专利名称：以奥曲肽为靶向配基的壳聚糖衍生物及其在药剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及高分子化学领域及药用辅料领域。具体涉及含有奥曲肽的靶向型壳聚糖衍生 物，特别是能形成两亲性聚合物分子的N-琥珀酰化-N-垸基化壳聚糖衍生物和N-垸基化羧甲 基壳聚糖及其制备方法，本发明还涉及其作为难溶性药物增溶剂的作用、对胶束和脂质体等 载体的修饰作用，使其具有靶向功能以及含其的药物组合物。
背景技术：
纳米技术和可生物降解高分子材料是当前药物传递系统研究的热点领域。聚合物胶束融 合两者的优势，既可生物降解，又可形成药物纳米载体，其作为药物载体能提供一系列无可比拟的优点增溶难溶性药物，提高药物的生物利用度，避免药物的失活和变性，减少药物毒副作用，能够大量制备和工业化生产。聚合物胶束由亲水的壳和疏水的核组成，既具备形成亲水胶体的药用性能，又适合疏水药物的包裹和增容；而且，胶束粒径小至纳米级，其具 有的由亲水壳和疏水核组成特征使其可以达到体内长循环、减少网状内皮细胞吞噬的目的， 其可控制药物释放又可在体内降解(M. Jones, J. Leroux, Eur. J. Pharm. Biopharm., 1999， 48 (2):101-111.)壳聚糖是可生物降解的天然来源的聚合物，具有良好的生物相容性，且来源广泛，价格 便宜。壳聚糖结构中含有2-NH2， 3-OH和6-OH，可进行两亲性结构改造，从而在水中自发 形成聚合物胶束。发明人在先期的授权专利CN03112981.1和CN200510095442.X中公开了 一类N-长链垸基-O-磺酸基壳聚糖和一类N-长链烷基-N-季胺化壳聚糖，均可形成胶束且对难 溶性药物具有增溶作用。生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR)在多种肿瘤组织内高密度、高亲和力表达，与 正常组织相比，肿瘤组织及其转移灶中SSTR表达水平高，与生长抑素(somatostatin,SST)及其 类似物的亲和力大，可以作为肿瘤诊断和治疗分子水平的新的耙物质。奥曲肽(octreotide) 是人工合成的生长抑素(somatostatin， SST)类似物，其性质与SST相似，且对酶的分解有很 强的抵抗力，生物半衰期长，作用较天然的SST单一、持久，可与不同的SSTR亚型特异性 结合，可作为药物递送系统的主动靶向基团，将抗肿瘤药物有效递送到肿瘤部位。(Lamberts S., van der Lely A.， Herder W" Hofland L. New Engl. J. Med. 1996,334 (4): 246-254.)。奥曲肽放射性 核素标记物被FDA批准作为肿瘤的诊断试剂，其试剂合在肿瘤的定性及定量诊断上有重要应 用 (Huang CM， AVu YT， Chen ST. Targeting delivery of paclitaxel into tumor cells via somatastatin receptorendocytosis. Chemistry and Biology 2000， 7: 453-457.武凤玉，左书耀.放射性核素标记奥曲肽肿瘤受体显 像研究进展.国外医学肿瘤学分册，2005， 32: 760-762.)。奥曲肽同时也是一种抗肿瘤药物，对各种实 体瘤均有一定疗效。有研究将奥曲肽与紫杉醇共价偶联，用于非小细胞肺癌细胞模型，表明 具有靶向性及细胞毒性(孙美丽，王秀问，王朴，魏军民，李蕾.紫杉醇-奥曲肽偶联靶向治疗 非小细胞肺癌.中国肿瘤生物治疗杂志，2007, 14:368-372)。