专利名称：取代芳香环、芳香杂环的丙酸衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体地说是涉及一类芳香环、芳香杂环的丙酸类化合物及其衍生物、其制备方法、药物组合物，以及它们作为内皮素受体拮抗剂在治疗高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管痉挛、心衰和肿瘤等疾病中的应用。
背景技术：
心血管疾病如高血压、肺动脉高压等和肿瘤是严重危害人类健康的疾病。寻找针对这些疾病的安全、有效的治疗药物一直是人们的迫切愿望。
内皮素(endothelin，ET)是日本学者Yanagisawa等发现的一种具有强烈血管收缩作用的多肽，由21个氨基酸组成。内皮素以旁分泌、自分泌的方式作用于靶细胞上特异性内皮素受体，通过其受体与鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)相互作用而产生生物效应。现已鉴定的内皮素受体有A型(ETAR)和B型(ETBR)，这2种受体介导内皮素的多种生理功能。病理状态下，内皮素及其受体组成的信号系统的过度激活也参与介导多种疾病的发生发展过程。因此，内皮素受体拮抗剂具有治疗多种与内皮素信号系统过度激活有关的疾病的潜力。
内皮素具有强烈的血管效应，能收缩血管升高血压，加强中枢及外周交感神经活性，也可刺激肾素、醛固酮等的分泌。研究表明高血压合并心、肾功能不全或脑卒中的患者ET含量可较正常人高4-10倍，心肌肥厚和心功能不全患者血浆ET含量亦明显升高。与正常人相比，肺动脉高压患者血浆与肺组织中的ET-1水平异常升高，由于其强烈的缩血管效应和促平滑肌细胞增殖效应，ET-1在肺动脉高压的病理机制中发挥重要作用。有报道表明，对先天性心脏病继发肺动脉高压的患儿实施成功的外科手术后，其血浆中原本较高的ET-1水平显著下降。已有的内皮素受体拮抗剂在肺动脉高压中也具有良好的治疗效应。
内皮素可引起活体动物或离体心脏、心肌的血液动力学变化和循环阻力增加，对慢性心力衰竭(CHF)的发病进程有直接促进作用。CHF动物模型和患者血中ET水平均明显升高，经有效治疗后ET-1水平下降。这表明内皮素受体拮抗剂在心衰治疗中的作用。
ET-1除了有强烈的血管收缩作用外，还有强大的促细胞生长的作用。肿瘤组织中有ET-1及其受体的表达，也有研究证实ET-1能促进前列腺癌、结肠直肠癌、卡波西肉瘤、肝癌、卵巢癌及黑色素瘤等肿瘤细胞增殖。这表明内皮素受体拮抗剂在某些肿瘤治疗中的作用。
发明内容
本发明的一个目的是针对临床上治疗药物缺乏，从新的机制上寻找活性更好的降血压药物，提供了具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一个目的是提供具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在高血压或肺动脉高血压治疗中的应用。
现结合本发明的目的对本发明逐一加以描述 本发明的通式I化合物具有下述结构式
其中， R1为H、含C1-C5的直链或支链烷基、芳烃； R2、R3为H或C1-C5直链或支链烷基、-SR′、-COOR′、CONR′等取代基；R2和R3可以采用相同或不同的取代基； R4为
或
其中，X＝F、Cl、Br；Y＝N、CH，Z＝N、CH。
通式I化合物中含有两个手性中心，可以产生四个光学异构体，本发明包含了任一光学异构体及其非对映异构体混合物。
优先以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中， R1为H、异丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、芳环、取代芳环 R2和R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲巯基、乙巯基；R2和R3可以采用相同或不同的取代基。
R4为
或
其中，X＝F、Cl、Br；Y＝N、CH，Z＝N、CH。
通式I化合物中含有两个手性中心，可以产生四个光学异构体，本发明包含了任一光学异构体及其非对映异构体混合物。
更优选的本发明通式I化合物，选自 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-乙氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-乙氧基-3-苯基-3-(2-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(4-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(4-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(4-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(4-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-乙氧基-3-苯基-3-(4-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(5-嘧啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(4-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 本发明所述通式I化合物通过以下通式步骤合成 将VII和SOCl2于80℃下搅拌回流制得酰氯，然后在无水三氯化铝催化下与苯反应得到化合物VI。化合物VI在甲醇钠催化下与氯乙酸甲酯反应得到化合物V。化合物V在对甲苯磺酸作用下发生开环反应得到化合物IV，然后水解脱去甲基得到游离酸III，化合物III再与2-磺酰基-4，6-二甲氧基嘧啶(II)反应得到产物I。
其中R1、R2、R3、R4的定义同上文所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，是与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用常见的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括但不限于片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括小针、大输液、冻干粉针等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明所述通式I化合物或其盐具有对抗内皮素的作用，可作为有效成分用于制备与内皮素紊乱相关的疾病如高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管痉挛、心衰和肿瘤等的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降压模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在0.1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据具体情况来决定。这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施例方式 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求的保护范围之内。
