专利名称：：一类n-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸类化合物及其制法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类新型N-(叔丁氧基羰基)噻唑垸酸类化合物及其制法和作为抗菌药物的拥堵。
背景技术：
：当前，杂环类化合物由于重要的性质和广泛的应用已经被研究得很深入。在这些化合物中，噻唑和噻唑烷类衍生物最近被广泛关注(A.Serganov,etal.Atoww2006,42,993-1003;J.Yang，etal.MedCTze附.2008,5厶2100-2107.)。据报道，2-取代噻唑-4(R)的羧酸(TCAs)可以防止诱发肝高剂量对乙酰氨基酚的作用(H.T.Nagasaw^etal.乂Med1982，25，489-491.)。这些TCAs通过非酶催化开环和水解作用释放巯基氨基酸作为药的形式。据推测，这些半胱氨酸的释放通过生化性的氨基酸胎前体运输给细胞，从而达到提高肝脏内谷胱甘肽(GSH)的水平。GSH是辅酶的介导，它能够调节保护电物种反应过程中产生的氧化代谢对乙酰氨基酚的肝细胞色素P-450系统(S.C.Yu，etal.CAem.J2008，/《7066-7071.)。迄今为止，人们对噻唑垸酸类化合物的研究局限在从含有这类化合物的植物中提取分离后再研究它们的生物活性，而关于针对性地设计合成噻唑垸酸类化合物的报道并不多。本发明设计并合成了一类新型的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸类化合物，并对它们抗细菌活性筛选，结果显示这些化合物不仅可以抑制革兰氏阳性菌株，而且有些还可以抑制革兰氏阴性菌株，这是以前的文献未曾报道过的。N-(叔丁氧基羰基)噻唑垸酸类化合物显示了比阳性对照青霉素和卡那霉素有着更好的抗菌活性。如果进一步的结构优化可以成为一种潜在的治疗抗菌性药物。
发明内容本发明的目的在于提供一类新型的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸类化合物及其制备方法与用途。本发明的技术方案如下-一类N-(叔丁氧基羰基)噻唑垸酸类化合物，它有如下通式:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>一种制备上述N-(叔丁氧基羰基)噻唑垸酸类化合物的方法，它包括如下步骤将1.0mmol中间体N未取代的噻唑烷酸化合物用25mL1，4-二氧六烷溶解，加入10mL水稀释，在冰水浴条件下慢慢然后加入等物质的量的氢氧化钠溶液(10%)，然后再加入等物质的量的叔丁基碳酸酐，室温下搅拌5小时，抽去90%溶剂，加入5mL的水，用lmol/L的稀盐酸调节Ph值到中性，再加入乙酸乙酯萃取，萃取液再用饱和的食盐水洗涤数次，无水硫酸镁干燥，过滤后抽干溶剂得到上述的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸类化合物。式中:其反应式如下:实验结果表明，本发明的新型的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸类化合物不仅可以抑制革兰氏阳性菌株，而且有些还可以抑制革兰氏阴性菌株，都是以前的文献未曾报道过的。结果还表明其中一个化合物具有较强的抑制铜绿假单胞菌，因而可以有潜力成为一类噻唑烷类抗菌药。具体实施方式通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。原料的制备:将等当量的各种取代的醛和L-半胱氨酸混合于乙醇中，室温条件下搅拌数小时，过滤，用乙醚洗涤数次，干燥得到中间体N未取代的噻唑烷酸化合物(参见V.Gududuru，etal./C/te,w.20GS，2584-2588.)。实施例1:(2/，俏)-3-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(4i)-2-(2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl,4-二氧六垸和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌1小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2及，￥及)-3-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率88%,m.p.161-163°C.&NMR(DMSO國fi6)(513.06(b，1H),7.94-8.01(m，1H)，7.23-7.29(m,1H)，6.98-7.01(m,1H),6.90-6.94(m，1H),6.17(s，1H),4.47-4.63(m，1H)，3.83(s,3H)，3.41-3.47(m,1H),2.96-3.11(m，1H)，1.13(s，5H)，Ul(s，4H);MS卿)油338(M-l).Anal.CalcdforCi6H21N05S:C，56.62;H,6.24;N,4.13.Found:C，56.44;H,6.27;N，4.11.实施例2:(2及，俏)-3-叔丁基-2-(2-甲氧基苯萄噻唑烷-4-羧酸的制备于(^)-2-(3-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL7K，冰水浴条件下慢慢加入l.Ommol的氢氧化钠溶液(10%),搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌1小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2及,^)-3-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率89%，m.p.105-107。