目前还没有用奥曲肽修饰聚合物 材料和胶束、脂质体等纳米载体的研究报道。发明内容本发明公开了一类新的靶向型两亲性壳聚糖衍生物，以壳聚糖为骨架，在其2-NH2接枝 亲水基琥珀酰基和疏水基长链烷基，在其琥珀酰基末端接枝靶向基奥曲肽，或者在其2-NH2、 6-OH接枝亲水基羧甲基，在其2-NH2接枝疏水基长链烷基，在其羧甲基末端接枝靶向基奥曲 肽，形成新型的靶向型两亲性聚合物，可在水中自发形成聚合物胶束，达到对难溶性药物增 溶的效果，同时由于靶向肿瘤部位的功能，获得提高药物递送效率，降低药物毒副作用的效 果。本发明的壳聚糖衍生物还可以用作为其它聚合物胶束和脂质体等纳米粒表面的修饰剂， 使其具有靶向功能。本发明的壳聚糖衍生物结构为如下I或II:OH O-J octreotideoctreotide = D隱Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol1<formula>formula see original document page 6</formula>其中R卜R2、 R3、或R4各自独立地代表H、 CH2COOH或CH2COO-octreotide，且R: R2、 R3和R4中至少有一个代表CH2COO-octreotide;octreotide = D-Phe隱Cys隱Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol上述式I或式II的壳聚糖衍生物粘均分子量为2k-70k，其中表示取代度的x， y， z， m， p分别是15。/。-650/。， 5%-40%， 15%-65%， 5%-40%， 10%-40%; n=6-ll。上述式I或式II的壳聚糖衍生物优选的取代度是:x， y， z， m， p分别是55%-65%， 10%-15%， 35%誦45%， 10%-20%， 15%-35%。优选11=7。本发明的壳聚糖衍生物I的制备方法包括先制得N-长链烷基壳聚糖，再与丁二酸酐反 应制得N-垸基-N-琥珀酰基壳聚糖，通过琥珀酰基末端羧基与奥曲肽进行偶联，即得。本发明的壳聚糖衍生物II的制备方法还可以是将O-羧甲基壳聚糖先制得N-长链烷基 -O-羧甲基壳聚糖，再通过羧甲基末端羧基与奥曲肽进行偶联，即得。式I的壳聚糖衍生物简单的合成路线为II ￡ ￡ = HIcIcIcIc—o R= H or CH2COOHRj、 R2、 R3或R4的定义同前。本发明式I的壳聚糖衍生物优选的制备方法如下a. 取壳聚糖溶于2%醋酸溶液中，搅拌2h，升温至30度，保温2h。加入无水甲醇、乙 酸酐，保温6h。用1 mol/LNaOH调pH至7，加入辛醛，反应36h。加入KBH4，室温还原 24h，调pH至7，过滤，用水、甲醇、乙醚洗涤，烘干，得N-烷基壳聚糖。b. 取N-烷基壳聚糖，悬浮于DMSO中搅拌1 h，加入丁二酸酐，升温至80度反应24h， lmol/LNaOH调pH至10，加1倍水稀释，透析48h，冻干，得N-垸基-N-琥珀酰基壳聚糖。c. 取N-烷基-N-琥珀酰基壳聚糖溶于水，搅拌0.5h，加入奥曲肽，对二甲胺基吡啶，15 min后加入l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，保温30。C反应48h，透析48 h，冻 干，得奥曲肽接枝N-烷基-N-琥珀酰基壳聚糖(I )。本发明式II的壳聚糖衍生物优选的制备方法包括a.取羧甲基壳聚糖溶于水中，升温至30。C，保温2h。加入无水甲醇、乙酸酐，保温6h。
