专利名称：一种中药组合物在制备治疗急性重型颅脑损伤的药物中的应用的制作方法
一种中药组合物在制备治疗急性重型颅脑损伤的药物中的应用 駄綱本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在 制备治疗急性重型颅脑损伤药物中的应用，属中药应用领域。
背景技术：
急性重型颅脑损伤(A cute severe head injury, ASH)是各种外伤中最严 重的损伤，伤残率和病死率均较高。国内有研究报道，ASH占急性颅脑损伤 13% 21%，但是其病死率却高达26°/。 50°/。[刘敬业，只达石，靳永恒， 等.急性重型脑损伤453例临床分析.中华神经外科杂志，1995， 11 (3): 141-143.]。重型颅脑损伤造成脑的解剖及生理一系列改变，在生理改变中， 最重要的是受伤后的短期脑缺血和脑缺血的再灌注损伤。其中再灌注损伤可 引起急性高灌注和继发的持续低注灌注，因而加剧血脑屏障破坏和进一步的 脑水肿，使脑缺血又进一步加重[黄峰平，周良辅.亚低温对局灶脑缺血再灌 注后脑血流/血脑屏障神经细胞损伤作用的研究.中华神经外科杂志，1999， 7 (1): 31.]。 一般认为，脑外伤的当天，脑血流量可降为正常的一半，而且 以损伤区为甚。脑在功能受损伤的情况下代谢加速，其能量代谢为正常人140 Q%。在脑缺血缺氧的情况下，糖酵解加速，产生大量的酸性代谢产物，井释 放大量的血管活性物质，这些物质与水肿相促进。使颅内压升高，脑血流减 少，病死率明显上升。目前认为影响脑外伤预后的各种囚素中，以脑缺血最 为突出[Douma GJ， Muizelaar JP.Cerebral blood flow in severe clinical head injury. New Horiz， 1995,3:38]。有关文献报导重型颅脑损伤早期脑缺血缺氧 的发生率可高达90%以上。脑缺血缺氧导致最终的临床表现是脑水肿，脑水 肿是引起颅内高压最常见的原因之一，颅内高压程度和预后密切相关。半数 以上的重型颅脑损伤患者死于难以控制的颅内高压，80%以上重型颅脑损伤 患者颅内高压会导致脑血流下降，脑组织缺血、缺氧加重脑水肿[江基尧， 朱诚.现代脑损伤.上海科学技术出版社，1995， 112-121.]，反过来又使颅内 压进一步增高形成恶性循环，因此降低脑缺血缺氧程度、减轻脑水肿与颅内压增高的恶性循环，可有效降低残死率并改善预后。目前，中医药多着重对颅脑损伤和(或)颅脑损伤术后并发症的针对性 治疗及康复治疗，但对急性重型颅脑损伤的救治研究很少。中医络病理论认 为急性颅脑损伤的病机为络脉损伤、瘀阻脑络、脑神失用。本发明是在第01131203.3号中国专利和第200410048292.2号专利申请的 基础上进行的改进发明，该两专利文件公开了该本发明药物的组方及制备方 法，未公开本发明药物在制备治疗急性重型颅脑损伤药物中的应用。在此全 文引用该两专利文件记载的内容。本发明药物由人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、赤芍、冰片、酸枣仁 等组成，具有益气活血、搜风解痉、化瘀通络之功效。前期实验研究结果表 明，本发明药物对脑微血管和脑神经元具有双重保护作用能明显保护脑缺 血模型大鼠皮层微血管的完整性，增加微血管数目，显著降低脑缺血时血管 通透性，从而降低脑含水量，降低血浆ET和升高NO，抗脑微血管炎性反应， 能显著改善脑缺血模型大鼠行为学，縮小脑梗死面积，保护脑神经元结构的 完整，抗氧化损伤，抑制兴奋性氨基酸毒性，减轻细胞内钙超载，抑制神经 细胞凋亡。对1999 2006年5月已发表的本发明药物治疗脑血管病临床患者 (3336例)的Meta分析结果显示，其可以提高脑血管病患者的治疗总有效率， 且安全无任何毒副作用。发明内容本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗急性重型颅脑损伤的药 物中的应用。本发明药物由人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、赤芍、冰片、酸枣仁 等组成，针对急性颅脑损伤的络脉损伤、瘀阻脑络、脑神失用，具有益气活 血、搜风解痉、化瘀通络之功效。临床试验证实本发明药物对急性重型颅脑 损伤具有显著的临床疗效。本发明应用中，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成 人参3-10水蛭3-11 土鳖虫5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香l-5 檀香l-5全蝎3-9蝉蜕3-12蜈蚣l-3冰片l-7酸枣仁(炒)3-10;优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成:或:人参6 水蛭10 土鳖虫7乳香(制)2檀香2 全蝎7 蝉蜕7 蜈蚣l 冰片5人参10水蛭8 土鳖虫7乳香(制)2檀香2 全蝎9 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片赤芍5 降香2 酸枣仁(炒)5;赤芍5 降香2 ;酸枣仁(炒)5;人参6 檀香2水蛭11 全蝎3土鳖虫7 蝉蜕7乳香(制)2 赤芍5 降香2 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁本发明中药组合物中，原料药材的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞 典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005 年版，化学工业出版社)。本发明的应用中，所述中药组合物各原料中的一种或几种，可单独或同 时被相同药性、功效的中药原料药替换，替换后，组合物制剂和作用不发生 变化。本发明的应用中，该中药组合物的活性成分由下列成分组成a平均粒径小于100nm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；b冰片药粉；c由降香和檀香提取的挥发油； d人参用乙醇提取后的醇提液经浓縮后的醇提浸膏； e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮 后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓縮成的水本发明的应用中，所述中药组合物的制剂剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、 口服液、软胶囊或滴丸剂。本发明中药组合物制剂还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药 药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂 学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊、滴丸等。