C.NMR(DMSO-^)37.40-7.42(d，《/=6.卯Hz，1H),7.20-7.25(dd,/=7.50Hz，/=8.40Hz，1H),7.12-7.14(d，>/=7.50Hz,1H)，6.80-6.82(d,■/=7.50Hz,1H),6.11(s，1H),4.56-4.71(m,1H)，3.74(s,3H),3.43-3.49(m，1H),3.07-3.20(m,1H)，1.38(s:4.5H),1.14(s,4.5H);MS(ESI)w/z338(M-l).Anal.CalcdforC16H21N05S:C，56.62;H，6.24;N，4.13.Found:C，56.81;H，6.20;N，4.15.实施例3:(2及，4'及)-3-叔丁基.2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(")-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌1小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2i,^0-3-叔丁基-2-(3-氟苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率92%，m.p.143-144。C&NMR(DMSO-^)<57.60-7.63(m,1H),7.32-7.44(m，2H)，7.04-7.10(m，1H)，6.14(s，1H),4.57-4.71(m,1H),3.43-3.50(m,1H),3.08-3.20(m，1H)，1.37(s，4.5H)，1.13(s，4.5H);MS(ESI)w/z326(M-l).Anal.CalcdforC15Hi8FN04S:C,55.03;H，5.54;N,4.28.Found:C,55.25;H,5,51;N,4.30.实施例4:(2及^及)-3-叔丁基-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(^)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%),搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌l小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2i,^)-3-叔丁基-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率87%，m.p.139-140°C.1HNMR(DMSO-d6)S7.70(dd，J=6.30Hz，5.40Hz，2H),7.16(dd,J=9.00Hz,8.70Hz,2H),6.14(s,1H),4.58-4.73(m，1H),3.44-3.50(m，1H)，3.09-3.20(m,1H),1.37(s，4.5H),1.14(s，4.5H);MS(ESI)m/z326(M-l).Anal.CalcdforC15H18FN04S:C，55.03;H，5.54;N,4.28.Found:C，55.20;H,5.57;N,4.30.实施例5:(2及，俏)-3-叔丁基-2-(2-氯苯基)噻唑垸一羧酸的制备于(4/0-2-(2-氯苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌l小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗漆数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2Mi)-3-叔丁基-2-(2-氯苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率89%，m.p.155-157。C,&NMR(DMSO-^)38.34(b，1H),7.27-7.45(m,4H)，6.18(s，1H),4.50-4.67(m,1H),3.45-3.53(m,1H),2.99-3.19(m,1H),1.36(s,4.5H),1.12(s,4.5H);MS(ESI)/w/z360.5(M隱l).Anal.CalcdforCi5H18ClN04S:C,52.40;H，5.28;N，4.07.Found:C,52.25;H，5.25;N,4.09.实施例6:(2及，^R)-3-叔丁基-2-(3-氯苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(^)-2-(3-氯苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌1小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得至1」(2及,￥及)-3-叔丁基-2-(3-氯苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率90%,m.p.70-72°C.^NMR(DMS0陽4)313.12(b，1H)，7.79-7.83(m，1H),7.57-7.59(m,1H),7.34-7.39(m,2H)，6.14(s,1H),4.56-4.75(m,1H),3.46-3.52(m,1H),3.05-3.22(m，1H)，1.37(s,4.5H)，1.14(s，4.5H);MS(ESI)m/z378.5(M-l).Anal.CalcdforCi5Hi8C1N04S.H20:C，47.43;H,5.84;N，3.69.Found:C,47.69;H，5.81;N,3.71.