用lmol/LNaOH调pH至7，加入辛醛，反应36 h。加入KBH4，室温还原24h，调pH至7， 过滤，用水、甲醇、乙醚洗涤，烘干，得N-长链垸基羧甲基壳聚糖。b.取N-烷基羧甲基壳聚糖溶于水，搅拌0.5h，加入奥曲肽，对二甲胺基吡啶，15min 后加入l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，保温30。C反应48h，透析48h，冻干， 得奥曲肽接枝N-烷基羧甲基壳聚糖(11)。本发明的壳聚糖衍生物为白色至黄色粉末，易溶于水，溶液中均可以形成聚合物胶束， 其粒径在100-150 nm之间。本发明的壳聚糖衍生物对难溶性药物具有增溶作用，例如对于紫杉醇和阿霉素，其在聚 合物胶束中最大浓度为2.5 mg/mL左右。本发明还公开了一种药物组合物，其含有治疗有效量的药物和本发明的壳聚糖衍生物。 所述药物优选难溶性药物，难溶性药物优选喜树碱类(如喜树碱、10-羟基喜树碱、9-硝基 喜树碱、SN-38等)、紫杉醇、多西紫杉醇、藤黄酸、环孢素A、足叶乙苷、替尼泊甙、依托泊 甙、长春酰胺、尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、甲氨喋呤、 冬凌草素、藤黄酸、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、灯盏花素、银杏内酯、水飞蓟素或靛玉红， 本发明的壳聚糖衍生物对上述药物均有很好的增溶作用。最优选的药物是紫杉醇、多烯紫 杉醇、阿霉素或喜树碱。药物与壳聚糖衍生物的重量比优选l: 2~10，此时增溶效果较好，通过添加其它药用辅料 制备成各种药物制剂。本发明的壳聚糖衍生物还可用作其它聚合物胶束、脂质体、脂质纳米粒的表面修饰剂等， 使其具有靶向功能。作为修饰剂时，本发明的壳聚糖衍生物与聚合物胶束、脂质体或脂质纳 米粒的重量比优选h 5~50。本发明用可生物降解的天然来源的壳聚糖作为原料，进行化学结构修饰，使其形成同时 具有亲水壳和疏水核的两亲性聚合物，同时聚合物上载有肿瘤组织靶向基，在水中自发形成 靶向型胶束，适合用于药物、与药物组配或作为药物载体，尤其是适宜用作静脉注射抗肿瘤 药物的优良载体。这类壳聚糖衍生物还适合用作为其它聚合物胶束和脂质体等纳米粒表面的 修饰剂，使其具有靶向功能。
图1 S丽C-7721细胞对各种纳米粒载体摄取的影响(A是阿霉素脂质体；B是本发明奥曲肽 壳聚糖衍生物(NONSOC)修饰的阿霉素脂质体；C是NONSC阿霉素胶束；D是本发明奥曲肽壳聚 糖衍生物修饰(NONSOC)的阿霉素胶束，E是本发明奥曲肽壳聚糖衍生物(N0NS0C)与未用奥 曲肽修饰的壳聚糖衍生物(NONSC)的阿霉素组合胶束)
具体实施例方式壳聚糖脱乙酰度90%以上，粘均分子量70kD;透析袋的截留分子量为IOOOO (MWCO 10000)。实施例11. N-辛基壳聚糖的制备(NOC)500mL三颈瓶中加入3. 5g壳聚糖，105mL水，2. 2mL乙酸搅拌2小时，升温至3(TC，保 温搅拌2 h。向三颈瓶中加入105 mL无水甲醇，lmL乙酸酐，保温反应6 h，用1 molL NaOH 调反应液pH至7。加入10.6 mL辛醛，室温反应36 h，缓慢加入5 g KBH4，室温还原反应 24 h，调反应液pH至7，过滤，用水洗2次，甲醇洗4次，乙醚洗2次，烘干，得黄色粉末 4.0g (辛基取代度65%)。2. N-辛基-N-琥珀酰基壳聚糖的制备(NONSC)取1 g N—辛基壳聚糖，悬浮于50 niL 二甲亚砜中，搅拌1 h，加入丁二酸酐0.56 g， 80。C剧烈搅拌反应24 h，反应液用1 mol/L NaOH调pH至10，加入1倍量体积水稀释，透析 48 h，冻干，得淡黄色粉末0. 7 g。3. 奥曲肽接枝N-辛基-N-琥珀酰基壳聚糖的制备(NONSOC)取0. 