专利名称：：一种奥沙利铂药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种奥沙利铂药物制剂，属于医药
技术领域：
，本发明还涉及该药物制剂的制备方法。2.
背景技术：
奥沙利铂是以二氨基环己垸为载铂配体的一类铂配合物，不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性，在抗癌活性及毒副作用等多方面表现出明显的优势。本品是一种在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有细胞毒性。其作用机制是使肿瘤细胞内DNA形成链间和链内交联，从而中断DNA合成并最终产生细胞毒性和抗肿瘤疗效。WO96/04904涉及到了一种奥沙利铂水溶液制剂，该制剂不含仅由奥沙利铂和水组成，浓度为15mg/ml，产品pH值在4.56之间。CN1954811A公开了一种奥沙利铂静脉注射液，该注射液含有奥沙利铂为活性成份，加入甘露醇为渗透压调节剂制备而成，该文献同时提供了该产品的pH值为3.04.5。现有药品生产条件下，产品生产过程所用的管道和配制容器绝大部分是不锈钢金属制品，在制备奥沙利铂水溶液注射剂时，活性成份奥沙利铂很容易和金属管道或容器内壁发生反应，造成产品颜色发生变化，含量下降及有关物质增加，严重影响产品质量。人体体液pH在7.4左右，呈弱碱性，文献提及的产品pH值为3.0~4.5，溶液酸性较强，对使用该产品的患者血管刺激性较大，存在临床用药安全性隐患。目前尚未发现克服上述制剂及制备工艺缺陷的报道。3.
发明内容本发明的目的在于提供一种奥沙利铂药物组合物，本产品pH值更加接近人体体液pH，产品对患者血管刺激性较小，产品质量更稳定。本发明提供了一种奥沙利铂药物组合物的制备方法，解决了现有技术中在制备奥沙利铂水溶液过程中，因奥沙利铂和金属管道或容器发生反应，严重影响产品质量的缺陷。本发明可由下述配比范围的组份制备而成，下述份数为重量份，但本发明绝不仅限于下述配比范围奥沙利铂40-60份甘露醇4500-5500份本发明奥沙利铂药物组合物产品pH值为5.15.9。本发明奥沙利铂药物组合物pH值优选5.5。本发明奥沙利铂药物组合物制备方法包含下述制备步骤A、生产管道及生产容器的钝化a、用温度为50。C，浓度20%的硝酸溶液，循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器60分钟；b、用注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.15.9;c、用1%5%碳酸钠溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟；d、用1%。(g/ml)的EDTA-2Na溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟；e、注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.15.9;B、配药a、取甘露醇，加入到适量注射用水中，按液体体积计算加入0.1%0.3%(g/ml)的活性炭，加热至沸腾，煮沸10分钟，降温到7(TC以下，过滤掉活性炭，得溶液I;b、取奥沙利铂，加入到温度为55'C6(TC的适量注射用水中，.搅拌至溶解，得溶液n;c、将得溶液i和溶液n混合，补充注射用水至全量，用盐酸或氢氧化钠调节混合液pH值至5.1-5.9，混合过程中，溶液温度不得超过6(TC，得溶液III;C、灌装、压盖及灭菌按照常规工艺，将溶液m灌装、压盖及灭菌，即得本发明奥沙利铂药物组合物。上述奥沙利铂药物组合物的制备方法，步骤A生产管道及生产容器的钝化中的c，优选用3%碳酸钠溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟。上述奥沙利铂药物组合物的制备方法，步骤B配药中的c，优选将得溶液I和溶液n混合，用盐酸或氢氧化钠调节pH值至5.5，得溶液m。上述奥沙利铂药物组合物的制备方法，步骤B配药中，可以选择用羧酸、二羧酸、草酸或丙二酸中任一种或他们的混合物调节pH值到5.15.9。为了说明本发明奥沙利铂药物制剂具有很好的稳定性和安全性，按照实施例1制备本发明奥沙利铂甘露醇注射液，灭菌条件选择115'C热压灭菌30min，得本发明产品一。将其放置在室温环境中，分别于刚放置时，放置l、6、12、24个月取样品检验，观察其外观和测定奥沙利铂含量及有关物质含量。含量测定采用高效液相色谱法，用十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(7:93)为流动相；检测波长为249nm。理论板数按奥沙利铂峰计算应不低于2000，依照中国药典2000年版二部附录检测方法进行。表1奥沙利铂药物制剂室温考察稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>从表l可以看出，本发明奥沙利铂药物制剂在室温存放24个月后，外观和主药奥沙利铂的含量同存放初期相比基本没有变化，说明本发明质量稳定性好。其他步骤均同于实施例l，仅去掉实施例1中步骤A、生产管道及生产容器的钝化，制备试验样品一，观察该样品外观，测定奧沙利铂含量，结果如下表2奧沙利铂药物制剂工艺试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>说明本发明生产工艺能有效控制奥沙利铂药物制剂在生产过程中含量的减少，以及控制产品有关物质含量的增加。