实施例1 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 (1)3-氟-二苯甲酮的合成
在干燥的500mL单口烧瓶中依次加入间氟苯甲酸(VII的一种)(30g，0.2142mmol)，氯化亚砜(20.25ml，0.2784mmol)及无水苯少量，在80℃下搅拌回流2h。将液体减压蒸馏，把浓缩液及苯(20ml，0.2142mmol)转移至250ml的三口烧瓶中，在冰盐浴下搅拌冷却至5℃以下，分若干次加入无水三氯化铝45g，温度始终控制在10℃以下，1h内加完。在45-60℃下搅拌回流5h，冷却至室温后将反应液倾入冰375g和浓盐酸150ml的混合液中。乙酸乙酯(50ml×2)萃取后，用饱和碳酸氢钠溶液150ml和水(100ml×2)洗涤至中性，抽滤滤去絮状物后无水硫酸镁干燥液体，减压蒸馏后，重结晶处理得到无色棒状晶体30.76g(VI的一种)，收率72％。mp62.6-63.4℃。ESI-MSm/z 201[M+1]，223[M+23]。
(2)3-(1-苯基-3-氟苯基)-2，3-环氧丙酸乙酯的合成
在3-氟-二苯甲酮(29.646g，0.148mmol)和氯乙酸甲酯42ml溶于40mlTHF中，装入恒压漏斗备用。在250ml三口烧瓶中加入200mlTHF，搅拌下加入甲醇钠(24g，0.444mmol)，冰盐浴冷却至0℃后滴加反应液，控制温度不超过10℃。冷却至室温，加水150ml，乙酸乙酯(70ml×3)萃取，再用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏，浓缩物41.9g油状物(V的一种)，收率75％，ESI-MSm/z 273[M+1]，直接用于下步反应。
(3)2-羟基-3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基丙酸的合成
用200ml甲醇稀释上一步的溶液，在室温下加入对苯甲磺酸(0.65g，3.42mmol)，反应放热，在66℃加热回流1h。
将上述反应液冷至室温，向溶液中加入10％的KOH溶液200ml，60℃下加热回流，半小时后反应完毕。冷却至室温后，加水100ml及二氯甲烷(50ml×3)萃取，水层用浓盐酸酸化至PH＝3。此时产品由盐成酸溶于有机层，用二氯甲烷(100ml×3)萃取后取有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除二氯甲烷。淡黄色产物38.052g(III的一种)，收率87.3％。乙醚重结晶得透明块状晶体，mp106.5-107℃，ESI-MS m/z 313[M+1]，335[M+23]。
(4)3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成
将2-羟基-3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基丙酸(1g，3.57mmol)置于100ml三口烧瓶中，加入DMF25ml稀释溶解，在搅拌下加入氢化钠(0.258g，10.71mmol)反应4h。加水100ml及乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机层与水层经盐酸酸化后乙酸乙酯(20ml×3)萃取得到有机层合并，水洗干燥，减压蒸馏得金黄色产物1.987g，用乙醚重结晶纯化得1.7g，白色粉末(I的一种，简称I-1)。mp171-171.5℃，ESI-MS m/z 429[M+1]，451[M+23]。
实施例2 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 参照实施例1方法，将烟酸代替间氟苯甲酸作为反应物VII，得到白色固体，收率60％，mp181-182.5℃，ESI-MS m/z412[M+1]+，434[M+23]+。
实施例3 3-甲氧基-3-苯基-3-(4-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 参照实施例1的方法，将4-氟苯甲酸代替间氟苯甲酸作为反应物VII，得到白色固体，收率70％，mp185-186.5℃，ESI-MS m/z 429[M+1]，451[M+23]。
实施例4 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 参照实施例1的方法，将2-氟苯甲酸代替间氟苯甲酸作为反应物VII，得到白色固体，收率70％，mp181-182℃，ESI-MS m/z 429[M+1]，451[M+23]。
实施例5 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 参照实施例1的方法，将3-氯苯甲酸代替间氟苯甲酸作为反应物VII，得到白色固体，收率60％，mp176-177℃，ESI-MS m/z 445[M+1]。
实施例6 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 参照实施例1的方法，将3-溴苯甲酸代替间氟苯甲酸作为反应物VII，得到白色固体，收率50％，mp191-192.5℃，ESI-MS m/z 489[M+1]。
实施例7 3-乙氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 参照实施例1的方法，在第三步中将乙醇代替甲醇作为反应物，得到白色固体，收率50％，mp173-174.5℃，ESI-MS m/z 443[M+1]。。
实施例8 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 参照实施例1的方法，将2-吡啶甲酸代替间氟苯甲酸作为反应物VII，得到白色固体，收率60％，mp178-179.5℃，ESI-MS m/z 412[M+1]+，434[M+23]+。
实施例9 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 参照实施例1的方法，将2-吡啶甲酸代替间氟苯甲酸作为反应物VII，得到白色固体，收率60％，mp183-185℃，ESI-MS m/z 412[M+1]+，434[M+23]+。
实施例10 取实施例1的产物0.2克，加NaOH(1mol/L)溶液适量，微热使溶解，加等体积的无水乙醇，放置，充分结晶，收集得钠盐。