3 g N-辛基-N-琥珀酰基壳聚糖溶于40 mL水，搅拌0. 5 h，向反应液中加入0. 29 g 奥曲肽，0.18 g对二甲胺基吡啶，搅拌15 min后加入0.08 g l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳 二亚胺盐酸盐，保持反应体系pH小于7. 5，保温30。C反应48 h，透析48 h，冻干，得淡黄 色粉末0.39 g。 NONSOC:FT-IR: 3426， 2952， 2869, 1726， 1668, 1658, 1557,1422,1383,1315， 1258， 1232， 1152,1114,1069, 1032, 868 cm".NMR (500 MHz， D20): 7.4-6.9 (arom Phe), 4.6-4.5 (Ha Thr,Ha Lys, H!), 4.2 (Hp Thr), 4.1-4.0 (Hp Thr-ol)， 4.0-3.3 (H3， H4， H5， H6), 3.2 (-NH-CH2-(CH2)6-CH3), 3.1-2.6 (Hp Phe， Hp Tip, H(3 Cys: He Lys), 2.6-2.2 (陽NH-CO-CH2-CH2-COOH), 2.0 (NH-CO-CHs), 1.7 (H(3 Lys), 1.5 (HS Lys), 1.4-0.9 (-NH-CH2-(CH2)6-CH3,Thr,Thr隱ol,Lys), 0.8 (-NH-CH2-(CH2)6-CH3).根据元素分析数据，可以计算出N-辛基壳聚糖中辛基取代度为63。/。；根据&NMR中H 的积分面积可以计算出琥珀酰基和奥曲肽的取代度分别为31°/。和10%。 实施例21. N-壬基壳聚糖的制备(NNC)用壳聚糖同乙酸酐、壬酸进行反应，用KBH4还原，即得，制备方法同实施例1中NOC 的制备。2. N-壬基-N-琥珀酰基壳聚糖的制备(NNNSC)用N—壬基壳聚糖与丁二酸酐反应制备，制备方法同实施例1中NONSC的制备。3. 奥曲肽接枝N-壬基-N-琥珀酰基壳聚糖的制备(NNNSOC)用N-壬基-N-琥珀酰基壳聚糖与奥曲肽反应制备，制备方法同实施例1中NONSOC的制备。NNNSOC:FT-IR: 3428, 2951， 2871， 1728, 1669, 1656， 1551, 1426， 1381， 1315， 1258, 1231， 1151, 1116, 1071， 1036, 868 cm-1.!H NMR (500 MHz, D20): 7.5-6.9 (arom Phe), 4.6-4.5 (Ha Thr,Ha Lys， H)，4.2 (Hp Thr), 4.1-4.0 (Hp Thr-ol), 4.0-3.4 (H3， H4， H5, H6)， 3.2 (-NH-CH2-(CH2)7-CH3)， 3.1-2.6 (Hp Phe， H(3 Tip, H(3 Cys: He Lys)， 2.6-2.1 (-NH-CO-CH2-CH2-COOH)， 2.0-1.9 (NH-CO-CH3), 1.7 (H|3 Lys)， 1.5 (HS Lys)， 1,4-1.0 (-NH-CH2-(CJi2)7-CH3，Thr，Thr-ol, Hy Lys)， 0.8 (-NH-CH2-(CH2)7-Cg3).根据元素分析数据，可以计算出N-壬基壳聚糖中壬基取代度为61。/。；根据iHNMR中H 的积分面积可以计算出琥珀酰基和奥曲肽的取代度分别为33%和12%。实施例31. N冲二烷基壳聚糖的制备(NLC)用壳聚糖同乙酸酐、月桂醛进行反应，用KBH4还原，即得，制备方法同实施例1中NOC 的制备。