为了说明本产品通过调整适宜的pH值，不仅提高了产品的质量稳定性，更提高了产品的安全性，制备试验样品二，进行动物学试验研究。取甘露醇51g，加入到45'C注射用水600ml中，搅拌使全溶，加入0.6g活性炭，搅拌15min后、抽滤、脱碳；取奥沙利铂1.0g，加入到45'C注射用水300ml中，搅拌使全溶，将上述甘露醇溶液加入其中，混匀后，补加注射用水至950ml，用5%草酸溶液调节pH4;补加注射用水至1000ml;精滤，灌封，115'C热压灭菌30min，的试验样品二。取体重2.12.3kg健康家兔9只，雌雄兼用，随机分为三组，每组3只，分药物组I、药物组II及对照组。将家兔置于固定器内。药物组I家兔左耳缘静脉滴注本发明产品一15ml/kg，药物组II家兔左耳缘静脉滴注试验样品二15ml/kg，对照组家兔左耳缘静脉滴注甘露醇注射液15ml/kg，滴注速度为20滴(lml)min，每天上午滴注一次，相当于60kg成人每次用量(100ml)的3.6倍，连续3天，观察兔左耳缘静脉反应，丁'末次给药后24h将动物放血处死，取下左耳，进行组织切片检查(常规石蜡切片，染色，光镜检査并拍照)，取材部位为进针部位的向心端距进针部位14cm，分12.5cm和2.54cm二段取材。每次滴注期间及给药后观察兔耳部位明显的刺激反应。表3、奥沙利铂药物制剂动物试验结果现象红肿充血坏死对照组无无无本发明产品一无无无试验样品二l例l例无试验结果表明，静脉滴注本发明奥沙利铂甘露醇注射液对家兔耳缘静脉无明显刺激性。4.具体实施方式为了更好地了解和实施本发明，将本发明具体实施例表述一下，但本发明绝不仅限于实施例实施例1奥沙利铂50g甘露醇5100g注射用水加至100LA、生产管道及生产容器的钝化-a、用温度为50'C，浓度20%的硝酸溶液，循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器60分钟；b、用注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.5;c、用3%碳酸钠溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟；d、用1%。(g/ml)的EDTA-2Na溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟；e、注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.5;B、配药a、取甘露醇5100g，全部加入50L注射用水中，按液体体积计算加入0.1%0.3%(g/ml)的活性炭，加热至沸腾，煮沸10分钟，降温到7(TC以下，过滤掉活性炭，得溶液I;b、取奥沙利铂，加入到温度为55'C6(TC的20L注射用水中，搅拌至溶解，得溶液II;c、将得溶液i和溶液n混合，加入注射用水至体积IOOL，用盐酸或氢氧化钠调节混合液pH值至5.1-5.9，混合过程中，溶液温度不得超过6(TC，得溶液III;C、灌装、压盖及灭菌按照常规工艺，将溶液III灌装、压盖及灭菌，即得本发明奥沙利铂药物组合物。实施例2奥沙利铂40g甘露醇5500g注射用水加至100L其他步骤同实施例1实施例3奥沙利铂60g甘露醇4500g注射用水加至100L其他步骤同实施例1实施例4奥沙利铂60g甘露醇5500g注射用水加至100L其他步骤同实施例1实施例5奥沙利铂50g甘露醇5100g注射用水加至100LA、生产管道及生产容器的钝化a、用温度为50°C，浓度20%的硝酸溶液，循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器60分钟；b、用注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.1;C、用5%碳酸钠溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟；d、用1%。(g/ml)的EDTA-2Na溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟；e、注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.1;B、配药a、取甘露醇5100g，全部加入50L注射用水中，按液体体积计算加入0.3%(g/ml)的活性炭，加热至沸腾，煮沸10分钟，降温到70。C以下，过滤掉活性炭，得溶液I;b、取奥沙利铂，加入到温度为55'C的20L注射用水中，搅拌至溶解，得溶液II;c、将得溶液i和溶液n混合，加入注射用水至体积100L，用盐酸或氢氧化钠调节混合液pH值至5.1，混合过程中，溶液温度不得超过60'C，得溶液III;C、灌装、压盖及灭菌按照常规工艺，将溶液III灌装、压盖及灭菌，即得本发明奥沙利铂药物组合物。实施例6奥沙利铂60g甘露醇5100g注射用水加至100LA、生产管道及生产容器的钝化-a、用温度为50'C，浓度20%的硝酸溶液，循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器60分钟；b、用注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.9;c、用1%碳酸钠溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟；d、用1%。