实施例7:口及，^)-3-叔丁基-2-(4-氯苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(^f)-2-(4-氯苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌1小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2i,4i)-3-叔丁基-2-(4-氯苯基)噻唑烷4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率87%,m.p.165-167°C.^NMR(DMSO-c4)37.70(d，/=8.10Hz,2H)，7.41(d，《/=8.40Hz，2H),6.13(s,1H)，4.60-4.72(m,1H),3.45-3.51(m，1H),3.09-3.20(m,1H)，1.37(s,4.5H),1.16(s,4.5H);MS(ESI)m/z360.5(M-1),Anal.CalcdforC15H18C1N04S:C，52.40;H,5.28;N，4.07.Found:C，52.22;H，5.26;N，4.09.实施例8:(2及，^)-3-叔丁基-2-(2-溴苯基)噻唑垸-4-羧酸的制备于(#)-2-(2-溴苯基)噻唑垸-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌1小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(风")-3-叔丁基-2-(2-溴苯萄噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率93%，m.p.156-157°C.^NMR(固SOO313.24(b,1H)，8.18-8.27(m,1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.22-7.27(m，1H),6.15(s,1H),4.54-4.72(m,1H)，3.47-3.57(m，1H),3.01-3.20(m，1H)，1.38(s，4.5H)，1.13(s，4.5H);MS(ESI)m/z387(M-1).Anal.CalcdforCi5H18BrN04S:C,46.40;H，4.67;N，3.61.Found:C,46.21;H,4.64;N，3.63.实施例9:(2i，^)-3-叔丁基-2-(3-溴苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(4/)-2-(3-溴苯基)噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入l.Ommol的氢氧化钠溶液(10%),搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌1小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2i^i)-3-叔丁基-2-(3-溴苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率88%，m.p.80-82。CHNMR(DMS0-4)37.92-7.96(m,1H),7.61-7.64(m，1H),7.45-7.47(m，1H)，7.27-7.32(m,1H),6.13(s，1H)，4.57-4.74(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.09-3.24(m，1H)，1.37(s，4.5H)，1.14(s，4.5H);MS(ESI)油387(M-1).Anal.CalcdforC15H18BrN04S:C，46.40;H，4.67;N，3.61.Found:C,46.18;H,4.69;N,3.59.实施例10:(2及，俏)-3-叔丁基-2-"-N，N，一二甲基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(4i)-2-(4-N,N,—二甲基苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mU，4-二氧六垸和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌1小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2凡^)-3-叔丁基-2-(4-、、一二甲基苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率89%，m.p.139-141°C.!HNMR(DMSO-^)<512.90(b,1H)，7.43((!，/=8.70Hz，2H)，6.66(d，J=8.70Hz，2H)，6.02(s，1H)，4.55-4.67(m,1H),3.38-3.44(m,1H)，3.10-3.12(m，1H)，3.87(s,6H)，1.38(s,4.5H),1.18(s,4.5H);MS(ESI)附/z351(M-1).Anal.CalcdforC17H24N204S:C，57.93;H,6.86;N,7.95.Found:C,57.75;H，6.84;N,7.98.