2. N-十二烷基-N-琥珀酰基壳聚糖的制备(NLNSC)用N-十二烷基壳聚糖与丁二酸酐反应制备，制备方法同实施例1中NONSC的制备。3. 奥曲肽接枝N-十二垸基-N-琥珀酰基壳聚糖的制备(NLNSOC)用N-十二垸基-N-琥珀酰基壳聚糖与奥曲肽反应制备，制备方法同实施例1中NONSOC 的制备。 NLNSOC:FT-IR: 3423, 2956, 2863， 1729， 1668, 1656， 1549， 1420， 1381， 1316， 1259, 1236， 1158, 1112, 1066, 1033,869 cm懇1.& NMR (500 MHz， D20): 7.5-6.9 (arom Phe)， 4.6-4.5 (Ha Thr,Ha Lys, HQ, 4.2 (H卩Thr), 4.1-4.0 卿Thr-ol), 4.0-3.3 (H3, H4, H5, H6), 3.2 (-NH-CH2-(CH2)i0-CH3)， 3.1-2.6卿Phe， H卩Trp, Hp Cys, Hs Lys), 2.6-2.3 (-NH-CO-CH2-Qi2-COOH)， 2.0 (NH-CO-CH3), 1.7 (H卩Lys), 1.6-1.0 (-NH-CHr(CH2)io-CH3， Thr, HY Thr-ol, Lys, HS Lys), 0.8 (-NH-CH2-(CH2)10-Qi3).根据元素分析数据，根据元素分析数据，可以计算出N-十二基壳聚糖中十二垸基取代度 为56%;根据>H NMR中H的积分面积可以计算出琥珀酰基和奥曲肽的取代度分别28%为和 9%。实施例41. N-辛基羧甲基壳聚糖的制备(NOS)用羧甲基壳聚糖(羧甲基取代度80%)溶于水，同乙酸酐、辛醛进行反应，用KBH4还原， 即得，制备方法同实施例1中NOC的制备。2. 奥曲肽接枝N-辛基羧甲基壳聚糖的制备(NOSOC)用N-辛基羧甲基壳聚糖与奥曲肽反应制备，制备方法同实施例1中NONSOC的制备。 NOSOC:FT-IR: 3426, 2952， 2869, 1718, 1668, 1658, 1557， 1406， 1383， 1301, 1258, 1232， 1152， 1114, 1069, 1032, 868 cm".!H NMR (500 MHz， D20): 7.4-6.9 (arom Phe), 4.6-4.5 (Ha Thr,Ha Lys, H!), 4.3 (O-CHa-COOH), 4.2 (H卩Thr), 4.1-4.0 (Hp Thr-ol), 4.0-3.3 (H3, H4， H5, H6), 3.2 (-NH-CH2-(CH2)6-CH3), 3.1-2.6 (H卩 Phe,邵Trp,邵Cys， Hs Lys), 2.1 (NH-CO-Qi3)， 1.7卿Lys), 1.5 (H5 Lys), 1.4-0.9 (-NH-CH2-(CH2)6-CH3，Thr,Thr-ol,Lys), 0.8 (-NH-CH2-(CH2)6-CH3).根据元素分析数据，可以计算出N-辛基羧甲基壳聚糖中辛基取代度为63%;根据^NMR 中H的积分面积可以计算出奥曲肽的取代度为12%。实施例51. N-十二烷基羧甲基壳聚糖的制备(NLS)用羧甲基壳聚糖(羧甲基取代度80%)溶于水，同乙酸酐、月桂醛进行反应，用KBH4 还原，即得，制备方法同实施例l中NOC的制备。2. 奥曲肽接枝N-十二烷基羧甲基壳聚糖的制备(NLSOC)用N-十二垸基羧甲基壳聚糖与奥曲肽反应制备，制备方法同实施例1中NONSOC的制备。