1,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’,4’:1,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚...的制作方法

专利名称：：1,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二甲基-1-氧代-6H-咪唑[3’,4’:1,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有舒血管活性的1，2，3,5,11,11a-六氩-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，，4，1，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2-取代乙酸曱酯或其药物可接受的盐，以及其制备和在作为血管舒张剂的应用。
背景技术：
：血管痉挛是包括血栓、血管狭窄、高血压、偏头痛和肌体局部供血不足等多种疾病的重要病因。寻找新型血管舒张剂是新药研究和开发的热点之一。发明人在吲咮类药物研究中发发现，1,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l,2]并吡啶[3,4-b]并吲味环是血管舒张药效团，可以作为一种血管舒张剂的母核结构。发明人由此提出了本发明的化合物，并经试验验证其确实具有舒血管活性，可以用作血管舒张剂。
发明内容本发明提供了具有以下通式(I)的化合物，或其药物可接受的盐其中，R》-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH3、H、-CH2C6H5、-CH2C6H4-OH-p、吲哚-5-基亚曱基、咪唑-4-基亚曱基、-CH2CH2SCH3、-CH2C02CH3、-CH2CH2C02CH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、-CH2CONH2或-CH2CH2CONH2。本发明还提供了上述通式(I)的化合物的制备方法，该方法可以以已知的化合物作为原料来进行。本发明制备通式(I)的化合物的方法包括通过已知化合物38->^-80(>四氢-卩-^啉-3-羧酸(以下路线图中的式IV化合物)与氨基酸曱酯(以下路线图中的式III化合物)进行偶联得到3S-N-Boc-四氢-(3-^啉-3-酰基氨基酸甲酯(式II化合物)，参见以下路线图中的步骤iii，缩合反应可以通过常规方法进行，例如可以在二环己基羰二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和N曱基吗啉(NMM)存在下进行；然后式II化合物脱去Boc保护基后与再与丙酮环合即得到通式(I)的化合物。所述脱去Boc保护基的反应可以用常规方法进行，例如用用氯化氢/乙酸乙酯溶液进行。所述与丙酮环合优选在PH9左右下进行。其中，作为原料的式IV的3S-N-Boc-四氢-p-咔啉-3-羧酸化合物也可以从已知化合物来制备得到，例如，通过在硫酸催化下L-色氨酸与甲醛缩合制备38-四氢-(3-口卡啉-3-羧酸、然后3S-四氢-p-叶啉-3-羧酸再与Boc20反应来制得3S-N-Boc-四氢-13-啼啉-3-羧酸(式IV化合物)。作为本发明制备方法的一个优选实施方式，提供包括以下步骤的优选方法(1)在硫酸催化下L-色氨酸与曱醛缩合制备3S-四氢-p-咔啉-3-羧酸；(2)3S-四氢-p-咔啉-3-羧酸与Boc20反应制备3S-N-Boc-四氢-p-咔啉-3-羧酸；(3)3S-N-Boc-四氢-(3-呻啉-3-羧酸与氨基酸曱酯偶联制备3S-N-Boc-四氢-p-呼啉-3-酰基氨基酸甲酯；(4)用氯化氬/乙酸乙酯溶液(4N)脱3S-N-Boc-四氢-p-咔啉-3-酰基氨基酸曱酯的Boc基，制备3S-四氢-p-咔啉-3-酰基氨基酸曱酯；(5)在大约pH9下将3S-四氢-(3-咔啉-3-酰基氨基酸曱酯与丙酮环合制备1,2，3，5,11,11&-六氢-3,3-二甲基-1-氧代-611-咪唑[3，,4，1,2]并吡啶[3,4-13]并吲哚-2-取代乙酸曱酯。上述优选方法参照以下线路图A进行说明5其中，各步反应的具体条件为i)稀硫酸、曱醛；ii)(Boc)20、DCC;iii)DCC、HOBt、NMM;iv)4NHCl/EtOAc、曱醇、丙酮、三乙胺。本发明提供的1,2,3,5，1Ula-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，，4，l，2]并吡咬[3,4-b]并。引咮-2-取代乙酸曱酯化合物或其药学可接受的盐，具有良好的舒血管活性，可以用作血管舒张剂。本发明还提供了一种药物组合物，其含有上述通式(I)的1,2,3,5,11,lla-六氬-3，3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2-取代乙酸曱酯化合物或其药学可接受的盐，还含有药物可接受的载体和/或赋形剂。具体实施例方式以下通过具体实施例来进一步描述本发明，本发明的特点和有点会随着这些描述而更清楚。但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。制备实施例实施例11,2,3,5,11.Ua-六氢-3,3-二曱基-l-氣代-6H-咪唑「3，,4，l,21并吡啶「3,4-bl并吲哚-2S-(T-曱基丙基)乙酸曱酯的制备1)制备3S-四氢-P-呼啉-3-羧酸将400ml水置于500ml的圆底烧瓶中，緩慢加入0.2ml浓硫酸。往得到的稀硫酸水溶液中加入5.0g(24.5mmol)L-色氨酸并超声振荡至L-色氨酸完全溶解。往得到的溶液中加入10ml浓度为35%的曱醛溶液。反应混合物室温搅拌66小时，薄层层析监测到L-色氨酸消失，终止反应。往反应溶液中緩慢滴加浓氨水，调节反应混合物至pH6，静置半小时。经减压滤出的缩生成沉淀用水洗涤，将滤出的无色固体平铺于培养皿，置于拒子中空气干燥后得S-^啉羧酸，为无色固体5.05g(95.4%)。Mp280-282°C;EI/MS:217[M+H]+;IR(KBr):3450,3200,3000，2950,2850,1700,1601,1452，1070,900cm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.99(s,1H)，9.89(s,1H),7.30(t，J=7.5Hz，1H),7.22(t,J=8.0Hz，1H),7.01(d，J=8.0Hz，1H),6.81(d，J=7.5Hz，IH)，4.01(t,J=4.8Hz，1H),3.75(dd，J=10.5Hz，J=5.0Hz，1H),3.64(dd,J=10.5Hz,J=2.4Hz，1H)，2.91(d,J:10.5Hz,2H),2.86(s，IH)。元素分析C12H12N202:理论值C66.65,H,5.59，N12.96;实测值C66.45,H5.72,N12.79。2)制备N-Boc-S-咕啉羧酸将4.0g(18.5mmol)S-^啉羧酸悬浮于40mlDMF中。在水浴中、搅拌下往该悬浮液中加入5.2g(23.9mmol)Boc20。加三乙胺将反应混合物的pH值调至10,反应混合物在室温搅拌48小时，薄层层析监测至S-咕啉羧酸消失，终止反应。将反应液倒入表面皿，在风扇下吹约24小时至干。将吹干的油状物用200ml乙酸乙酯溶解，然后置于250ml分液漏斗中，用KHS04(5%)水溶液洗涤(20mlx3)。分出合并的乙酸乙酯层，在250ml三角瓶中加入无水疏酸钠干燥0.5h,常压过滤。滤液减压浓缩至干，析出白色固体。得到的白色固体中加入氯仿，减压过滤，得到N-Boc-S-^"啉羧酸，为无色固体4.50g(76.9%)。Mpl65-170。C;TOF/MS:317[M+H]+339[M+Na]+,355[M+K];IR(KBr):3452,3205,3001，2952，2848，1705，1645,1600,1450,1072，901cm";NMR(BHSC-500，DMSO-d6):5=10.873(s，1H),9.862(s，1H),7.325(t，J=7.6Hz，1H),7.214(t，J=7.9Hz，1H)，7.006(d,J=7.9Hz，1H)，6.844(t,J=7.6Hz,1H)，4.841(t,J=5.0Hz,1H),4.202(dd,J=10.2Hz,J=4.8Hz,1H),3.980(dd,J=10.2Hz,J=3.2Hz,1H),2.933(d，J=10.2Hz，2H),1.462(s，9H)。元素分析C17H20N2O4:理论值C64.54,H,6.37，N8.86;实测值C64.41,H6.25，N8.74。3)制备N-Boc-S-^啉酰-L-异亮氨酸曱酯在水浴冷却下往置于150ml烧瓶中的由1.20g(6.61mmol)盐酸L-异亮氨酸曱酯、2.00g(6.33mmol)N-Boc-S-口卡啉羧酸、0.90g(6,67mmol)N扁羟基苯并三唑(HOBt)和1.20g(6.61mmol)HC1.Ile-OMe与70mlTHF构成的溶液中滴入1.70g(8.33mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)和5mlTHF构成的溶液。往得到的溶液通过滴入N曱基吗啉(NMM)与THF的溶液调pH值到8。反应混合物在0。C搅拌2小时后抽滤，滤液减压浓缩至干。得到的残余物用150ml乙酸乙酯溶解，置于250ml分液漏斗中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30mlx3)、饱和氯化钠水溶液洗(30mlx3)、5%硫酸氩钾水溶液洗(30mlx3)、饱和氯化钠水溶液洗(30mlx3)、饱和碳酸氬钠水溶液洗(30mix3)和々包和氯化钠水溶液洗(30mlx3)。合并的乙酸乙酯层用无水石危酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到2.70g(99。/。)