实施例11:口/M及)-3-叔丁基-2-(2-硝基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(#)-2-(2-硝基苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl，4-二氧六垸和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌1小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL,用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2i,4及)-3-叔丁基-2-(2-硝基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率88%，m.p.147-149°C.&NMR(DMSO-^)313.23(b，1H),8.41-8.52(m，1H),8.01-8.14(m，1H)，7.79-7.84(m，1H),7.57-7.62(m,1H),6.52(s,1H),4.57-4.71(m，1H)，3.47-3.59(m,1H),3.00-3.21(m，1H),1.38(s,4.5H),1.10(s,4.5H);MS(ESI)w/z353(M-1).Anal.CalcdforCi5H18N204S:C,50.84;H,5.12;N,7.90.Found:C,50.65;H,5.15;N,7.92.实施例12:(2及，狄)-3-叔丁基-2-(5-氯-2-羟基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(^)-2-(5-氯-2-羟基苯基)噻唑垸-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌1小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2凡^)-3-叔丁基-2-(5-氯-2-羟基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率94%，m.p.80-82°C.&NMR(DMSO-^)37.97(d，J=8.70Hz，1H),7.10(dd，《/=2.40Hz,/=3.00Hz,1H),6.79((!，/=8.10Hz，1H)，6.07(s,1H),4.46-4.59(m,1H),3.39-3.45(m，1H)，3.00-3.11(m，1H),1.36(s，4.5H)，1.15(s,4.5H);MS(ESI)m/z358(M-l).Anal.CalcdforCi5H18ClN05S:C，50.07;H,5.04;N，3.89.Found:C,50.29;H，5.01;N，3.91.实施例13:(2及，^)-3-叔丁基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑垸-4-羧酸的制备于(^)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氣氧化钠溶液(10%),搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌1小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2及,^)-3-叔丁基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率85%，m.p.160-162°C.雨R(DMS0-4)313.08(b,1H),8.90(s,1H),7.40-7.48(m，1H),6.91-6.93(m，1H),6.67-6.70(m,1H),6.05(s,1H)，4.55-4.71(m,1H),3.73(s，3H)，3.34-3.47(m,1H),3.12-3.19(m，1H),1.37(s，4.5H)，1.16(s，4.5H);MS(ESI)m/z355(M-l).Anal.CalcdforCi6H21N06S:C,54.07;H，5.96;N,3.94.Found:C,54.28;H,5.93;N,3.92.实施例14:(2及，俏)-3-叔丁基-2-(3，5-二氯苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(^)-2-(3，5-二氯苯基)噻唑垸-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌1小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(M,")-3-叔丁基-2-(3,5-二氯苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率卯％，m.p.102-104°C.丄HNMR(DMSO-A)(57.96(s,1H)，7.41(d,/=2.70Hz,2H)，6.16(s,1H),4.54-4.64(m,1H),3.45-3.51(m，1H)，3.05-3.12(m,1H)，1.39(s，4.5H)，1.18(s，4.5H);MS(ESI)w/z377(M-l).Anal.CalcdforC15H17C12N04S:C,47.63;H，4.53;N,3.70.Found:C,47.39;H,4.50;N,3.72.实施例15:(2及，^)-3-叔丁基-2-苯基噻唑垸-4-羧酸的制备于(狄)-2-苯基噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌l小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2/，^)-3-叔丁基-2-苯基噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率92%,&NMR(DMSO-^)37.64-7.66(m,2H)，37.26-7.35(m，3H),6.13(s,0.5H)，5.97(s，0.5H)，4.73(s,0.5H)，4.59(s,0.5H),3.44-3.50(m，1H)，2.09-2.21(m,1H),1.35(s，4.5H)，1.12(s，4.5H);MS(ESI)附/z308(M-l).Anal.CalcdforCi5H19N04S:C，58.23;H,6.19;N，4.53.Found:C，58.05;H，6.15;N,4.57.