专利名称：：比伐卢定冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种比伐卢定无菌冻干粉针剂及其制备方法，属于医药
技术领域：
。
背景技术：
：比伐卢定为一种合成多肽，极易溶于水。因合成多肽类药物具有稳定性差、易被胃肠道中蛋白质水解酶降解、体内生物半衰期短、不易通过生物屏障等特点，通常选择注射途径给药，主要剂型为冻干粉针剂和注射剂。研究结果显示药物在溶液状态下很不稳定。国外上市产品ANGIOMAXW为无菌冻干粉针剂，其采用氢氧化钠调节pH，其活性成分容易变性，产品存在比伐卢定降解明显和杂质含量高的缺陷。
发明内容本发明的目的在于提供一种稳定的比伐卢定冻干粉针剂及其制备方法。本发明技术方案如下一种比伐卢定无菌冻干粉针剂，主要含有比伐卢定、辅料和pH调节剂，其特征在于所述的pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、枸橼酸钾、醋酸钾中的一种或一种以上。其中，作为本发明优选方案之一，所述的pH调节剂采用碳酸钠或碳酸氢钠。其中更加优选pH调节剂为碳酸钠。本发明所用的pH调节剂，优选调节产品的pH至4.5—6.5。所述的pH调节剂，优选用浓度为0.1mol/L-1.0mol/L的碳酸钠或碳酸氢钠。本发明上述所述的比伐卢定冻干粉针剂，其中所用辅料为甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、多元醇、肌醇、葡聚糖、聚乙二醇、氯化钠、羟丙基-e-环糊精中的一种或一种以上。作为优选，其中所述的辅料为甘露醇。本发明所述的比伐卢定冻干粉针剂，活性成分含量一般为单位制剂中含比伐卢定5-300mg，其中优选为20—60mg，更优选所述的单位制剂中比伐卢定为60mg。本发明另一目的是提供一种制备比伐卢定无菌冻干粉针剂的方法。所述方法包括下述步骤(1)将比伐卢定和辅料用注射用水溶解；(2)用pH调节剂调节步骤(1)所得溶液的pH;(3)将步骤(2)所得溶液经0.22um滤膜除菌过滤、分装、半加塞、冻干、压塞、轧盖，制得冻干粉针剂。作为优选方案之一，其中所述冻干包括下述步骤(1)在-4(TC以下进行预冻处理，预冻时间为4小时；(2)进行冷冻干燥，冷冻干燥时间为27小时。作为优选方案之一，所述制备比伐卢定无菌冻干粉针剂的方法，用碳酸钠或碳酸氢钠将pH调节为4.5—6.5，所用碳酸钠或碳酸氢钠的浓度优选为0.1mol/L-1.0mol/L。本发明的比伐卢定冻干粉针剂，制剂稳定性良好。尤其是采用碳酸钠或碳酸氢钠调节pH，与已有比伐卢定冻干粉针剂相比，在不引入其它物质的情况下，对比伐卢定的降解作用以及制剂中杂质含量远小于现有的比伐卢定冻干粉针剂，大大提高了产品的稳定性和临床适用性。经过复溶性试验、与0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液的配伍稳定性试验以及光、温度、湿度对本品影响的试验表明，本品具有良好的复溶性和配伍稳定性，分别在强光(4500LX)照射条件下、在40或6(TC条件下、在湿度92.5%条件下放置10天，比伐卢定含量和有关物质均几乎无变化，各项质量指标符合规定。图l:比伐卢定冻干曲线图具体实施方式下面通过具体实施例对本发明做进一步说明。实施例1以下试验均按20支制剂(20毫升体积)配制。(1)取比伐卢定原料药1.3641g，用少量注射用水溶解后，加入0.2mol/L的氢氧化钠调节pH约为5.30后，加水至20毫升，冻干，取样测定本品的有关物质和含量。(2)取比伐卢定原料药1.3635g，用少量注射用水溶解后，加入0.5mol/L的氢氧化钠调节pH约为5.33后，加水至20毫升，冻干，取样测定本品的有关物质和含量。(3)取比伐卢定原料药1.3644g，用少量注射用水溶解后，加入0.2mol/L的碳酸钠调节pH约为5.32后，加水至20毫升，冻干，取样测定本品的有关物质和含量。(4)取比伐卢定原料药1.3632g，用少量注射用水溶解后，加入0.5mol/L的碳酸钠调节pH约为5.30后，加水至20毫升，冻干，取样测定本品的有关物质和含量。上述4个试验的结果如表1所示。表l不同pH调节剂的结果比较<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>试验结果表明，本发明采用碳酸钠PH调节剂，使得比伐卢定冻干粉针剂的稳定性大大提高，有关物质含量得到显著降低。实施例2取比伐卢定60.0g，甘露醇30.0g，用500毫升注射用水溶解后，用0.5mol/L碳酸钠溶液调节pH至4.5-6.5，并稀释至1000毫升，搅拌均匀。0.22ixm膜除菌过滤、分装、半加塞、冻干、压塞、轧盖，即得产品，规格为60mg。冻干曲线如图1所示。实施例3取比伐卢定60.0g，右旋糖酐30.0g,用500毫升注射用水溶解后，用0.5mol/L碳酸钠溶液调节pH至4.5-6.5，并稀释至1000毫升，搅拌均匀。0.22ym膜除菌过滤、分装、半加塞、冻干、压塞、轧盖，即得产品，规格为60mg。实施例4:复溶性试验取按实施例2工艺所制得的比伐卢定冻干粉针剂，分别用注射用水、0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液1毫升溶解，观察其完全溶解的时间和现象，结果见表2。表2复溶性试验结果完全溶解的时间(秒)现象用注射用水溶解用0.9%氯化钠注射液溶解用5%葡萄糖注射液溶解1234123412344464654无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清试验结果表明，本发明的比伐卢定冻干粉针剂在注射用水、0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中能够迅速溶解，溶液颜色无色澄清。