目标化合物，为无色固体。IR(KBr):3445，3203,3006，2953，2842,1727，1644，1607,1452,1394,1372,1062,900cm";ESI+-MS(m/e)444[M+H]+;&NMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.045(s,IH),7.965(s,IH),7.293(t，J=7.4Hz，IH),7.214(t,J=7.4Hz,IH),7.007(d,J=7.4Hz，IH),6.895(d,J=7.4Hz,IH),4.842(t，J=5.4Hz，1H),4.425(d,J=5.4Hz,IH),4.226(dd,J=10.2Hz，J=4.5Hz,IH)，4.039(dd,J=10.2Hz,J=3.7Hz,IH),3.622(s,3H)，2.953(d,J=6.7Hz，2H)，2.877(m,J=6.0Hz,IH),1.473(s,9H)，1.350(m，J=5.4Hz,2H),1.053(d，J=5.4Hz,3H),1.001(t，J=5.4Hz,3H)。元素分析C24H33N305:理论值C64.99，H7.50,N9.47;实测值C65.13，H7.61,N9.33。4)制备1，2，3，5，11，11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l，2]并吡啶[3，4-b〗并吲哚-2S-(l，-曱基丙基)乙酸甲酯将2.0g(4.51mmol)N-Boc-S-。卡啉酰-L-异亮氨酸曱酯置于100ml茄形瓶中并用8ml乙酸乙酯溶解。在水浴下往得到的溶液中緩慢滴入16ml4NHCl/EtOAc。反应混合物在0°C搅拌1.5小时后减压浓缩至千。残留物溶于60ml曱醇和20ml丙酮的混合溶剂中，用三乙胺调整pH值到9，避光反应7-10天，薄层层析监测至N-Boc-S-。卡啉酰-L-异亮氨酸曱酯消失，终止反应。反应混合物减压浓缩至干，残留物用200ml乙酸乙酯溶解，溶液置于250ml分液漏斗中并用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤(30mlx8)。洗涤后的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，0.5h后过滤。滤液减压浓缩至干。残留物用5ml甲醇溶解、静置、滤出0.8经(46%)目标化合物，为淡黄色固体。ESI+-MS(m/e)384[M+H]+;'H-NMR(CDC13,300MHzS=8.100(s，IH),7.425(t,J=7.5Hz，1H),7.252(t，J=7.5Hz，IH),7.093(d，J=7.5Hz，IH),7.060(d,J=7.5Hz，IH)，4.391(t，J=6.6Hz,IH),3.914(t，J=6.6Hz,IH),3.763(dd,J=10.5Hz,J=4.2Hz,2H)，3.666(s，3H),2.93l(m,J=6.2Hz，IH),2.725(d，J=6.6Hz,2H),1.489(m,J=6.0Hz，2H),1.440(s，3H),1.209(s，3H),0.922(d,J=6.6Hz，3H),0.853(t，J=6.6Hz，3H)。13C-NMR(CDC13,300MHz)S=171.911,171.243,136.257,131.082,127.109,121.612,119.519，118.076，110.749,108.013,78.953,60.665,57.410,52.135，41.569,33.937,25.457，24.929,23.883，18.657，16.391,11.207。元素分析C22H29N303:理论值C68.90,H7.62,N10.96;实测值C68.77,H7.53,N10.96。实施例21,2,3,5,11,1la-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，.4，1,21并吡啶f3,4-bl并吲哚-2S-异丙基乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-^啉酰-L-缬氨酸曱酯按照实施例l制备N-Boc-S-。卡啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由2.00g(6.33mmol)盐酸L-缬氨酸曱酯制得2.65g(97.5%)目标化合物，为无色固体。Mpl38-14(TC;ESI/MS430[M+H]+.IR(KBr):3443,3202,3001,2951,2845,1729,1648,1602,1450,1392，1370，1067,902cm";NMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.043(s,1H),7.962(s,IH),7.295(t,J=7.4Hz,IH)，7.21l(t，J=7.7Hz，IH),7.004(d,J=7.7Hz,IH)，6.892(d，J=7.4Hz,IH),4.840(t，J=5.4Hz,1H)，4.423(d，J=5.4Hz,IH)，4.225(dd,J=10.2Hz,J=4.5Hz，IH),4.037(dd,J=10.2Hz，J=3.7Hz，IH),3.626(s，3H)，3.103(m，J=5.4Hz,IH)，2.951(d，J=6.7Hz,2H),1.474(s,9H),1.053(d,J=5.4Hz,6H)。元素分析C23H31N305:理论值C64.32,H7.27,N9.78;实测值C64.43,H7.09,N9.67。2)制备l，2，3,5，ll,lla-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，，4，l，2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-异丙基乙酸曱酯按照实施例l制备l，2，3，5，ll，lla-六氢-3，3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l,2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(l，-曱基丙基)乙酸曱酯的方法，由2.00g(4.66mmol)N-Boc-S-。卡啉酰-L-缬氨酸甲酯制得0.96g(56%)目标化合物，为无色固体。ESI十-MS(m/e)370[M+H]+;'H-NMR(CDC13,300MHz)S=8.25l(s，1H),7.503(t,J=7.5Hz,IH),7.313(t，J=7.5Hz,IH),7.127(d,J=7.5Hz，IH),7.102(d,J=7.5Hz,IH),93.981(d,J:6.5Hz,1H)，3.844(t,J=5.5Hz,1H)，3.735(s,3H),3.477(dd,J=4.5Hz,J=10.8Hz,IH),3.194(dd,J=4.5Hz,J=10.8Hz,IH),2.951(m,J=5.5Hz,IH)，2.726(d,J=5.5Hz,2H),L505(s，3H),1.442(s,3H),1.206(m,J=6.6Hz,3H),0.999(m，J=6.6Hz,3H)。13C-NMR(CDC13,300MHz):5=172.637,170.185，136.249，130.974,127.175,121.736,119.650,118.183，110.700,108.326,78.846,61.728,57.393,52.193，41.652,33.937,27.773，23.899，20.504,19.828，18.814。元素分析C21H27N303:理论值C68.27,H7.37,N11.37;实测值C68.14,H7.25,N11.23。实施例31,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑r3，,4，l,21并吡啶「3,4-1)1并吲味-28-(2，-甲基丙基)乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-^啉酰-L-异亮氨酸曱酯按照实施例1制备N-Boc-S-。卡啉酰-L-异亮氨酸曱酯的方法，由1.20g(6.61mmol)盐酸L-亮氨酸曱酯制得2.78g(99.2%)目标化合物，为无色固体。IR(KBr):3443,3205，3002,2954，2845,1724,1642,1605，1455，1392，1370，1065,903cm";ESI+-MS(m/e)444[M+H]+;&NMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=10.043(s,IH)，7.962(s,IH)，7.291(t,J=7.4Hz，IH)，7.212(t，J=7.4Hz,IH)，7.004(dJ=7.4Hz,IH),6.891(d,J=7.4Hz，IH),4.840(t,J=5.4Hz,1H)，4.422(d,J=5.4Hz,IH),4.224(dd，J=10.2Hz,J=4.5Hz,IH),4.036(dd,J=10.2Hz，J=3.7Hz,IH),3.625(s:3H)，2.950(d，J=6.7Hz,2H)，1.877(d,J=6.0Hz，2H),1.473(s,9H),1.852(m,J=5.4Hz,IH)，1.055(d，J=5.4Hz，6H)。元素分析C24H33N305:理论值C64.99,H7.50,N9.47;实测值C65.15,H7.63,N9.60。2)制备l，2,3,5，ll，lla-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l,2]并吡啶[3,4-b〗并吲哚-2S-(2'-甲基丙基)乙酸曱酯按照实施例l制备l，2，3,5，ll,lla-六氢-3，3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(l，-甲基丙基)乙酸曱酯的方法，由2.00g(4.51mmo1)N-Boc-S-啼啉酰-L-亮氨酸曱酯制得1.14g(65%)目标化合物，为无色固体。