实施例16:(2及，俏)-3-叔丁基-2-(4-羟基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(4i)-2-(4-羟基苯基)噻唑垸-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌l小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2i，4及)-3-叔丁基-2-(4-羟基苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率86%，^NMR(DMSO-^)S9.36(s，1H)7.43(d，2H),6.70(d，2H)，5.87-6.02(m,1H),4.56-4.69(m,1H)，3.44(dd，《/=6.90Hz，6.90Hz,1H),3.12-3.17(m，1H),1.39(s，4.5H)，1.15(s,4.5H);MS(ESI)m/z324(M-l).Anal.CalcdforCi5H19N05S:C,55.37;H,5.89;N,4.30.Found:C,55.62;H,6.85;N,4.32.实施例17:(2及，狄)-3-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(^)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌l小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2凡#)-3-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率96%，NMR(DMSO37.54-7.57(d，2H),36.85-6.87(d，2H)，5.91-6.06(m,1H)，4.54-4.68(m，1H),3.73(s,3H),3.39-3.49(m,1H)，3.12-3.18(m,1H),1.35(s，4.5H),1.13(s,4.5H);MS(ESI)m/z338(M-l).Anal.CalcdforC16H21N05S:C，56.62;H，6.24;N,4.13.Found:C，56.90;H,6.21;N，4.17.实施例18:(2及，^)-3-叔丁基-2-(4-溴苯基)噻唑垸-4-羧酸的制备于(W)-2-(4-溴苯基)噻唑垸-4-羧酸(1.0mmol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%),搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌l小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2凡M)-3-叔丁基-2-(4-溴苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率95%，NMR(DMSO-^)(57.41-7.474H)，5.90-5.92(m，1H),4.90-4.92(m，1H)，3.31-3.37(m,2H),1.25(s,9H);MS(ESI)m/z338(M-l).Anal.CalcdforCi5H18BrN04S:C，46.40;H，4.67;N,3.61.Found:C，46.72;H，4.49;N,3.66.实施例19:(2JM及)-3-叔丁基-2-(5-氟-2-羟基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(4i)-2-(5-氟-2-羟基苯基)噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl,4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入l.Ommol的氢氧化钠溶液(10%),搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌l小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL,用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2/，4i)-3-叔丁基-2-(5-氟-2-羟基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率93%，^NMR(DMSO-^)(59.83-9.87(b,1H),7.75-7.79(m，1H),6.85-6.92(m，1H),6.73-6.77(m，1H)，6.09(s,1H)，4.48-4.59(m,1H)，3.44(dd,/=6.6Hz,6.3Hz,lH),3.01-3.12(m，1H)，1.37(s，4.5H);1.16(s，4.5H);MS(ESI)m/z342(M-1).Anal.CalcdforC15H18FN05S:C，52.47;H,5.28;N,4.08.Found:C，52.11;H，5.25;N,4.12.