实施例5:配伍稳定性试验取按实施例2工艺所制得的比伐卢定冻干粉针剂内容物适量，用0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液分别配置成每lml含比伐卢定l.Omg的溶液，摇匀，分别在0，2，4,6，8，12，24，36，48小时测定其pH值及含量(以0小时为100%)，同时观察外观变化，结果见表3和表4。表30.9%氯化钠注射液的配伍稳定性结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>试验结果表明，本发明制得的比伐卢定冻干粉针剂，与0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液配伍后48小时内稳定，满足临床用药要求。实施例6:光对本品的影响取按实施例2所制得的比伐卢定冻干粉针剂样品，置于照度为4000-50001x的强光下放置10天，于第五天、第十天分别取样，考察其性状、pH、溶液颜色和澄清度、有关物质及含量，结果见表5。表5光对本品的影响试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>试验结果表明，本发明制得的比伐卢定冻干粉针剂，在4000-50001x光源照射下放置10天，各项指标均符合规定，本品在4000-50001x光源照射下稳定。实施例7:温度对本品的影响取按实施例2所制得的比伐卢定冻干粉针剂样品，置适宜的密封洁净容器中，于40'C和6(TC温度下放置10天，于第五天、第十天分别取样，考察其性状、pH、溶液颜色和澄清度、有关物质及含量，结果见表6和7。表6高温40'C试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>试验结果表明，本发明制得的比伐卢定冻干粉针剂，在4(TC条件下考察10天，各项指标均符合规定，本品在高温4(TC条件下稳定。表7高温6(TC试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>试验结果表明，本发明制得的比伐卢定冻干粉针剂，在6(TC条件下考察10天，有关物质仅有0.5%的增加，含量下降了约1%，仍然符合所制订的质量标准，本品在高温60°C条件下稳定。实施例8:湿度对本品的影响取按实施例2所制得的比伐卢定冻干粉针剂样品，置适宜的密封洁净容器中，于RH92.5。/。条件下放置10天，于第五天、第十天分别取样，考察其性状、pH、溶液颜色和澄清度、有关物质及含量，结果见表8。表8湿度RH92.5y。试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>试验结果表明，本发明制得的比伐卢定冻干粉针剂，在湿度RH92.5M下考察10天，各项指标均符合规定，本品在湿度RH92.5M条件下稳定。已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。权利要求1.一种比伐卢定冻干粉针剂，其含有比伐卢定、辅料和pH调节剂，其特征在于所述的pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、枸橼酸钾、醋酸钾中的一种或一种以上。2.根据权利要求l所述的比伐卢定冻干粉针剂，其中所述的pH调节剂为碳酸钠或碳酸氢钠，更优选为碳酸钠。3.根据权利要求1一2所述的比伐卢定冻干粉针剂，其中所述的辅料选自甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、多元醇、肌醇、葡聚糖、聚乙二醇、氯化钠、羟丙基-e-环糊精中的一种或一种以上。4.根据权利要求1一3所述的比伐卢定冻干粉针剂，其中所述pH调节剂为0.lmol/L-l.0mol/L碳酸钠，优选为0.5mol/L碳酸钠。5.根据权利要求1一4所述的比伐卢定冻干粉针剂，其特征在于用所述pH调节剂将pH调节为4.56.5，优选将pH调节为5~5.5。6.根据权利要求1一5所述的比伐卢定冻干粉针剂，其特征在于单位制剂中比伐卢定为30mg、45mg、60mg、70mg、90mg、120mg或者140mg，优选为60mg。7.—种制备权利要求1一6所述的比伐卢定冻干粉针剂的方法，其特征在于包括下述步骤(1)将比伐卢定和辅料用注射用水溶解；(2)用pH调节剂调节步骤(1)所得溶液的pH;(3)将步骤(2)所得溶液经0.22um滤膜除菌过滤、分装、半加塞、冻干、压塞、轧盖，制得冻干粉针剂。8.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述pH调节剂为碳酸钠或碳酸氢钠，其浓度为0.lmol/L-l.Omol/L，优选0.5mol/L碳酸钠。9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其中用所述pH调节剂将pH调节为4.56.5，优选将pH调节为5~5.5。全文摘要本发明提供一种比伐卢定无菌冻干粉针剂及其制备方法。本发明的比伐卢定无菌冻干粉针剂，其采用碳酸钠或碳酸氢钠调节pH，克服了现有技术中比伐卢定制剂存在的稳定性差的缺陷，产品中活性成分的降解被显著降低，杂质含量低，产品稳定性良好，提高制剂临床应用安全性和有效性。文档编号A61K9/19GK101244043SQ200810084299公开日2008年8月20日申请日期2008年3月31日优先权日2008年3月31日发明者李振国申请人:李振国