本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软 胶囊、滴丸制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加 入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、 甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、 甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、 微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交 联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、 二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟 丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯垸酮、羟丙基甲基纤 维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫 味剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、 山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000， PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型 时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997 年12月第1版中各剂型记载的辅料)。本发明药物胶囊剂优选通过以下制备方法制成将上述配比的水蛭、 全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈峻等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提 取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70%乙醇加热回流提取二次，第一次 3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、 降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一 次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.20-1.25 (60'C)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳 香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混 匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。或者，优选通过以下制备方法制成a)原料药的重量比为人参3-10份、水蛭3-ll份、土鳖虫5-10份、帝lj乳 香l-5份、赤芍3-9份、降香l-5份、檀香l-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈 蚣l-3份、冰片l-7份、炒酸枣仁3-10份；b) 药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上; 粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于IOO 待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c) 提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮， 水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回 收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓縮成水提 浸膏；d) 制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入 制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发 油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。或者，优选通过以下制备方法制成a) 原料药的重量比为人参3-10份、水蛭3-ll份、土鳖虫5-10份、乳香 (制)l-5份、赤芍3-9份、降香l-5份、檀香l-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣l-3份、冰片l-7份、炒酸枣仁3-10份；b) 药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净 选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上; 粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于ioo ^m;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c) 提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮， 水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回 收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓縮成水提 浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；d) 制剂工艺将超微粉碎粉与步骤C)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香 提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。本发明应用中，本发明组合物的用量，按原料药总重量计，为每次0.8-3 克，每日服用2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。为阐明本发明中药组合物治疗急性重型颅脑损伤的活性，用按实施例l 方法制得的胶囊(以下称本发明药物)进行了下列临床试验。1资料与方法1.1 一般资料全部病例均选自2003.5 2007.3河北以岭医院收治的符 合入院标准的ASH患者，共计62例，采用前瞻性随机对照原则分为两组。 治疗组32例，其中男22例，女10例，平均年龄(52.09±11.23)岁；GCS 评分3 8分，平均(5.12±1.23)分；对照组30例，其中男21例，女9例， 平均年龄(49.67±10.47)岁，GCS评分3 8分，平均(5.01±1.31)分。 两组在年龄、病程及GCS评分等方面比较，统计学无显著性差异(P>0.05), 具有可比性。1.2病例选择入选标准(1)年龄18 65岁，性别不限；(2)伤后昏 迷时间〉12h或者持续昏迷，格拉斯哥昏迷评分(glasgow coma scale, GCS) 为3 8分；(3)临床表现为偏瘫、失语或四肢瘫痪，有脑受压及生命体征 改变或己有脑病、脑干反射消失；(4) CT检查显示有蛛网膜下腔出血以及 颅内散在血肿或血肿〉60ml，脑池变窄或封闭，中线结构移位。不合并其他 系统或器官的疾病或损伤。排除标准(1)年龄<18岁或>65岁；(2)合 并严重心肺功能不全，慢性肝病，谷丙转氨酶和肌酐大于正常值2倍；(3) 严重精神疾患、痴呆者；(4)过敏体质，对多种药物有过敏史者；(5)妊娠 期或哺乳期妇女。此外，入选的患者若出现下列情况之一者也终止本研究 (O发生严重不良反应者；(2)出现严重器官功能衰竭者。1.3治疗方法两组均按照西医常规综合治疗处理，即脱水、吸氧、抗 感染、支持、营养神经、预防并发症等治疗，有手术指征者行手术治疗；治 疗组在西医综合治疗的同时，于入院后或术后2 3d,在能听见胃肠蠕动时 插入胃管，每日鼻词本发明药物生理盐水溶液，每次8粒，每日3次。疗程为3周。