Mp204-206。C;ESI+陽MS(m/e)384[M+H]+;'H-NMR(CDCl3，300MHz)5=8.503(s,1H),7.434(t,J=7.2Hz,1H)，7.254(d，J=7.2Hz，IH),7.064(d,J=7.2Hz,IH)，7.007(d,J=7.2Hz，IH),4.438(t,J=4.9Hz,lH),3.997(t,J=5.2Hz,IH)，3.664(s,3H)，3.430(dd，10Hz,IH)，3.089(dd，J=4.2Hz,J=10.5Hz，IH),2.734(d，J=5.2Hz,2H)，2.189(m,J=4.9Hz,2H)，1.888(m，J=4.9Hz,IH),1.432(s,3H),1.273(s,3H)，0.921(d,J=4.9Hz,6H)。13C-NMR(CDC13，300MHz)S=171.647,171.342，136.266,131.123,127.159,121.637,119.535,118.093,110.758，108.087,78.475,57.360,52.852,52.465，41.668，39.064,25.210,25.061,23.611，22.473,22.374，19.787。元素分析C22H29N303:理论值C68.90，H7.62,N10.96;实测值C68.79,H7.75,N11.17。实施例41,2,3,5,11,1la-六氬-3,3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑「3，,4，l,21并吡啶「3,4-bl并吲咪-2S-曱基乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-^啉酰-L-丙氨酸曱酯按照实施例1制备N-Boc-S-。卡啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.20g(6.61mmol)盐酸L-丙氨酸曱酯制得2.43g(95.6%)目标化合物，为无色固体。Mpl44-146。C;ESI/MS402[M+H]+;IR(KBr):3451，3011,2949,2847,1730:1604,1450,1392,1370,1066,897cm-1;1!!NMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.891(s，IH),7.980(s,IH),7.323(t,J-7.5Hz,IH),7.235(t,J=7.8Hz,IH),6.972(d,J=7.8Hz,IH)，6.813(d，J=7.5Hz,IH),4.884(d，J=5.2Hz，IH),4.591(m,J=5.5Hz,IH)，4.255(dd，J=10.0Hz，J=4.7Hz,IH),4.172(dd,J=10.1Hz，J=3.5Hz,1H)，3.644(s:3H),2.94(d，J=10.1Hz,2H),1.556(d,J-5.2Hz,3H),1.437(s,9H)。元素分析C21H27N305:理论值C62.83，H,6.78,N10.47;实测值C62.92,H6.74,N10.30。2)制备l,2，3，5,ll，lla-六氢-3，3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，:l，2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-曱基乙酸曱酯按照实施例l制备l，2，3,5，ll，lla-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，，4，l,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(l，-曱基丙基)乙酸曱酯的方法，由2.00g(4.99mmol)N-Boc-S-^啉酰-L-丙氨酸曱酯制得0.69g(41。/。)目标化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)342[M十H〗+;'H陽NMR(CDCl3,300MHz)5=8.328(s，1H),7.437(t，J=7.2Hz，1H),7.256(d,J=7.2Hz,1H),7.053(d,J=7.2Hz,1H),7.000(d，J=7.2Hz,IH),4.431(t，J=4.8Hz,lH)，3.990(t,J=5.4Hz，IH),3.660(s，3H),3.423(dd，J=4.3Hz,J=10.0Hz,IH),3.088(dd,J=4.3Hz,J=10.0Hz，IH),2.741(d,J=5.4Hz,2H),1.490(dJ=4.8Hz,3H),1.433(s,3H),1.271(s,3H)。13C-NMR(CDC13,300MHz)5=173.555，170.811,136.706,131.442,127.725，122.304,120.113,118.905,111.202,108.890,70.879，60.131,51.011,44.551,42.107，30.113,29.107，25.004,14.115。元素分析C19H23N303:理论值C66.84，H6.79,N12.31;实测值C66.73,H6.67,N12.48。实施例51,2,3,5,11,1la-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑f3，,4，l,21并吡啶r3,4-bl并吲咮-2S-(吲。呆-5-基亚曱基)乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-。卡啉酰-L-色氨酸曱酯按照实施例1制备N-Boc-S-咕啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由2.00g(6.33mmol)盐酸L-色氨酸曱酯制得2.39g(97.6。/o)目标化合物，为无色固体。Mpl33-135。C;ESI/MS388[M+H]+。IR(KBr):3448,3010,2945,2843,1732，1600,1453,13卯，1371，1062,899cm-';丽R(BHSC-500,DMSO-d6):S-9.934(s,1H),8.025(s，1H),7.302(t，J-7.5Hz,1H)，7.201(t,J=7.6Hz,1H),6.955(d，J=7.6Hz,IH),6.836(d，J=7.6Hz,IH)，4.891(d,J=5.4Hz,IH),4.223(dd,J=10.2Hz,J-4.5Hz，1H)，4'182(s,2H)，4.194(dd，J=10.2Hz，J=3,7Hz,1H)，3'663(s，3H)，2.95(d，J=10.1Hz，2H)，1.455(s,9H)。[ot]D20=-101。(c=0.36,CHC13:CH3OH,1:l，v/v)。元素分析C20H25N3O5:理论值C62.00,H,6.50，N10.85;实测值C62.15,H6.68,N10.68。2)制备1,2,3,5,11，11a-六氢-3,3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑[3，，4，l,2]并吡啶[3,4-b]并。引。呆-28-(吲哚-5-基亚曱基)乙酸曱酯按照实施例1制备1,2，3,5,11，11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，:1,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(l，-甲基丙基)乙酸曱酯的方法作，由2.00g(5.17mmo1)N-Boc-S-寸啉酰-L-色氨酸曱酯制得0.76g(45。/。)目标化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)329[M+H]+;'H-NMR(CDC13,300MHz)S=8.522(s,1H)，7.439(t,J=7.4Hz，IH),7.260(d，J=7.4Hz,IH)，7.058(d,J=7.4Hz,IH)，7.007(d,J=7.4Hz,IH),4.335(s,2H),3.977(t，J=5.6Hz,1H)，3.662(s，3H)，3.431(dd，风lHz，J=10.2Hz，IH)，3週(dd,J-4.1Hz,J=10.2Hz,IH)，2.744(d,J=5.6Hz，2H)，1.430(s,3H),1.276(s,3H)。13C-NMR(CDC13，300MHz)5=172.167,170.825,136.651,131.224,124.333,121.922,120.400，119.113，111.363，109.223,71.112，61.166,50.958,44.551,42.867，30.200,29.535，25.531。元素分析C18H21N303:理论值C66.04,H6.47,N12.84;实测值C66.20，H6.59,N12.33。实施例61,2,3,5,11,1la-六氬-3,3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑「3，,4，l,21并吡啶「3,4-bl并p引咮-2S-节基乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-^啉酰-L-苯丙氨酸曱酯按照实施例1制备N-Boc-S-啼啉酰-L-异亮氨酸曱酯的方法，由1.42g(6.61mmol)盐酸L-苯丙氨酸甲酯制得2.99g(99.0Q/o)目标化合物，为无色固体。Mp150-152。