实施例20:(2及，^R)-3-叔丁基-2-(5-氯-2-羟基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(^)-2-(5-氯-2-羟基苯基)噻唑垸-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl,4-二氧六垸和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入l.Ommol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌l小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到C2i,^)-3-叔丁基-2-(5-氯-2-羟基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率87%,iHNMR(DMS0-4)<510.11(b，1H),7.96(s,1H),7.12(dd,7=2.7Hz,2.4Hz，1H)，6.80(s，1H),4.50-4.63(m，1H)，3.41-3.47(m,1H)，2.01-2.13(m，1H)，1.37(s，4.5H);1.16(s，4.5H);MS(ESI)w/z358(M-1).Anal.CalcdforC15H18C1N05S:C，50.07;H，5.04;N:3.89.Found:C,50.32;H,5.01;N，3.92.实施例21:(2及，^)-3-叔丁基-2-(5-溴-2-羟基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(4i)-2-(5-溴-2-羟基苯基)嚷唑垸-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入l.Ommol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(1.0mmol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌l小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗漆数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(M，^)-3-叔丁基-2-(5-溴-2-羟基苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率92%，^NMR(DMS0-c4)<57.95-8.09(m，1H)，7.21(dd,/=2.70Hz，2.40Hz，1H)，6.70(s,1H),6.02-6.05(m，1H),4.46-4.54(m,1H)，4.54(s，0.5H),4.46(s，0.5H),3.07-3.11(m,1H)，1.36(s,4.5H)，1.13(s,4.5H);MS(ESI)w/z402(M國l).Anal.CalcdforCi5H18BrN05S:C，44.56;H，4.49;N，3.46.Found:C，44.38;H，4.47;N，3.49.实施例22:(2及，俏)-3-叔丁基-2-(3，5-二溴-4-羟基苯基)噻唑烷-4-羧酸的制备于(^)-2-(3,5-二溴-4-羟基苯基)噻唑垸-4-羧酸(l.Ommol)中加入25mLl，4-二氧六垸和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酑(1.0mmoJ)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌l小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2凡4及)-3-叔丁基-2-(3，5-二溴-4-羟基苯基)噻唑垸-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率89%，&NMR(DMSO-^)<57.38-7.51(m，2H)，5.72-5.88(m,1H),4.01-4.15(m，1H)，2.85-3.10(m,1H),2.65-2.79(m,1H);1.27(s，4.5H),1.10(s,4.5H);MS(ESI)/w/z480(M-l).Anal.CalcdforCi5Hi7Br2N05S:C,37.29;H，3.55;N，2.90.Found:C，37.02;H,3.57;N，2.87.实施例23:(2及，俏)-3-叔丁基-2-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)噻唑垸-4-羧酸的制备于(")-2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)噻唑烷-4-羧酸(l.Ommol)中加入251^1，4-二氧六烷和10mL水，冰水浴条件下慢慢加入1.0mmol的氢氧化钠溶液(10%)，搅拌2小时，叔丁基碳酸酐(l.Ommol)加入到溶液中，冰水浴条件下继续搅拌l小时，然后在室温条件下继续搅拌5小时。抽去大量溶剂，加入适量的水5mL，用稀盐酸调节Ph值到中性。加入乙酸乙酯(10mLx3)萃取，再加入适量的饱和食盐水洗涤数次，再用无水硫酸镁干燥，抽去溶剂得到(2及,#)-3-叔丁基-2-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)噻唑烷-4-羧酸，用乙酸乙酯溶解培养晶体。产率87%,&NMR(DMSO-c4)<56.85-7.52(m，2H)，5.41-5.56(m,1H)，3.97-4.26(m，2H)，3.07-3.25(m,1H),2.58-2.79(m,1H),1.32(s，18H);1.25(s,4.5H),1.19(s，4.5H);MS-(ESI)436(M-l).Anal.CalcdforC23H35N05S:C,63.13;H，8.06;N，3.20.Found:C,63.41;H，8.04;N，3.23.