实施例11 取实施例1的产物0.2克，加葡甲胺溶液适量，微热使溶解，加等体积的无水乙醇，放置，充分结晶，收集得葡甲胺盐。
实施例12 用量/片 实施例1样品 20mg 微晶纤维素60mg 预胶化淀粉40mg 聚乙烯吡咯烷酮3mg 羧甲基淀粉钠盐5mg 硬脂酸镁 1mg 滑石粉1mg 将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例13 用量/粒 实施例8样品10mg 微晶纤维素 45mg 预胶化淀粉 40mg 聚乙烯吡咯烷酮 3mg 硬脂酸镁 2mg 滑石粉 1mg 将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例14 用量/100ml 实施例10样品100mg 柠檬酸钠200mg NaOH适量(调pH 7.0左右) 蒸馏水 100ml 在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为7.0，加0.1克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶2毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例15 取Wistar鼠，体重180-220g，雌雄兼用，以戊巴比妥钠麻醉后，分离颈总动脉，做动脉插管，通过压力换能器记录血压，待血压平衡30分钟左右，静脉注射给药(药物以适量氢氧化钠溶解，配成适当浓度给药)，记录4小时内血压变化。按基础血压值根据拉丁方分组，设空白组、阳性药物对照组和实验组，每组5-6只。阳性对照药物为替米沙坦。结果表明本发明中通式I的样品具有降血压作用。
不同化合物对大鼠血压的影响(n＝6)
*与空白组相比，P＜0.0权利要求
1.具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中，
R1为H、含C1-C5的直链或支链烷基、芳烃；
R2、R3为H或C1-C5直链或支链烷基、-SR′、-COOR′、CONR′等取代基；R2和R3可以采用相同或不同的取代基；
R4为
其中，X＝F、Cl、Br；Y＝N、CH，Z＝N、CH。
通式I化合物中含有两个手性中心，可以产生四个光学异构体，本发明包含了任一光学异构体及其非对映异构体混合物。
2.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中优选，
R1为H、异丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、芳环、取代芳环
R2和R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲巯基、乙巯基；R2和R3可以采用相同或不同的取代基。
R4为
其中，X＝F、Cl、Br；Y＝N、CH，Z＝N、CH。
通式I化合物中含有两个手性中心，可以产生四个光学异构体，本发明包含了任一光学异构体及其非对映异构体混合物。
3.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自
3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(2-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-乙氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-乙氧基-3-苯基-3-(2-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(4-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(3-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(2-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(2-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(4-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(4-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(2-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(4-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-乙氧基-3-苯基-3-(4-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(5-嘧啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(4-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
4.合成权利要求1-3之一的通式I化合物的方法，包括以下步骤
将VII和SOCl2于80℃下搅拌回流制得酰氯，然后在无水三氯化铝催化下与苯反应得到化合物VI。化合物VI在甲醇钠催化下与氯乙酸甲酯反应得到化合物V。化合物V在对甲苯磺酸作用下发生开环反应得到化合物IV，然后水解脱去甲基得到游离酸III，化合物III再与2-磺酰基-4，6-二甲氧基嘧啶(II)反应得到产物I。
其中R1、R2、R3、R4的定义同上文所述。
5.权利要求1-3所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，在制备治疗与内皮素紊乱相关疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管痉挛、心衰和肿瘤等疾病药物中的应用。
6.一种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式I化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
全文摘要
本发明是关于芳香环、芳香杂环的丙酸类化合物及其衍生物、其制备方法、药物组合物，以及它们作为内皮素受体拮抗剂在制备治疗高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管痉挛、心衰和肿瘤等疾病药物中的应用。其中，基团定义如说明书所述。
文档编号A61P35/00GK101684099SQ200810151499
公开日2010年3月31日 申请日期2008年9月22日 优先权日2008年9月22日
发明者张大同, 徐为人, 谭初兵, 王玉丽, 汤立达, 张士俊, 巍 刘 申请人:天津药物研究院