1.4疗效判定标准参照Jennett等提出的格拉斯哥预后评分(glasgow outcome scale, GOS)以及《中医病症诊疗全书》[韩冰.中医病证诊疗全书. 天津天津科学技术出版社,2005: 381-396.]制定的疗效判定标准。显效 恢复良好，能正常工作和学习；有效中残，生活能自理，但语言及智力仍 较差；进步重残，需他人照顾，但昏迷程度变浅，症状和体征改善，GCS 评分提高无效植物生存，病情同治疗前比较无改善。1.5临床观察指标(l)颅内压监测1周，取平均值代表颅内压水平；(2) 头颅CT:入院后第10天头颅CT平扫复査，测量脑水肿带面积和计分；(3) GCS和GOS:所有病人均于入院时和入院后第10天行GCS， 3个月后给病 人行GOS，从"良好"到"死亡"分别用5—1量化。1.6统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行数据处理，计量资料以均 数士标准差(7±s)表示，采用t检验，计数资料采用XZ检验，等级资料采 用秩和检验，P〈0.05为差异有统计学意义。2结果2.1临床疗效比较治疗组患者临床显效率、有效率及总有效率均较对 照组明显升高，但两组病死率比较差异无显著性。结果见表l。表l两组患者临床疗效比较(％)组别例显效有效进步无效死亡总有效治疗组329 (28.12) *11 (34.37) *4 (12.5)2 (6.25)6 (18.75)24 (75.00) *对照组304 (13.33)5 (16.66)7 (23.33)7 (23.33)7 (23.33)16 (53.33)注与对照组比较，*P<0.05。2.2颅内压和脑水肿情况治疗组1周内颅内压显著升高者和重度脑水 肿者明显少于对照组(P<0.05)，表明本发明药物对急性重型颅脑损伤病人 具有降低颅内压和减轻脑水肿的作用。结果见表2。表2两组患者颅内压和脑水肿情况的比较(n， ％)颅内压(mmH20) 脑水肿组别 例-《200 200~250 》250 轻度 中度 重度治疗组 32 11 (34.37) * 14 (43.75) 7 (21.87) * 9 (28.12)20 (62.50) 3 (9.37) * 对照组30 3 (10.00) 16 (53.33) II (36.66) 5 (16.66)17 (56.66) 8 (26.66) 注与对照组比较，*P<0.05。2.3治疗前后GCS和3个月后GOS情况治疗后两组GCS评分均较治 疗前明显升高(P<0.05);治疗组10d后GCS显著高于对照组，3个月后 GOS亦显著优于对照组，统计学比较均有显著性差异(P<0.05)。结果见表表3两组患者GCS与GOS比较组别GCS评分GOS评分例入院时治疗10d治疗组325.21 ±2.1410.45 ±2.34#*8.25 ±1.42*对照组305.04 ±2.388.12±2.31*9.74 ±1.80注与对照组比较，*P<0.05;与入院时比较，#P<0.01。3结论本研究在西医常规综合抢救的基础上，加入中药本发明药物治疗，在提 高临床疗效、降低颅内压、减少脑水肿、提高GCS评分及改善患者预后等方 面均优于单纯西医治疗，充分证实本发明药物对急性重型颅脑损伤具有显著 的临床疗效。
具体实施方式
实施例h本发明药物的制备a) 原料药配方为人参39.6g水蛭 72.6g 土鳖虫46. 2g 乳香(制) 13.2g 赤芍33g 降香 13.2g檀香 13.2g 全蝎 19.8g蝉蜕46.2g蜈蚣 6.6g冰片 33g酸枣仁(炒)33g;b) 药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈虼、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净 选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上; 粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40 pm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c) 提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎 煮二次，每次3小时，合并水煎液，水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用 适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味， 再用水提取，醇提液浓縮成相对密度为0.9 1.1(6(TC)醇提浸膏，水提液过滤 与上述所有水提液混匀后浓縮至相对密度为0.9 1.1(6(TC)的清膏，备用；d) 制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入 制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发 油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。适应症用于治疗急性重型颅脑损伤。用法与用量口服。 一次2 4粒， 一日3次。
权利要求
1.一种中药组合物在制备治疗急性重型颅脑损伤的药物中的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参3-10 水蛭3-11 土鳖虫5-10 乳香(制)1-5 赤芍3-9 降香1-5檀香1-5 全蝎3-9 蝉蜕3-12 蜈蚣1-3 冰片1-7 酸枣仁(炒)3-10。
2. 如权利要求l所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原 料药制成人参6水蛭10土鳖虫7乳香(制)2赤芍5 降香2 檀香2全蝎7 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5。
3. 如权利要求l所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原 料药制成人参6水蛭11土鳖虫7乳香(制)2赤芍5 降香2 檀香2全蝎3 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5。
4. 如权利要求l-3中任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物的活性 成分由下列成分组成a平均粒径小于100pm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；b冰片药粉；c由降香和檀香提取的挥发油；d人参用乙醇提取后的醇提液经浓縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓縮成的水提浸膏。
5. 如权利要求l-3中任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物的制剂 剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊剂或滴丸剂。
全文摘要
本发明公开了一种中药组合物在制备治疗急性重型颅脑损伤的药物中的应用，本发明药物由人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、赤芍、冰片、酸枣仁等组成，针对急性颅脑损伤的络脉损伤、瘀阻脑络、脑神失用，具有益气活血、搜风解痉、化瘀通络之功效。临床试验证实本发明药物对急性重型颅脑损伤具有显著的临床疗效。
文档编号A61K9/20GK101564438SQ20081010459
公开日2009年10月28日 申请日期2008年4月22日 优先权日2008年4月22日
发明者吴以岭 申请人:河北以岭医药研究院有限公司