C;ESI/MS478[M+H]+;IR(KBr):3446，3205,3006,2948，2847,1731，1645，1603,1451，1392,1370,1069,卯4cm.1;!HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.920(s,1H),7.97l(s，IH),7.314(t,J=7.5Hz，IH),7.282(t,J=7.9Hz,2H),7.195(t，J=7.6Hz,IH),7.140(d,J=7.6Hz,2H),7.025(t,J=7.6Hz,IH),6.963(d,J=7.8Hz，lH),6.807(d，J=7.6Hz,IH),4.935(d,J=5.4Hz,IH),4.822(t,J=5.4Hz,IH),4.274(dd,J=10.2Hz,J=4.5Hz，IH)，4.185(dd,J=10.2Hz,J=3.4Hz,IH),3.625(s,3H),3.17(d,J=5.4Hz,2H),2.930(d,J=10.2Hz,2H),1.483(s,9H)。元素分析C27H31N305:理论值C67.91,H6.54,N8.80;实测值C67.72,H6.62，N8.67。2)制备1，2,3，5,11，11a-六氢-3，3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l，2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-千基乙酸曱酯按照实施例1制备1,2,3，5,11,11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，1,2〗并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(l，-曱基丙基)乙酸曱酯的方法，由2.00g(4.19mmo1)N-Boc-S-口卡啉酰-L-苯丙氨酸曱酯制得0.98g(56。/。)目标化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)418[M+H]+;'H-NMR(CDC13,300MHz)3=8.807(s,1H)，7.416(t,J=7.2Hz,lH),7.271(t,J=7.5Hz,2H)，7.259(d，J=7.2Hz，IH)，7.144(d,J=7.5Hz,2H),7.079(t,J=7.5Hz，IH)，7.058(d,J=7.2Hz,IH),7.006(d,J=7.2Hz,IH),4.988(t，J=4.5Hz,IH),4.372(dd,J=4.5Hz,J=10.5Hz，IH,),3.689(s,3H),3.564(d,J=4.5Hz,2H)，3.275(d,J=5.5Hz,2H),2.910(d,J=4,5Hz,2H),1.281(s,3H),1.344(s，3H)。"C-NMR(DMSO-d6,300MHz)5=171.144,170.443,138.284,136.042,135.886,132.540,132.391,129.804,128.279,126.606,120.548，118.422,112.551,105.754,77.955，56.766,56.049,52.299，41.198,33.789,24.319,23.346,22.882。元素分析C25H27N303:理论值C71.92,H6.52,N10.06;实测值C71.79,H6.44,N10.20。实施例71,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑「3，.4，l,21并吡啶「3,4-bl并吲哚-2S-对羟基苄基乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-。卡啉酰-L-酪氨酸曱酯按照实施例1制备N-Boc-S-呼啉酰-L-异亮氨酸曱酯的方法，由1.53g(6.61mmol)盐酸L-酪氨酸曱酯制得2.87g(92。/。)目标化合物，为无色固体。Mp143-145°C;ESI-MS494[M+H]+;IR(KBr):3439,3203,3001,2955,2847,1732,1644,1601,1453，1391,1372,1062，903cm";NMR(BHSC-500，DMSO-d6):5=9.990(s,IH),8.024(s,IH),7.371(t,J-7.6Hz,IH),7.223(t,J=7.7Hz，IH),7.152(d,J=7.5Hz,2H),7.024(d,J=7.5Hz，IH),6.%l(d,J=7.7Hz,IH)，6.915(d,J=7.5Hz,2H)，4.980(s,IH),4.935(d,J=5.4Hz,IH),4.806(t,J=5.6Hz,IH)，4.292(m，J=5.2Hz,2H),3.643(s,3H),3.157(d，J=5.2Hz,2H),2.975(d,J=5.0Hz,2H),1.493(s,9H)。元素分析C27H31N306:理论值C65.71,H6.33，N8.51;实测值C65.67,H6.50，N8.67。2)制备1，2,3,5,11，11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l，2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-对羟基卡基乙酸曱酯按照实施例1制备1，2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，1,2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(l，-曱基丙基)乙酸曱酯的方法,由2.00g(4.06mmol)N-Boc-S-。卡啉酰-L-酪氨酸曱酯制得0.76g(43。/。)目标化合物，为无色固体。Mp212-214。C;ESI陽MS(m/e)434[M+H]+;'H-NMR(CDCl3,300MHz)S=8.792(s,1H),7.405(t,J=7.2Hz,lH),7.272(t,J=7.2Hz,lH),7.257(t,J=7.5Hz，2H),7.149(d,J=7.5Hz,2H),7.056(d,J=7.2Hz,IH),7.017(d,J=7.2Hz,IH),5.638(s,IH)，4.800(dd，J=4.8Hz,J=10.8Hz,1H),3.823(t,J=5.8Hz,IH)，3.664(s,3H),3.661(d，J=5.8Hz,2H),3.237(d,J=4.8Hz,2H),2.890(d，J=5.8Hz,2H),1.433(t，3H),1.268(s，3H)。13C-NMR(DMSO-d6,300MHz)5=171.003，170.534,155.987,136.034，132.573,130.710,128.271,126.688，120.540,118.414，117.466,115.035,110.897，105.804，78.021,56.807，56.321,52.217，41.255,30.681,24.841,23.355,17.989。元素分析C25H27N304:理论值C69.27,H6.28,N9.69;实测值C69.41，H6.39,N9.55。实施例8l,2,3,5,lUla-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑「3，，4，l,21并吡啶r3,4-bl并吲咮-2S-(吲哚-5基-亚曱基)乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-呻啉酰-L-色氨酸曱酯按照实施例l制备N-Boc-S-。卡啉酰-L-异亮氨酸曱酯的方法，由2.00g(6.33mmol)盐酸L-色氨酸甲酯制得2.78g(85%)i)标化合物，为无色固体。Mp161-163。C;ESI-MS517[M+H]+;IR(KBr):3442，3204，3000，2948，2839，1729，1642,1604，1448，1391，1372,1062,■cm";HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.872(s,1H),9.863(s，1H)，8.095(s,1H)，7.324(t,J=7.5Hz,1H)，7.307(t，J=7.4Hz,1H),7.126(d,J=7.8Hz,IH)，7.114(t,J=7.8Hz,IH)，7.103(d，J=7.6Hz,IH)，7.095(t，J=7.8Hz，IH)，7.046(d,J=7.6Hz，IH)，6.981(d，J=7.5Hz，IH),6.835(s,IH)，4.94(d，J-5.4Hz,IH)，4.762(t，J=5.3Hz,IH)，4.291(d,J=5,2Hz，2H),3.644(s,3H),3.192(d，J-5.4Hz，2H)，2.955(d，J=6.4Hz,2H),1.496(s，9H)。元素分析C29H32N405:理论值C67.43，H6.24，N10.85;实测值C67.55,H6.34,N10.72。2)制备1,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，:l，2]并吡啶[3，4-b]并。引。来-2S-(吲哚-5基-亚曱基)乙酸曱酯按照实施例1制备1，2,3,5,11,11a-六氢-3，3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，:1,2〗并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(l，-曱基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(3.88mmo1)N-Boc-S-呻啉酰-L-色氨酸曱酯制得0.80g(45。/。)目标化合物，为无色固体。Mp204-206。