专利名称：一种洛沙坦的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，涉及洛沙坦钾重要中间体洛沙坦的新制备方法。
技术背景洛沙坦钾(losatan)，化学名为2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[ (2，- (l-H-四唑 -5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑。其结构见结构式II,洛沙坦钾为第一个沙坦类抗 高血压药，通过选择性抑制AT受体，阻断RAS而起控制血压作用，它是第一个 上市的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，药理和临床试验都表明，洛沙坦钾具 有作用广泛、降压作用显著、服药方便、对肾功能影响小等优点。目前对洛沙坦 钾及其中间体洛沙坦的制备工艺研究较多，但总结起来，主要有以下三种 一是偶联法，代表专利US5130439与EP1777224，反应过程如下二是采用2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑与2'-氰基-4-溴甲基联苯进行氮垸基化反应, 再用叠氮化钠成四氮唑得到洛沙坦，反应方程式如下<formula>formula see original document page 4</formula>代表专利为WO2007020654 , WO2007026375和CN1915990三是采用2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑与5-(4-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基 -lH-四唑进行氮垸基化反应，然后还原脱保护基得到洛沙坦，代表专利US 5130439， EP0253310,反应方程式如下以上方法操作烦琐，步骤较多，收率不高，纯度较差。本发明人经过实验研究，找到一条新的合成洛沙坦的方法,与现有方法相比， 本发明的方法具有操作简单，产物易分离，产品品质高，收率高的特点。 发明内容本发明提供一种洛沙坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤l，在溶剂中将2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[ (2，- (l-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯-4-) 甲基]咪唑在强酸作用下脱三苯甲基保护基，形成中间体2-丁基-4-氯-5-甲酰基 -l-[[ (2'- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑，步骤2，在溶剂中将中间体2-丁基—4-氯-5-甲酰基-l-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑在还原剂的作用下，制成洛沙坦。步骤1中所述溶剂选自Cl-C4的醇，丙亂四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲 酰胺，优选四氢呋喃和甲醇。步骤1中所述强酸选自盐酸，硫酸，磷酸，优选盐酸。步骤2中所述还原剂为硼氢化物，如硼氢化钾或硼氢化钠，优选硼氢化钾。步骤2中所述溶剂为C1-C4的醇，优选甲醇。本发明的化学反应式如下离子溶剂或醇碟酷IVmn本发明具体可采用以下步骤(1) 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[ (2，- (l-三苯甲基-四唑-S-基)-联苯-4-)甲基咪唑(结构式IV)的合成2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑与5-(4-溴甲基联苯-2-基)-l-三苯甲基 -1H-四唑按(1: l摩尔比)在DMF中进行氮烷基化反应，碳酸钾作为碱， 反应物与碱(摩尔)比例为l: 1 10，优选l: 1，反应时间24 36小时， 优选24小时，反应温度室温到回流，优选室温。反应结束，将反应液倒 入水中，获得粗品，粗品不需提纯，直接进行下一步反应。(2) 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑(结构式III)的合成在离子溶剂(丙酮，四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺) 或醇溶剂(Cl-C4的醇)中，在20-100。C下，将2-丁基-4-氯-5-甲酰基-l-[ [(2，- (l-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑(结构式IV)与强酸 (盐酸、硫酸、磷酸)水溶液混合，其中强酸的浓度由1 10N，优选3N，咪唑与酸的摩尔比l: 2 1: 10，优选l: 3，反应时间5-24小时。一3h—e3(3) 2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基咪唑(结 构式II)的合成在醇溶剂中(Cl-C4的醇)，在在20-10(TC下，以2-丁基-4-氯-5-甲酰基 -l-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑(结构式ni)为原料，缓 缓加入硼氢化物，其中反应物与还原剂摩尔比l: 0.5 3,优选1:1，反应 时间5-24小时，优选5小时. 本发明的方法具有操作简单，产物易分离，产品品质高，收率高的特点。
具体实施例方式以下实例只是为了说明本发明，不应将其视为对本专利的限制实施例1: 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[(2，- (l-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯-4-) 甲基l咪唑(结构式IV)的合成 在1L三口瓶中，加入33.5g (0.179mol)2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑、 100g (0.179mol) 5-(4-溴甲基联苯-2-基)-l-三苯甲基-lH-四唑、 300mlDMF，碳酸钾47g (0.340moD作为碱，反应在室温下反应24小时， 反应结束，将反应液倒入600ml水中，抽滤得到白色固体，固体用100ml 水洗，得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[ (2，- (l-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑粗品，粗品不需处理，直接进行下一步反应，收率 89%。