻吩基)_1一甲基一3_丙基_1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶一7—酮或5-(2—乙氧基—5—(4一甲基哌嗪基一l—磺酰基)—3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4，3-d]嘧啶—7—酮。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是步骤(5)化合物V在催化剂作用下进行偶联反应为将化合物V和氰化亚铜反应得到5-(2—氰基一5—(4一甲基哌嗪基一1一磺酰基)—3—噻吩基)一i—甲基—3—丙基一l6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧啶—7—酮；或将化合物V和N_甲基哌嗪在碘化亚铜或醋酸钯催化下得到5-(2_(4—甲基哌嗪基)一5—(4_甲基哌嗪基_1—磺酰基)—3—噻吩基)一1一甲基一3—丙基一1，6—二氢一7H—吡唑[4,3-d]嘧卩定一7—酮。9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是步骤(5)化合物VI在催化剂作用下的脱卤反应为化合物vi在锌粉作用下脱卤得到化合物vn，化合物vn和氯甲酸酯在4—二甲基氨基吡啶催化下反应得到化合物viia，反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>全文摘要本发明涉及如式(I)表示的吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐及其制备方法，其中R₁代表H、氰基、4-甲基哌嗪基、或烷氧基；R₂代表氨基、4-甲基哌嗪基、NHR₃，其中，R₃代表烷基、C(O)NHR₄、或C(O)OR₄，R₄代表C₁-C₆烷基。所述的吡唑并嘧啶酮衍生物或其药用盐具有抑制磷酸二酯酶V的作用，可用于制备治疗阳痿疾病的药物。文档编号A61P15/10GK101279974SQ200810028180公开日2008年10月8日申请日期2008年5月20日优先权日2008年5月20日发明者万一千,柯衡明,蔡继文,功陈申请人:中山大学