C;ESI-MS(m/e)457[M+H]+;'H-NMR(CDCl3,300MHz)S-8.862(s，1H),8.775(s,1H),7.567(t,J=7.8Hz,1H)，7.415(t,J=7.8Hz,IH)，7.325(t,J=7.8Hz，1H)，7.268(t，J=7.8Hz，IH)，7.262(d,J=7.8Hz，IH)，7.247(t，J=7.8Hz，IH),7.022(d,J=7.8Hz,IH)，7.010(d,J=7,8Hz,IH),6.779(s,IH),4.691(dd,J=4.5Hz,J=9.9Hz,IH),3.781(t,J=4.7Hz,IH),3.694(s，3H),3.480(m,J=4.0Hz,2H),3.199(d,J=4.5Hz，2H)，2.91l(d,J=4.7Hz,2H)，1.500(s,3H),1.232(s，3H)。13C-NMR(DMSO-d6,300MHz)5=170.855,170,641，136.034,135.985，132.532，132.383，127.595，126.663,124.389,120.894,120,556，118.447,118.002,117.482,111.400,110.864,110.551,105.787,77.972,56.882,56.654，52.217，41.223,27扁，24.434,23.750,23.363。元素分析C27H28N403:理论值C71.03，H6.18,N12.27;实测值C71.15,H6.10,N12.11。实施例91,2,3,5,11,1la-六氢-3,3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑卩，,4':l,21并吡啶r3,4-bl并吲哚-2S-(咪唑-4基-亚曱基)乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-"f啉酰-L-组氨酸甲酯按照实施例1制备N-Boc-S-。f啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.36g(6.61mmol)盐酸L-组氨酸甲酯制得2.36g(80。/o)目标化合物，为无色固体。Mp162-164°C;ESI-MS454[M+H]十；IR(KBr):3442,3206，3004,2949,2839，1730,1643，1601，1454，1391，1368,1062,卯2cm1;1!!菌R(BHSC-500,DMSO-d6):5=12.980(s,1H),9.962(s,IH),8.053(s,1H)，7.475(s,IH),6.85(s,IH),7.362(t,J=7.4Hz，IH),7.206(t，J=7.7Hz,IH),7.164(d，J=7.7Hz,IH),6.985(t,J-7.4Hz，IH),4.937(t,J=5.3Hz，IH),4.835(t,J=5.4Hz，IH)，4.266(d，J=5.2Hz,2H),3.645(s，3H)，3.194(d,J=5.4Hz,2H),2.925(d,J=5.2Hz，2H),1.493(s,9H)。元素分析C24H29N505:理论值C61.66,H6.25,N14.98;实测值C61.52，H6.38,N14.77。2)制备1,2,3,5，11，11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(咪唑-4基-亚曱基)乙酸甲酯按照实施例11,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(l，-曱基丙基)乙酸曱酯的方法,由2.00g(4.28mmo1)N-Boc-S-呼啉酰-L-组氨酸曱酯制得0.61g(35。/。)目标化合物，为无色固体。16Mp204-206oC;ESI-MS(m/e)408[M+H]+;'H-NMR(CDC13,300MHz)S=10.072(s,IH),8.885(s,IH)，7.41l(s,III),7.265(t，J=7.3Hz，IH),7.184(d,J=7.3Hz,IH),7.025(d,J=7.3Hz,IH),7.009(d，J=7.3Hz,IH)，6.820(s，IH),4.700(dd,J=4.3Hz，J=9.5Hz，IH)，3.823(t，J=4.8Hz,IH),3.690(s，3H)，3.482(m，J=4.3Hz,2H),3.193(d，J=4.3Hz,2H)，2.905(d，J=4.8Hz，2H)，1.442(s，3H),1.400(s,3H)。13C-NMR(DMSO-d6,300MHz)5=171.119,170.992,136.440，136.228,135.175，134.864,132.007，123.393，121.800,120.759，120.204,112.920，111.432，70.978，59.889,51.648,50.971,45.202，27.698,29.430,23.758，23.665。元素分析C22H25N503:理论值C64.85,H6.18,N17.19;实测值C64.73,H6.10,N17.32。实施例101,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二甲基-l-氣代-6H-咪唑「3，,4，l,21并吡啶「3，4-bl并吲哚-2S-曱硫基乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-^t啉酰-L-蛋氨酸甲酯按照实施例1制备N-Boc-S-叶啉酰-L-异亮氨酸曱酯的方法，由1.32g(6.61mmol)盐酸L-蛋氨酸曱酯制得2.80g(96o/。)目标化合物，为无色固体。Mp159-161°C;ESI/MS462[M+H]+;IR(KBr):3441,3203,3004,2953，2847,1732，1641,1603,1454，1390，1372,1061,900cm-1;'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.041(s,1H)，7.974(s,IH)，7.322(t,J=7.5Hz,1H),7.223(t,J=7.8Hz,1H)，6.990(d，J=7,8Hz,IH),6.814(d,J=7.5Hz,1H),4.865(t,J=5.3Hz,IH),4.453(t，J=5.5Hz,IH)，4.286(d，J=5.1Hz，2H),3.685(s，3H)，2.937(d，J=5.3Hz,2H)，2.424(t，J=5.4Hz,2H)，2.282(d，J=5.6Hz，2H)，2.107(s,3H),1.445(s,9H)。元素分析C23H31N305S:理论值C59.85,H6,77,N9.10.实测值C59.67,H6.59,N9.04。2)制备1，2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-甲硫基乙酸甲酯按照实施例1制备1,2,3,5,11,11a-六氬-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪。坐[3，,4，:1,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(l，-甲基丙基)乙酸曱酯的方法，由2.00g(4.34mmol)N-Boc-S-^t啉酰-L-蛋氨酸曱酯制得1.11g(64。/。)目标化合物，为无色固体。Mp190-191。C;ESI-MS(m/e)402[M+H]+;H-NMR(CDCl3,300MHz)S=7.997(s,1H),7.473(t,J=7.2Hz，1H),7.292(t,J=7.2Hz，1H),7.088(d,J=7.2Hz,1H)，7.023(d，J=7.2Hz,1H),4.137(t，J=4.2Hz，1H),3.928(t,J=5.2Hz，1H)，3.721(s，3H)，3.480(dd，J=4.5Hz,J=10.8Hz,IH),3.139(dd，J=4.5Hz,,J=10.8Hz,IH),2.809(d，J=5.2Hz,2H),2.577(m，J=4.2Hz,2H),2.415(m,J=4.2Hz,2H),2.151(s,3H),L479(s,3H),1.363(s,3H)。13C-NMR(DMSO-d6,300MHz)5=171.804,170.913,136.249，131.148,127.134,121.637,119.535，118.085,110.766,108.005，78.442，57.294,52.629,52,514，41.726,31.481，28.663,24.806，23.528，22.951,15.097。元素分析C21H27N303S:理论值C62.82,H6.78,N10.47;实测值C62.95,H6.90,N10.63。实施例111,2,3,5,1Ula-六氢-3,3-二曱基-l-氣代-6H-咪唑『3，,4，l,21并吡啶「3,4-bl并吲哚-2S-甲氧羰甲基乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-。卡啉酰-L-天冬氨酸二曱酯按照实施例1制备N-Boc-S-^t啉酰-L-异亮氨酸曱酯的方法作，由1.31g(6.61mmol)盐酸L-天冬氨酸二曱酯制得2.79g(96。/o)目标化合物，为无色固体。Mp158-160°C;ESI-MS460[M+H]+;IR(KBr):3441,3210，3004,2955，2841,1732,1643,1604,1453,1390,1371，1061,903cnT1;NMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.050(s，IH)，8.051(s,IH),7.373(t,J=7.4Hz,IH),7.252(t,J=7.4Hz,IH)，7.006(d,J=7.6Hz，IH),6.954(d,J=7.4Hz，IH),4.926(d,J=5.5Hz，IH),4.773(t，J=5.5Hz,IH)，4.242(d，J=5.6Hz，2H),3.625(s，3H)，3.581(s，3H)，2.917(d，J=5.2Hz，2H)，2.855(d,J=5.4Hz，2H),1.494(s,9H)。