iHNMR( (CDC13): 0.85(t， 3H)， 1.23-1.32(sextet, 2H), 1.60-1.68 (m, 2H), 2.50(t, 2H)， 5.45(s, 2H)， 6.83(d， 2H)， 6.91-6.93(m, 6H)， 7.10(d, 2H), 7.20-7.50(m, 12H), 7.90-7.95(d, 1H), 9.74(s, 1H) 实施例2: 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[(2，- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-) 甲基l咪唑(结构式III)的合成 82g (0.123mol) 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-l-[2，-(l-三苯甲基-四氮唑基-5-) 联苯基-4-]甲基咪唑，甲醇420ml，搅拌，然后在10min中内加入3.4N HC1 40ml (0.136mol)，室温下搅拌过夜，加入10NNaOH，调节至pH43，蒸 干乙醇(420mL)，加入206mL去离子水。水层用2X 100ml甲苯洗两次， 分出的水层，缓缓滴入3.4N盐酸至pH=3.0，加入200ml 二氯甲烷搅拌1小 时，静置分液，有机层加硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，获得粗品，粗品用柱层析分离，乙酸乙酯石油醚(体积比)3: l做为淋洗剂，得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑纯品，收率70%。 JHNMR( (CDC13): 0.84(t， 3H)， 1.22-1.34(sextet， 2H), 1.56-1.64(m, 2H)， 2.58(t， 2H), 5.5(s, 2H), 6.94(d， 2H), 7.1(d, 2H)， 7.48(t， 1H), 7.48(t， 1H)，7.57(t, 1H), 7.86(d, 1H), 9.6(s, 1H) 实施例3: 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-) 甲基咪唑(结构式HI)的合成其它条件不变，溶剂由甲醇换为四氢呋喃，收率35% 实施例4: 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基l咪唑(结构式III)的合成其它条件不变，溶剂由甲醇换为DMF，收率60% 实施例5: 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-(2，- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基l咪唑(结构式III)的合成其它条件不变，强酸由盐酸换为硫酸，收率75% 实施例6: 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基l咪唑(结构式m)的合成其它条件不变，强酸由盐酸换为磷酸，收率72% 实施例7: 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-) 甲基l咪唑(结构式III)的合成其它条件不变，溶剂由甲醇换为DMF，强酸由盐酸换为磷酸， 收率40%实施例8: 2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-(2，- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-) 甲基脾唑(结构式II)的合成 将2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[ (2'- (l-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑42g (0. lmol)溶于200ml甲醇中，缓缓加入硼氢化钾5.4g (0. lmol)反应在 室温下反应10小时，蒸干溶剂，粗品在甲苯中重结晶，收率80%。 iHNMR(CDC13): 0.9(t， 3H), 1.2-1.4(m， 2H)， 1.5-l,7(m, 2H), 2.6 (t， 2H), 4.5 (s， 2H), 5.2(s, 2H), 6.95(d, 2H)， 7.15(d， 2H)， 7.35-7.55(m, 3H), 7.80-7.90(m, 1H).
权利要求
1、一种洛沙坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤1，在溶剂中将2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[(2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑在强酸作用下脱三苯甲基保护基，形成中间体2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[(2’-(1-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑，步骤2，在溶剂中将中间体2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[(2’-(1-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑在还原剂的作用下，制成洛沙坦。
2. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤1中所述溶剂选自Cl-C4的 醇，丙亂四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺。
3. 根据权利要求2的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃。
4. 根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇。
5. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤1中所述强酸选自盐酸，硫 酸，磷酸。
6. 根据权利要求l的制备方法，其特征在于，步骤2中所述还原剂为硼氢化物。
7. 根据权利要求6的制备方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钾或硼氢化 钠。
8. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂C1-C4的醇。
9. 根据权利要求8的制备方法，其特征在于，所述溶剂甲醇。
10. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤l中所述溶剂为甲醇，所述 强酸为盐酸，步骤2中所述溶剂为甲醇，所述还原剂为硼氢化钾。
全文摘要
本发明涉及一种洛沙坦的制备方法，该方法包括将2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[(2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑在强酸作用下脱三苯甲基保护基形成中间体2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑，然后再在还原剂的作用下，生成2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)-联苯-4-)甲基]咪唑的步骤。
文档编号A61P9/00GK101328167SQ20081011721
公开日2008年12月24日 申请日期2008年7月25日 优先权日2008年7月25日
发明者伟 祁, 谢苏豪, 闫启强 申请人:北京赛科药业有限责任公司