专利名称：：含有左布比卡因和左异丙肾上腺素的冻干粉针制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有左布比卡因和左异丙肾上腺素的冻干粉针制剂，属于制药
技术领域：
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背景技术：
：左布比卡因是酰胺类局部麻醉药。局部麻醉药通过增加神经电刺激的阈值、减慢神经剌激的传播和减少动作电位的升高率来阻滞神经刺激的产生和传导。通常，麻醉的进行与神经纤维的直径、髓鞘形成和传导速度有关。临床上，神经功能的丧失顺序为1)痛觉，2)温觉，3)触觉，4)本体感受和位置觉，5)骨骼肌强度。左异丙肾上腺素为e受体激动剂，对ei和e2受体均有强大的激动作用，对d受体几无作用。主要作用①作用于心脏ei受体，使心收缩力增强，心率加快，传导加速，心输出量和心肌耗氧量增加。②作用于血管平滑肌P2受体，使骨骼肌血管明显舒张，肾、肠系膜血管及冠脉亦不同程度舒张，血管总外周阻力降低。其心血管作用导致收縮压升高，舒张压降低，脉压差变大。③作用于于支气管平滑肌P2受体，使支气管平滑肌松驰。④促进糖原和脂肪分解，增加组织耗氧量。
发明内容本发明涉及一种含有左布比卡因和左异丙肾上腺素的冻干粉针制剂，它是以左布比卡因和左异丙肾上腺素或者它们的盐为活性成分，与适宜的药用辅料混合形成的药用组合物。其中所述的左布比卡因或其盐的单位制剂用量为每10ml:15-150mg，左异丙肾上腺素或其盐的单位制剂用量为每10ml:0.05-2mg。所述的适宜的药用辅料包括药用载体、pH调节剂、抗氧剂、鳌合剂。所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、甘草酸及其盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸氨、硼酸、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、水柠檬酸、枸椽酸钾、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、D-酒石酸、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、三乙醇胺、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐、咖啡酸及咖啡酸盐、阿魏酸及阿魏酸盐、叔丁基对轻基茵香醚、二叔丁基对苯酚、谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。所述鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钠钙中的一种或几种。本发明的冻干粉针制剂的制备工艺，包括如下步骤称取处方量的左布比卡因和左异丙肾上腺素或者它们的盐加注射用水溶解，制成溶液，然后加入适量的药用载体，调节pH值3.09.5，按配制量加0.005%5%针用活性炭，搅拌10120ndn,过滤脱炭后在采用0.22ym微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。其中冻干工艺为药液置于冻干箱，冷冻36小时，使温度下降至-35-75°C;第一次升华618小时，温度上升至—5'C左右；第二次升华28小时，温度上升至2550°C,真空压盖后取出。本发明的冻干粉针主要适用于因支气管痉挛所致严重呼吸困难，可迅速缓解药物等引起的过敏性休克，亦可用于延长浸润麻醉用药的作用时间。各种原因引起的心脏骤停进行心肺复苏的主要抢救用药。具体实施例方式实施例1处方组分用量盐酸左布比卡因25g硫酸左异丙肾上腺素0.075g甘露醇50g亚硫酸氢钠5g4%氢氧化钠溶液适量注射用水加至5000ml共制成画瓶制备方法:称取处方量的亚硫酸氢钠、盐酸左布比卡因、硫酸左异丙肾上腺素加80%注射用水溶解，制成溶液，加入处方量的甘露醇，调节pH值3.09.5，将药液加热至约60'C，按配制量加0.1%针用活性炭，搅拌30min，过滤脱炭后再采用0.22ym微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于10ml的西林瓶中(每瓶理论量5ml),将药液置于冻干箱，冷冻4小时，使温度下降至一45'C左右；第一次升华12小时，温度上升至一5'C左右；第二次升华4小时，温度上升至30'C，真空压盖后取出，扎盖，即得。实施例2:<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>右旋糖酐50g硫代硫酸钠4g1%氢氧化钠溶液适量注射用水加至2000ml共制成1000瓶制备方、^称取处方量的硫代硫酸钠、盐酸左布比卡因、硫酸左异丙肾上腺素加入到加热至约60'C80X注射用水溶解，再加入处方量的右旋糖酐，调节pH值3.09.5，按配制量加0.1%针用活性炭，保温搅拌30min,过滤，脱炭，再采用0.22um微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ml的西林瓶中(每瓶理论量2ml),将药液置于冻干箱，冷冻3小时，使温度下降至一45'C左右；第一次升华8小时，温度上升至一5'C左右；第二次升华4小时，温度上升至30'C,真空压盖后取出，扎盖，即得。实施例3:处方:__盐酸左布比卡因25g硫酸左异丙肾上腺素0.075g甘氨酸25g焦亚硫酸钠2g乙二胺四乙酸钠钙lg1%氢氧化钠溶液适量注射用水加至2000ml共制成1000瓶制备方法称取处方量的盐酸左布比卡因、硫酸左异丙肾上腺素加入到加热至约6(TC80^注射用水溶解，再加入处方量的甘氨酸、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠钙，搅拌溶解后调节pH值3.09.5，按配制量加0.1%针用活性炭，保温搅拌30min,过滤，脱炭，再采用0.22"m微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ral的西林瓶中(每瓶理论量2ml),将药液置于冻干箱，冷冻3小时，使温度下降至一45'C左右；第一次升华1416小时，温度上升至一5'C左右；第二次升华4~6小时，温度上升至30'C，真空压盖后取出，扎盖，即得。