上述实施例化合物列于下列表中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R2R3R4R51OMeHHHH2HOMeHHH3HFHHH4HHFHH5CIHHHH6HCIHHH7HHCIHH8BrHHHH9HBrHHH10HHN(CH3)2HH"N02HHHH12OHHHCIH13HOMeOHHH14HCIHCIH15HHHHH16HHOHHH17HHOMeHH18HHBrHH19OHHHFH20OHHHCIH21OHHHBrH22HBrOHBrH23HC(Me)3OHC(Me)3H实施例24:本发明的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸类化合物对细菌的抑制作用本发明采用MTT法，以及^6f/toATCC6633，5".awewsATCC6538，5"./aecatoATCC9790，P"wwgzworaATCC13525，五.co/z'ATCC35218和ATCC13047为研究对象，进行最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)判定，并初步进行构效关系研究，MTT法由于可通过测定对结果进行量化分析，较之肉眼观察法更为客观、灵敏，易于进行统计分析，因而具有更大的应用价值。1.药物的稀释将药物按照二倍稀释法逐管稀释药液，使助溶剂的最终浓度为1%。2.待测菌液的制备从新鲜菌种斜面沾取少量的菌苔，接种在适合实验菌生长的培养基中，细菌放在37度的培养箱中培养18-24h。培养后加入2-3ml的无菌生理盐水，用无菌的接种针将菌体充分的洗下，用管口带棉花的无菌吸管从斜面中吸出悬液于无菌试管中，然后进行计数。细菌再用MH培养基稀释50倍，使其最终浓度为103-105cfu/ral。3.对照细菌革兰氏阴性菌卡那霉素。革兰氏阳性菌青霉素。阳性对照只有培养基和一定浓度的助溶剂。4.药敏板的制备取无菌96孔板，于每排1号孔加入培养基100ul，作为空白对照；2-10号孔加入不同浓度的受试化合物溶液10ul和新鲜配置的菌液90ul。11号孔加入己知的对照药品10ul和菌液90ul作为阴性对照；12号孔不含受试药物，作为阳性对照。每个浓度做三个重复。5.培养细菌放在37度的培养箱中培养24h后加入2rag/ml的MTT溶液50ul作用4-5h后，每孔再加入裂解液100ul(异丁醇盐酸SDS)作用12h。6.MIC值判定将上述处理好的药敏板，用酶标分析仪在570nm下测各孔的0D值。计算ICs。值，作为药物的最低抑菌浓度即MIC。表1本发明所合成的N-(叔丁氧基羰基)噻唑垸酸类化合物的抗细菌活性的MIC列表<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>抗细菌试验结果显示大部分N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸类化合物不仅能够抑制革兰氏阳性细菌的生长，还可以抑制革兰氏阴性细菌的生长。其中一些化合物显示了很强的抗菌活性，比如化合物3和19具有很强的抑制P"en/gz'"o似ATCC13525的活性，MIC值为0.195pg/mL，高于对照青霉素B和卡那霉素G。因此化合物3如果结构进一步的结构优化可以作为一种潜在的治疗抗菌性药物。权利要求1.一类N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸类化合物，其特征是它有如下通式式中R1＝H、MeEt、叔丁基、F、Cl、Br、I、OH、N(Me)2、NO2、NH2、OMe或OEt；R2＝H、Me、Et、叔丁基、F、Cl、Br、I、OH、N(Me)2、NO2、NH2、OMe或OEt；R3＝H、Me、Et、叔丁基、F、Cl、Br，I、OH、N(Me)2、NO2、NH2、OMe或OEt；R4＝H、Me、Et、叔丁基、F、Cl、Br、I、OH、N(Me)2、NO2、NH2、OMe或OEt；R5＝H、Me、Et、叔丁基、F、Cl、Br，I、OH、N(Me)2、NO2、NH2、OMe或OEt。2.—种制备权利要求l所述的N-(叔丁氧基羰基)噻唑垸酸类化合物的方法，其特征是将1.0mmol中间体N未取代的噻唑垸酸化合物用25mL1，4-二氧六垸溶解，加入10mL水稀释，在冰水浴条件下慢慢然后加入等物质的量的氢氧化钠溶液(10%)，然后再加入等物质的量的叔丁基碳酸酐，室温下搅拌5小时，抽去卯％的溶剂，加入5mL的水，用1moL/L的稀盐酸调节Ph值到中性，再加入乙酸乙酯萃取，萃取液再用饱和的食盐水洗漆数次，无水硫酸镁干燥，过滤后抽干溶剂得到N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸类化合物。3.根据权利要求l所述的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸类化合物在制备抗菌类药物中的应用。全文摘要一类N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸类化合物，它有如右通式，本发明的新型的N-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸类化合物不仅可以抑制革兰氏阳性菌株，而且有些还可以抑制革兰氏阴性菌株，结果还表明其中一个化合物具有较强的抑制铜绿假单胞菌，因而可以有潜力成为一类噻唑烷类抗菌药。本发明公开了其制法。文档编号A61P31/04GK101407502SQ20081023410公开日2009年4月15日申请日期2008年11月21日优先权日2008年11月21日发明者吕鹏程,宋忠诚,朱海亮,磊石,马高远申请人:南京大学