元素分析C23H29N307:理论值C60.12，H6.36,N9.14.实测值C60.03,H6.49，N8.99。2)制备1，2,3，5,11,11a-六氢-3，3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，，4，l，2]并吡啶[3，4-b〗并吲哚-2S-曱氧羰甲基乙酸甲酯按照实施例1制备1,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑[3，，4，:1,2]18并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(l，-曱基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.36mmol)N-Boc-S-^啉酰-L-天冬氨酸二甲酯制得0.97g(56%)3标化合物，为无色固体。Mp234-2360C;ESI-MS(m/e)400[M+H]+;iH-NMR(CDCl3,300MHz)5=8.782(s，1H)，7.411(t，J=7.5Hz，1H)，7.301(t,J=7.5Hz,1H),7.007(d,J-7.5Hz,1H),6.995(d，J=7.5Hz，IH)，4.439(t,J=4.5Hz，IH)，3.971(t,J=5.4Hz,IH),3.648(s,3H),3.639(s,3H),3.443(dd,J=4.2Hz,J=10.8Hz,IH),3.274(dd,J=4.2Hz,J=10.8Hz,IH),2.886(d,J=4.5Hz,2H),2.796(d，J=4.2Hz，2H)，L465(s，3H)，1.377(s,3H).13C-NMR(DMSO-d6,300MHz)5=171.020，170.979，169.866，135.911，134.762,132.424,121.631,120.606，118.463,113.515，110.914,71.054，56.511,52.637,51.747，50.074,41.223,34.407,24.583，23.501,23.280。元素分析C2lH25N305:理论值C63.14,H6.31,N10.52;实测值C63.30,H6.45，N10.37。实施例121.2,3.5,11.1la-六氢-3,3-二曱基-l-氣代-6H-咪唑[3，,4，l,21并吡啶「3,4-bl并吲哚-2S-甲氧羰乙基乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-。,啉酰-L-谷氨酸二曱酯按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸曱酯的方法作，由1.40g(6.61mmol)盐酸L-谷氨酸二曱酯制得2.93g(98。/。)目标化合物，为无色固体。Mp154曙156。C;ESI-MS474[M+H]+;IR(KBr):3441，3203,3000,2944,2831，1731，1645,1604,1455,1390,1372,1067，903cm-1;NMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.890(s,IH),8.044(s,IH),7.393(t，J=7.6Hz，IH),7.282(t,J=7.6Hz,IH)，7.015(d，J=7.7Hz,IH),6.844(d，J-7.6Hz,IH)，4.906(d,J=5.4Hz,IH),4.437(t,J=5.6Hz，IH),4.225(d,J=5.5Hz，2H)，3.663(s,3H)，3.647(s,3H)，2.968(d，Hz,2H),2.281(t,J-5.6Hz,2H),2.245(t，J=5.7Hz,2H)，1.434(s，9H)。元素分析C24H31N307。理论值C60.88,H6.60,N8.87;实测值C60.73,H6.49,N8.69。2)制备1,2，3,5,11,11a-六氢-3，3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，:l,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-甲氧羰乙基乙酸曱酯19按照实施例1制备1,2,3，5,11,11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，:1,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(l，-甲基丙基)乙酸甲酯的方法，由2.00g(4.23mmo1)N-Boc-S-呻啉酰-L-谷氨酸二甲酯制得0.84g(48。/o)目标化合物，为无色固体。Mp234-236。C;ESI-MS(m/e)414[M+H]+;iH-NMR(CDCl3,300MHz)S=8.775(s,1H),7.472(t，J=7.5Hz,1H),7.293(t，J=7.5Hz,IH)，7.078(d，J=7.5Hz,1H)，7.046(d,J=7.5Hz,IH),4.134(t,J=4.7Hz,IH),3.904(t，J=5.6Hz,IH),3.716(s,3H),3.677(s,3H)，3.486(dd,J=4.2Hz,J=10.3Hz,IH),3.116(dd,J=4.2Hz,J=10.3Hz,IH),2.749(d，J=5.6Hz,2H),2.681(d,J=4.7Hz，2H),2.496(d，J=4.7Hz，2H),1.473(s,3H),L367(s,3H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)S=171.026,170.983,169.870,135.915，134.770,132.430,121.637,120.612,118.469,113.521,110.922,71.062,56.517,52.643,51.751,50.080,41.231,34.415,26.887,24.599，23.507，23.288。元素分析C22H27N305理论值C63.91,H6.58,N10.16;实测值C64.06,H6.72,N10.00。实施例131,2,3.5，11,11a-六氢-3,3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑f3',4，l,21并吡啶『3,4-bl并吲哚-2S-羟曱基乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-^啉酰-L-丝氨酸曱酯按照实施例1制备N-Boc-S-。f啉酰-L-异亮氨酸曱酯的方法，由1.03g(6.61mmol)盐酸L-丝氨酸甲酯制得2.43g(92%)S标化合物，为无色固体。Mp139-141°C;ESI陽MS418[M+H〗+.IR(KBr):3442，3200，3001,2952，2845,1730，1644,1606，1455,1392,1370,1067,卯Ocm";'HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.950(s，IH),7.972(s,IH)，7.291(t，J=7.6Hz,1H),7.224(t,J=7.9Hz,IH),6.995(d,J=7.9Hz,IH),6.830(t,J=7.6Hz，IH),4.872(d,J=5.4Hz,IH)，4.526(t，J=5.6Hz,IH),4.197(d,J=5.2Hz,2H),4.133(d,J=5.6Hz,2H),3.634(s,3H),2.95(d,J=5.6Hz，IH),2.925(d，J=5.6Hz,IH),2.288(s,IH),1.454(s,9H)。元素分析C2lH27N306:理论值C60.42,H6.52,N10.07;实测值C60.31，H6.36，N10.24。2)制备1,2，3,5，11,11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，:l,2]并吡啶[3,4-b]并吲咮-2S-羟甲基乙酸曱酯按照实施例1制备1,2，3，5,11,11a-六氢-3,3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，:1,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(l，-曱基丙基)乙酸曱酯的方法，由2.00g(4.80mmo1)N-Boc-S-。卡啉酰-L-丝氨酸曱酯制得0.89g(52Q/。)目标化合物，为无色固体。Mp196-1970C;ESI-MS(m/e)358[M+H]+;'H-NMR(CDCl3,300MHz)5=8.857(s,1H),7.409(t,J=7.4Hz，1H)，7.293(t,J=7.4Hz，1H),7.014(d，J=7.4Hz,1H)，6.971(d,J=7.4Hz,IH),5.012(t,J=5.4Hz,IH),4.176(t,J=5.4Hz,2H)，4.094(t,J=4.4Hz，IH),3.814(dd,J=4.2Hz,J=10.2Hz，IH),3.623(s,3H)，3.440(dd,J=4.2Hz,J=10,2Hz，IH),2.879(d，J=4.4Hz,2H),2.453(s,IH),1.375(s,3H),1.307(s,3H)。13C-NMR(CDC13，300MHz)S=170.987，169.446，135.911,132,556,126.663，120.573,118.438,117.499，110,897,105.886,78,137，58.390,56.816,56.511,52.044,41.445,24.492，23.338，19.275。元素分析C19H23N304:理论值C63.85，H6.49,N11.76;实测值C62.95,H6.60,N11.59。