(g/ml)的EDTA-2Na溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟；e、注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.9;B、配药a、取甘露醇5100g，全部加入50L注射用水中，按液体体积计算加入0.1%(g/ml)的活性炭，加热至沸腾，煮沸10分钟，降温到7(TC以下，过滤掉活性炭，得溶液I;b、取奥沙利铂，加入到温度为6(TC的20L注射用水中，搅拌至溶解，得溶液II;c、将得溶液i和溶液n混合，加入注射用水至体积IOOL，用盐酸或氢氧化钠调节混合液pH值至5.9，混合过程中，溶液温度不得超过6(TC，得溶液III;C、灌装、压盖及灭菌按照常规工艺，将溶液III灌装、压盖及灭菌，即得本发明奥沙利铂药物组合物。实施例7奥沙利铂60g甘露醇5500g注射用水加至100LA、生产管道及生产容器的钝化a、用温度为5(TC，浓度20%的硝酸溶液，循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器60分钟；b、用注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.9;c、用3%碳酸钠溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟；d、用1%(g/ml)的EDTA-2Na溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟；e、注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.9;B、配药a、取甘露醇5100g，全部加入50L注射用水中，按液体体积计算加入0.3%(g/ml)的活性炭，加热至沸腾，煮沸10分钟，降温到7(TC以下，过滤掉活性炭，得溶液I;b、取奥沙利铂，加入到温度为58'C的20L注射用水中，搅拌至溶解，得溶液II;c、将得溶液i和溶液n混合，加入注射用水至体积IOOL，用盐酸或氢氧化钠调节混合液pH值至5.9，混合过程中，溶液温度不得超过6(TC，得溶液III;C、灌装、压盖及灭菌按照常规工艺，将溶液III灌装、压盖及灭菌，即得本发明奥沙利铂药物组合物。权利要求1.一种奥沙利铂药物组合物，其特征在于其含有奥沙利铂为活性成份，产品pH值为5.1～5.9。2.—种如权利要求1所述的奥沙利铂药物组合物，其特征在于含有甘露醇。3.—种如权利要求2所述的奥沙利铂药物组合物，其特征在于产品pH值为5.5。4.一种如权利要求2所述的奥沙利铂药物组合物的制备方法，其特征在于包含下述制备步骤A、生产管道及生产容器的钝化a、用温度为50'C，浓度20%的硝酸溶液，循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器60分钟；b、用注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.15.9;c、用1%5%碳酸钠溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟；d、用1%。(g/ml)的EDTA-2Na溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟；e、注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.15.9;B、配药a、取甘露醇，加入到适量注射用水中，搅拌至溶解，按液体体积计算加入0.1%0.3%(g/ml)的活性炭，加热至沸腾，煮沸10分钟，降温到7(TC以下，过滤掉活性炭，得溶液I;b、取奥沙利铂，加入到温度为55'C60'C的适量注射用水中，搅拌至溶解，得溶液n;c、将得溶液i和溶液n混合，补充注射用水至全量，用盐酸或氢氧化钠调节混合液pH值至5.1-5.9，混合过程中，溶液温度不得超过60'C，得溶液III;c、灌装、压盖及灭菌按照常规工艺，将溶液m灌装、压盖及灭菌，即得本发明奥沙利铂药物组合物。5.—种如权利要求4所述的奥沙利铂药物组合物的制备方法，其特征在于步骤A生产管道及生产容器的钝化中的c，用3%碳酸钠溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器5分钟。6.—种如权利要求4所述的奥沙利铂药物组合物的制备方法，其特征在于步骤B配药中的c，将得溶液I和溶液II混合，用盐酸或氢氧化钠调节pH值至5.5，得溶液III。全文摘要本发明属医药
技术领域：
，具体而言，主要涉及一种奥沙利铂药物组合物及其制备方法。本发明的目的在于提供一种奥沙利铂药物组合物，本产品pH值更加接近人体体液pH，产品对患者血管刺激性较小，产品质量更稳定。本发明提供了一种奥沙利铂药物组合物的制备方法，解决了现有技术中在制备奥沙利铂水溶液过程中，因奥沙利铂和金属管道或容器发生反应，严重影响产品质量的缺陷。文档编号A61K31/282GK101461801SQ20081024985公开日2009年6月24日申请日期2008年12月26日优先权日2008年12月26日发明者卢秀莲,孙峰京,杜振新,薛长明,邢晋华申请人:山东鲁抗辰欣药业有限公司