NLSOC:FT-IR: 3426， 2956， 2868, 1716, 1668, 1656, 1559, 1406, 1382， 1306, 1258, 1233, 1151， 1115, 1069, 1032, 863 cm曙1.& NMR (500 MHz, D20): 7.4-6.9 (arom Phe)， 4.6-4.5 (Ha Thr,Ha Lys, HQ, 4.3 (O-CH2-COOH)， 4.2 (Hp Thr), 4.1-4.0 (H|3 Thr-ol)， 4.0-3.3 (H3， H4， H5， H6)， 3.2 (-NH-CH2-(CH2)6-CH3), 3.1-2.6 (Hp Phe， Hp Trp, H卩Cys, Hs Lys), 2.1 (NH-CO-CH3), 1.7 (Hp Lys), 1.5 (HS Lys)， 1.6-0.9 (-NH-CH2-(CH2)i0-CH3， Thr, Thr-ol， Hy Lys), 0.8 (-NH-CH2-(CH2)10-CH3).根据元素分析数据，可以计算出N-辛基羧甲基壳聚糖中辛基取代度为61%;根据iHNMR 中H的积分面积可以计算出奥曲肽的取代度为10%。实施例6奥曲肽接枝N-烷基-N-琥珀酰基壳聚糖(NONSOC)增溶紫杉醇将20 mg NONSOC (实施例1中所制备)溶解在3 mL蒸馏水中，同时将10 mg紫杉醇 溶解在0.4mL无水乙醇中，搅拌条件下将紫杉醇溶液加入载体溶液中，蒸馏水透析12h， 0.8 Hm微孔滤膜过滤，得到紫杉醇聚合物胶束溶液。用HPLC法测定溶液中药物平均含量为2.5 mg/mL.实施例7粒径的测定将不同垸基取代的壳聚糖衍生物及其紫杉醇冻干品16 mg，溶于5 mL纯水，室温超声30 min后用Zetasizer 3000 HS instrument(Malvern Instruments, Malvern, UK )在633 nm, 25。C, He-Ne激光测定粒径。结果见表l表l:不同垸基取代壳聚糖衍生物载药胶束粒径(nm)衍生物NONSOCNNNSOCNLNSOCNOSOC载药胶束粒径115.3116.2118.6112.6实施例8N0NS0C胶束增溶阿霉素将实施例1中制备的N0NS0C 20mg溶解在3 mL蒸馏水中，同时将10 mg阿霉素溶解在O. 5 mL 无水甲醇中，加入适量三乙胺进行搅拌，将阿霉素溶液加入载体溶液中，蒸馏水透析12 h，
0.45 i:m微孔滤膜过滤，得到阿霉素聚合物胶束溶液。用HPLC法测定溶液中药物含量为2.3 mg/mL.平均粒径为120nm左右。实施例9NONSOC与N-辛基-N-琥珀酰基壳聚糖(NONSC)组合胶束增溶阿霉素将NONSOC和NONSC (实施例1中所制备)以分别10: 1、 8: 1、 5: 1 (w/w)溶解在3 mL蒸馏水中，同时将10 mg阿霉素溶解在0.5mL无水甲醇中，加入适量三乙胺进行搅拌， 将阿霉素溶液加入载体溶液中，蒸馏水透析12h， 0.45pm微孔滤膜过滤，得到紫杉醇聚合物 胶束溶液。用HPLC法测定溶液中药物含量为3.8 mg/mL.平均粒径为120nm。实施例10阿霉素脂质体的制备卵磷脂和胆固醇按照2:1 (摩尔比)溶于溶于有机溶剂(氯仿甲醇为2:1)， 50 'C减压 下旋转蒸除去溶剂，形成磷脂薄膜250 mrac)l/L硫酸铵溶液适量，涡旋振荡，水浴超声。所得脂 质体装于透析袋中，置盛有PBS ( pH7.4) 100 mL的烧杯中，室温下透析5次，每次l h。得空白脂质体。按照2.5%的药脂比(重量比)加入阿霉素，60 t:水浴孵育i h,振荡l h，即得阿霉素脂质体。奥曲肽的修饰阿霉素脂质体将奥曲肽接枝N-烷基-N-琥珀酰基壳聚糖(NONSOC)和卵磷脂按照l:20(重量比)的比 例共孵2 h后。