实施例141,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑『3，,4，l,21并吡啶「3,4-bl并吲哚-2S-(1'-羟乙基)乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-。卡啉酰-L-苏氨酸甲酯按照实施例1制备N-Boc-S-。卡啉酰-L-异亮氨酸曱酯的方法，由1.12g(6.61mmol)盐酸L-苏氨酸曱酯制得2.37g(87。/。)目标化合物，为无色固体。Mp140-142°C;ESI-MS432[M+H]+;IR(KBr):3437,3200,3002,2951，2844,1735,1649,1600,1450,1392,1370,1065,901cm";!HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=9.981(s,IH),7.870(s，IH),7.343(t，J=7.4Hz,IH),7.254(t,J=7.6Hz,IH)，6.952(d，J=7.6Hz，IH),6.724(d，J=7.4Hz，1H)，4.870(t，J=5.4Hz,IH),4.673(m,J=5.6Hz,IH)，4.485(t,J=5.6Hz,IH),3.991(m,J=5.2Hz,2H),3.653(s,3H),2.974(d,J=5.7Hz,2H)，2.195(d,J=3.7Hz，IH),1.474(s,9H),1.19(d，J=5.6Hz,3H)。元素分析C22H29N306。理论值C61.24，H6.77,N9.74。实测值C61.40,H6.91,N9.55'2)制备1，2，3,5，11，11a-六氢-3,3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑[3，，4，l,2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(r-羟乙基)乙酸甲酯按照实施例1制备1，2，3,5，11,11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(l，-曱基丙基)乙酸曱酯的方法,由2.00g(4.64mmo1)N-Boc-S-呼啉酰-L-苏氨酸甲酯制得0.72g(42。/。)目标化合物，为无色固体。Mp196-197。C;ESI-MS(m/e)372[M+H]+;'H隱NMR(CDC3,300MHz)5=8.669(s,1H),7.403(t,J=7.5Hz,1H)，7.290(t,J=7.5Hz，1H),7.010(d,J=7.5Hz,IH),6.975(d,J=7.5Hz,IH),5.010(t,J=5.5Hz,IH)，4.173(m,J=5.6Hz,IH)，4.097(d,J-4.6Hz，IH),3.81l(dd，1H，J=4.3Hz，J=10.1Hz,IH),3.620(s，3H)，3.435(dd,IH,J=4.3Hz,J=10.1Hz,IH),2.879(d,1H，J=5.5Hz,2H)，2.453(s,IH)，1.375(s,3H),1.307(s,3H),L286(d,J=4.6Hz,3H)。13C-NMR(CDC13,300MHz)S=171.544,170.135,136.037,132.598，126.685,120.623,118.608,117.637,111.229,106.104,78,715,65.466,58.412,57.159,56.573，52.119，41.607，24.513,23.357，19.286。元素分析20H25N3O4。理论值C64.67,H6.78,N11.31;实测值C64.84,H6.90，N11.20。实施例151,2,3,5,11,1la-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑「3，、4，l,21并吡啶「3,4-bl并吲咮-2S-(3，-胍基丙基)乙酸甲酯的制备1)制备N-Boc-S-啼啉酰-L-精氨酸曱酯按照实施例1制备N-Boc-S-。卡啉酰-L-异亮氨酸曱酯的方法，由1.48g(6.61mmol)盐酸L-精氨酸甲酯制得2.43g(79。/o)目标化合物，为无色固体。Mp168-170。C;ESI陽MS487[M+H]+;IR(KBr):3443,3207,3001，2948，2842,1731,1645,1602,1453,1390,1372,1061,904cm-1;NMR(BHSC-500,DMSO-d6):5=10.221(s,IH)，8.452(s,2H)，8.270(s,IH),8.224(s,IH)，8.017(s，IH),7.293(t，J=7.6Hz,IH)，7.185(t,J=7.7Hz,IH),7.044(d,J=7.7Hz,IH),6.961(d,J=7.6Hz,IH)，4.905(d,J=5.3Hz,IH),4.426(t，J=4.2Hz,IH),4.251(d,J=5.0Hz,2H),3.655(s,3H),2,947(d，J=4.1Hz,2H)，2扁(t，J=5.4Hz,2H)，1.925(m,J=5.5Hz，2H),1.583(m,J=5.5Hz,2H),1.576(s,9H)。元素分析C24H34N605。理论值C59.24，H7.04,N17.27。实测值C59.38,H7.19,N17.31。2)制备1,2,3,5,11，11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l,2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(3，-胍基丙基)乙酸曱酯按照实施例1制备1，2，3,5,11，11a-六氢-3，3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，1,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(l，-曱基丙基)乙酸曱酯的方法,由2.00g(4.12mmo1)N-Boc-S-。卡啉酰-L-精氨酸甲酯制得0.79g(45。/。)目标化合物，为无色固体。Mp196陽197。C、ESI-MS(m/e)427[M+H]+;^-NMR(CDCl3,300MHz)S=8.787(s,2H),8.722(s，1H)，8.224(s,1H),7.360(t,J=7.5Hz，IH),7.279(t,J=7.5Hz,1H),7.003(d，J=7.5Hz，1H),6.957(d,J=7.5Hz，1H),6.504(s，1H)，4.661(t，J=5.6Hz,IH),4.018(t,J=4.8Hz，1H),3.815(dd,J=4.2Hz,J=10.3Hz，IH)，3.628(s,3H),3'439(dd,J-4.2Hz，J=10.3Hz,IH),2.863(d,J=4.8Hz,2H),2.589(t,J=4.6Hz,2H),1.900(m,J=4.6Hz，2H)，1.574(m,J=4.6Hz,2H),1.376(s,3H),1.313(s，3H)。13C-NMR(CDa3,300MHz)5=173.402，173.337，172.194,135.748，135.100，132.499，122.600，120.679，119.643,113.555,111.717，71.333,60.706，51.903,50.417,47.007,40.665，27.334,27.008,25.884，24.510,23.362。元素分析C22H30N6O3。理论值C61.95,H7.09,N19.70;实测值C62.10，H6.98,N19.56。实施例161.2丄5,ll,lla-六氢-3.3-二曱基-l-氯代-6H-咪唑「3，,4，l,21并吡啶「3,4-bl并吲哚-2S-氨羰曱基乙酸甲酯的制备1)制备N-Boc-S-呻淋酰-L-天冬酰胺曱酯按照实施例1制备N-Boc-S-。f啉酰-L-异亮氨酸甲酯的方法，由1.21g(6.61mmol)盐酸L-天冬酰胺曱酯制得2.13g(76。/。)目标化合物，为无色固体。Mp127陽129。C;ESI-MS:444[M+H]+.IR(KBr):3440,3203，3005,2942,2833,1735，1642,1604，1453,1394,1372，1067,903cm";丄HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):S=8.871(s,IH),8.012(s,IH),7.2%(t,J=7.4Hz,IH),7.217(t,J=7.4Hz,IH)，7.008(d，J=7.4Hz，IH)，6.827(d，J=7.4Hz，IH)，6.053(s,2H)，4.927(d,J=5.5Hz，IH)，4.422(t，J=5.5Hz，IH),4.246(d，J=5.6Hz，2H),3.674(s，3H),2.942(d,J=5.4Hz,2H),2.688(t,J=5.5Hz,2H),1.466(s,9H)。[ob'^-51。(c=0.38，CHCl3:CH3OH,l:l,v/v)。元素分析C22H28N406。理论值C59.45，H6.35,N12.60;实测值C59.61,H6.50,N12.47。2)制备1，2,3,5，11,11a-六氩-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-氨羰曱基乙酸曱酯按照实施例1制备1,2,3,5,11,1la-六氢-3,3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，1,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-(l，-曱基丙基)乙酸曱酯的方法，由2.00g(4.50mmo1)N-Boc-S-呼啉酰-L-天冬酰胺甲酯制得0.69g(40%)9标化合物，为无色固体。Mp196-197。