实施例4:处方组分用量盐酸左布比卡因25g硫酸左异丙肾上腺素0.075g葡萄糖25g5甘露醇25g维生素C4g乙二胺四乙酸钠钙lg柠檬酸二钠适量注射用水加至2000ml共制成1000瓶制备方S称取处方量的盐酸左布比卡因、硫酸左异丙肾上腺素加入到加热至约60'C80M注射用水溶解，再加入处方量的葡萄糖、甘露醇、维生素C、乙二胺四乙酸钠钙，搅拌溶解后用拧檬酸二钠调节pH值3.09.5，按配制量加0.2%针用活性炭，保温搅袢15min,过滤，脱炭，再采用0.22um微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ml的西林瓶中(每瓶理论量2ml)，将药液置于冻干箱，冷冻4小时，使温度下降至一45'C左右；第一次升华1416小时，温度上升至一5'C左右第二次升华46小时，温度上升至40°C,真空压盖后取出，扎盖，即得。实施例5:处方__盐酸左布比卡因25g硫酸左异丙肾上腺素0.075g枸櫞酸35g枸橼酸钠15g注射用水力口至3000ml共制成1000瓶制备方法-称取处方量的盐酸左布比卡因、硫酸左异丙肾上腺素加入到加热至约60'C80^注射用水溶解，再加入处方量的枸橼酸、枸櫞酸钠，搅拌溶解后测定pH值为3.09.5，按配制量加0.1%针用活性炭，保温搅拌2030min，过滤，脱炭，再采用0.22um微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于7ml的西林瓶中(每瓶理论量3ml)，将药液置于冻干箱，冷冻6小时，使温度下降至一50'C左右；第一次升华1618小时，温度上升至一6'C左右；第二次升华6小时，温度上升至35'C，真空压盖后取出，扎盖，即得。权利要求1.含有左布比卡因和左异丙肾上腺素的冻干粉针制剂，其特征在于，是以左布比卡因和左异丙肾上腺素或者它们的盐为活性成分，与适宜的药用辅料混合形成的药用组合物。2.权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述的左布比卡因或其盐的单位制剂用量为每10ml:15-150mg。3.权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述的左异丙肾上腺素或其盐的单位制剂用量为每10ml:0.05-2mg。4.权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述的适宜的药用辅料包括药用载体、PH调节剂、抗氧剂、鳌合剂。5.权利要求4所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、甘草酸及其盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。6.权利要求4所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸氨、硼酸、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、水拧檬酸、枸椽酸钾、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、D-酒石酸、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、三乙醇胺、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。7.权利要求4所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐、咖啡酸及咖啡酸盐、阿魏酸及阿魏酸盐、叔丁基对轻基茵香醚、二叔丁基对苯酚、谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。8.权利要求4所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钠韩中的一种或几种。9.权利要求1所述的冻干粉针制剂的制备工艺，包括如下步骤称取处方量的左布比卡因和左异丙肾上腺素或者它们的盐加注射用水溶解，制成溶液，然后加入适量的药用载体，调节pH值3.09.5，按配制量加0.005%5%针用活性炭，搅拌10120min,过滤脱炭后在采用0.22um微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。10.权利要求9所述的冻干粉针制剂的制备工艺，其特征在于，所述的冻干工艺为药液置于冻干箱，冷冻36小时，使温度下降至-35-75°C;第一次升华618小时，温度上升至—5'C左右；第二次升华28小时，温度上升至255(TC,真空压盖后取出。全文摘要本发明涉及一种含有左布比卡因和左异丙肾上腺素的冻干粉针制剂。它是以左布比卡因和左异丙肾上腺素为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。制备方法为以左布比卡因和左异丙肾上腺素为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成供静脉注射的冻干粉针剂。可用于治疗因支气管痉挛所致严重呼吸困难，可迅速缓解药物等引起的过敏性休克，亦可用于延长浸润麻醉用药的作用时间。文档编号A61K31/137GK101683341SQ20081022256公开日2010年3月31日申请日期2008年9月22日优先权日2008年9月22日发明者朱义福,纪业明申请人:广东肇庆星湖生物科技股份有限公司