倒入阿霉素脂质体溶液中，室温下振荡2 h，室温孵育24 h，即得奥曲肽的 修饰阿霉素脂质体。实施例10肿瘤细胞摄取作用N-辛基-N-琥珀酰基壳聚糖(NONSC)阿霉素胶束的制备将N0NS0C 20mg溶解在3 mL蒸馏水中，同时将IO mg阿霉素溶解在O. 5 mL无水甲醇中，加 入O. 5 mL三乙胺进行搅拌，将阿霉素溶液加入载体溶液中，蒸熘水透析12 h， 0.45 u m微孔 滤膜过滤，得到阿霉素聚合物胶束溶液。用HPLC法测定溶液中药物含量为2.3 mg/mL.平均粒 径为120nm左右。细胞摄取试验人肝癌细胞系S羅C - 7721细胞按1X1Q5接种于盖玻片，爬片48 h后用实施例8、 9与 IO制备的奥曲肽修饰后的NONSOC阿霉素胶束、NONSOC与NONSC组合阿霉素胶束、阿霉 素脂质体，以及奥曲肽未修饰的NONSC阿霉素胶束与阿霉素脂质体溶液(浓度均为6ug/ml) 进行2小时的孵育，荧光显微镜(Olympus CX-31)下观测，奥曲肽修饰前后壳聚糖衍生物对 阿霉素脂质体与胶束的S薩C-7721细胞摄取摄取的影响的实验结果见图l(图1经反色处理)。 图1显示奥曲肽修饰的阿霉素胶束(D)、组合胶束(E)与脂质体(B)比未修饰的胶束(C) 与脂质体(A)具有显著增强的摄取效果。
权利要求
1、下列结构式I或II的壳聚糖衍生物其中x、y、z、m、p分别是15％-65％、5％-40％、15％-65％、5％-40％、10％-40％；n＝6-11；其中R1、R2、R3或R4各自独立地代表H、CH2COOH或CH2COO-octreotide，且至少有一个代表CH2COO-octreotide；I或II壳聚糖衍生物的粘均分子量为2k～70k。
2、权利要求1的壳聚糖衍生物，其中x、 y、 z、 m、 p分别是55%-65%、 10%-15%、 35%-45%、 10%-20%、 15%-35%。
3、 权利要求1的壳聚糖衍生物，其中n=7。
4、 权利要求1至3中任一项壳聚糖衍生物的制备方法，包括先制得N-长链烷基壳聚糖， 再与丁二酸酐反应制得N-垸基-N-琥珀酰基壳聚糖，通过琥珀酰基末端羧基与奥曲肽进行 偶联，即得。
5、 权利要求1至3中任一项壳聚糖衍生物的制备方法，包括将O-羧甲基壳聚糖先制得N-长链烷基-O-羧甲基壳聚糖，再通过羧甲基末端羧基与奥曲肽进行偶联，即得。
6、 一种药物组合物，含有治疗有效量的药物及权利要求1的壳聚糖衍生物。
7、 权利要求6的药物组合物，其中药物是紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素或喜树碱。
8、 权利要求6的药物组合物，其中药物与壳聚糖衍生物的重量比为1: 2~10。
9、 权利要求l的壳聚糖衍生物作为聚合物胶束、脂质体或脂质纳米粒的表面修饰剂的用途。
10、 权利要求9的用途，其中壳聚糖衍生物与聚合物胶束材料、脂质体或脂质纳米粒的重量比 为l: 5~50。
全文摘要
本发明涉及高分子化学领域及药用辅料领域。具体涉及含有奥曲肽的靶向型壳聚糖衍生物(I)或(II)，特别是能形成两亲性聚合物分子的N-琥珀酰化-N-烷基化壳聚糖衍生物和N-烷基化羧甲基壳聚糖及其制备方法，本发明还涉及其作为难溶性药物增溶剂的作用、对胶束和脂质体等载体的修饰作用，使其具有靶向功能以及含其的药物组合物。
文档编号A61K31/7028GK101396563SQ20081019513
公开日2009年4月1日 申请日期2008年11月6日 优先权日2008年11月6日
发明者平其能, 灿 张, 鹏 张, 宇 王, 慰 申 申请人:中国药科大学