C;ESI-MS(m/e)385[M+H]+;〗H-NMR(CDCl3,300MHz)S=8.770(s,1H),7.413(t，J=7.4Hz,1H)，7.322(t,J=7.4Hz，IH),7.012(d,J=7.4Hz,IH),6.998(d,J=7.4Hz，IH)，6.217(s，2H),4.559(t,J=4.7Hz，IH),3.956(t,J=5.6Hz，IH),3.667(s,3H),3.450(dd,J=4.0Hz，J=10.1Hz,IH),3.277(dd,J=4.0Hz,J=10.1Hz，IH),2.883(d,J=5.6Hz,2H)，2.790(d，J=4.7Hz，2H),L460(s,3H),L375(s，3H)。l3C-NMR(DMSO-d6,300MHz)5=177.111,172.968，171.875，135.937，134.776，132.431，121.650，120.614,118.469,113.522,111.033，71.107,56.583,51.145，46.220,45.588,34.996，24.617,23.511,23.289。元素分析C20H24N4O4。理论值C62.49,H6,29,N14.57;实测值C62.63，H6.化N14.40。实施例171,2,3,5,11,11a-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑「3，,4，:l,21并吡啶「3,4-bl并吲哚-2S-氨羰乙基乙酸曱酯的制备1)制备N-Boc-S-。卡啉酰-L-谷氨酰胺甲酯按照实施例1制备N-Boc-S-^啉酰-L-异亮氨酸曱酯的方法，由1.30g(6.61mmol)盐酸L-谷氨酰胺曱酯制得2.38g(82。/o)目标化合物，为无色固体。Mp122-124°C;ESI-MS(m/e)459[M+H]+.IR(KBr):3445,3200,3001,2940,2835，1733,1640，1602,1452,1391,1370,1065，卯0cm";画R(BHSC-500,DMSO-d6):S=9.916(s，IH)，8.007(s,IH),7.292(t,J=7.4Hz，IH),7.203(t,J=7.4Hz,1H)，7.005(d,J=7.4Hz,1H),6.806(d,J=7.4Hz，IH)，6.054(s,2H)，4.925(d,J=5.5Hz，IH)，4.413(t,J=5.5Hz,1H),4.245(d,J=5.6Hz,2H),3.677(s,3H),2.945(d，J=5.4Hz,2H),2.186(t,J=5.5Hz，2H)，2.140(t，J=5.5Hz，2H)，1.464(s,9H)。[ft]D20=-56o(c=0.38,CHC13:CH30H,l:l,v/v)。元素分析C23H30N4O6。理论值C60.25，H6.59,N12.22。实测值C60.73，H6.49,N8.69。2)制备1,2,3,5,11,1la-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H-咪唑[3，,4，l,2]并吡啶[3,4-b]并吲哚-2S-氨羰乙基乙酸曱酯按照实施例1制备1,2，3,5，11,11a-六氢-3，3-二甲基-l-氧代-6H-咪唑[3'，4，1,2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2S-(l，-甲基丙基)乙酸曱酯的方法,由2.00g(4.37mmol)N-Boc-S-。卡啉酰-L-谷氨酰胺曱酯制得0.78g(45。/。)目标化合物，为无色固体。Mp234-236°C;ESI-MS(m/e)399[M+H]+;'H-NMR(CDC13,300MHz)S=8.771(s，1H),7.468(t，J=7.5Hz,1H),7.290(t,J=7.5Hz,IH)，7.072(d,J=7.5Hz,1H),7.041(d,J=7.5Hz,IH)，6.231(s,2H),4.132(t,J=4.8Hz，IH)，3.913(t,J=5.5Hz，1H),3.681(s，3H)，3.482(dd，J=4.4Hz，J=10.1Hz，IH)，3.120(dd，J=4.4Hz,J=10.1Hz，IH)，2,745(d，J=5.5Hz,2H)，2.683(m，J=4.8Hz,2H),2.492(t，J=4.8Hz,2H),1.475(s,3H),1.363(s,3H)。13C-NMR(DMSO-d6,300MHz)S-176.021,172.987,170.872，135.933,134.776,132.438，121.641,120.636,118.503，113.765,111.205，71.154,56.549，52.687,50.682，44.898,31.433，25.881,24駕,23.514,23.296。元素分析C21H26N404。理论值C63.30，H6.58,N14.06;实测值C63.45,H6.70,N14.22。试验例本发明化合物的舒张血管活性测定试验体重250-300g雄性Wistar大鼠，术前禁食12小时，自由饮水，颈推脱位致死，开胸迅速摘3f又胸主动脉，剥离附着的结締组织，将血管剪成3-5mm长的动脉环，置于15ml灌流浴槽内。浴槽盛有15mlKrebs-Henseleit(KH)液，37。C恒温，通以95%02-5%<^02气体。固定动脉环的桂钩连接张力换能器，在二道记录仪上描记血管舒缩曲线，纸速为lmm/min。调整静止张力为l.Og,平衡30min后给予25NE(15)aL,终浓度为O.l(jM)使动脉收缩以起预激作用。洗去NE，平衡30min后给予NE(15iaL,终浓度为O.lpM),待收縮张力持续稳定于平台水平后，空白对照组加入无水乙醇15测试组分别加入本发明实施例1-17的化合物与15pl无水乙醇的溶液(终浓度50pM)。本发明实施例化合物的血管舒张能力用降低NE(终浓度为0.1^iM)最大收缩张力的百分比表示(n二6,已扣除溶剂因素)，结果见下表1。表150pM的实施例化合物拮抗去甲肾上腺素收缩血管的作用(^土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>类似地，对于不同浓度的实施例化合物进行上述测定试验，结果见下表2(n=6)。表2不同浓度实施例1、4和8的化合物拮抗去曱肾上腺素收缩血管的作用(S士SD)舒张百分率(％)化合物-实施例134.0士4.312.5士1.50实施例491.8±5.647.5±2.817.5±2.1实施例863.5士4.433.8±2.00权利要求1、通式(I)的化合物，或其药物可接受的盐其中，R为-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH3、H、-CH2C6H5、-CH2C6H4-OH-p、吲哚-5-基亚甲基、咪唑-4-基亚甲基、-CH2CH2SCH3、-CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、-CH2CONH2或-CH2CH2CONH2。2、制备权利要求1中所述通式(I)化合物的方法，包括通过3S-N-Boc-四氢-(3-呻啉-3-羧酸与氨基酸曱酯进行偶联得到3S-N-Boc-四氢-(3-呼啉-3-酰基氨基酸甲酯，然后S-N-Boc-四氢-(3-呼啉-3-酰基氨基酸甲酯脱去Boc保护基后再与丙酮环合即得到通式(I)的化合物。3、如权利要求2所述的方法，其中所述缩合反应可以在二环己基羰二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和N曱基吗啉(NMM)存在下进行。4、如权利要求2或3所述的方法，其中脱去Boc保护基氯化氢/乙酸乙酯溶液进行，所述与丙酮环合在PH约为9时进行。5、如权利要求2-4任一项所述的方法，其中作为原料的38-1^-800-四氢-(3-。卡啉-3-羧酸化合物通过在硫酸催化下L-色氨酸与甲醛缩合制备3S-四氢-P-^f啉-3-羧酸、然后3S-四氢-(3-^f啉-3-羧酸再与Boc20反应来制得。6、如权利要求2-5任一项所述的方法，该方法包括(1)在硫酸催化下L-色氨酸与甲醛缩合制备3S-四氬-(3-咕啉-3-羧酸；(2)3S-四氢-(3-^啉-3-羧酸与Boc20反应制备3S-N-Boc-四氢-(3-呼啉-3-羧酸；(3)3S-N-Boc-四氢-p-呼啉-3-羧酸与氨基酸曱酯偶联制备3S-N-Boc-四氢-卩-呼啉-3-酰基氨基酸甲酯；(4)用氯化氢/乙酸乙酯溶液(4N)脱3S-N-Boc-四氢-p-^啉-3-酰基氨基酸曱酯的Boc基，制备3S-四氢-(3-呼啉-3-酰基氨基酸曱酯；(5)在大约pH9下将3S-四氯-(3-。卡啉-3-酰基氨基酸甲酯与丙酮环合制备1,2,3,5,11,1la-六氢-3,3-二曱基-l-氧代-6H.咪唑[3',4，l,2]并吡啶[3，4-b]并吲哚-2-取代乙酸甲酯。7、权利要求1的化合物或其药物可接受的盐在制备用来舒张血管的药物中的应用。8、一种药物组合物，包括权利要求1的化合物或其药物可接受的盐作为活性成分，还包括药物可接受的载体和/或赋形剂。9、权利要求8所述的药物组合物在制备用来舒张血管的药物中的应用。全文摘要本发明公开了具有舒血管活性的通式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，其中，R为-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₃、H、-CH₂C₆H₅、-CH₂C₆H₄-OH-p、吲哚-5-基亚甲基、咪唑-4-基亚甲基、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CH₂CO₂CH₃、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、-CH₂CONH₂或-CH₂CH₂CONH₂。文档编号A61K31/437GK101497614SQ200810057218公开日2009年8月5日申请日期2008年1月30日优先权日2008年1月30日发明者刘加望,崔国辉,彭师奇,明赵申请人:首都医科大学