合成glyt-1抑制剂的方法

专利名称：：合成glyt-1抑制剂的方法合成GLYT-1抑制剂的方法
技术领域：
：本发明涉及通式i化合物及其可药用的酸加成盐的一种新的规模可调整的合成方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Het是含有l、2或3个氮原子的6-元杂芳基；R1是(d-C6)-烷基、(CVC6)-环烷基、NR4R5或被卣素取代的(C1-C6)-烷基；R2是羟基、卤素、N02、CN、(C广C6)-烷基、(C3-C"-环烷基、被卣素取代的(OC6)-烷基、被羟基取代的(C广C6)-烷基、(CH2)o-(d-C6)-烷氧基、被卣素取代的(C,-C6)-烷氧基、NR4r5、C(0)R6或S02R7;R3是(C广C6)-烷基、(CyC6)-环烷基或被鹵素取代的(C广C6)-烷基；议4和R5彼此独立地是氢或(d-C6)-烷基；R6是氢、(C广C6)-烷基、(C,-C6)-烷氧基或NR4R5;R7是(C,-C6)-烷基、任选被卣素取代的(C广C6)-烷基、(CH2)。-(C3-C6)-环烷基、(CH2)。-(C3-C6)-烷氧基或NR4R5;n是l、2或3;o是0、1或2。用该新的规模可调整的合成方法制备的最优选的化合物是下式的化合物:如式I中所定义的那样，术语"卤素"表示氯、碘、氟和溴。术语"烷基，，表示含有1至6个碳原子的直链或支链碳链。术语"烷氧基，，表示其中烷基残基如上面所定义并且通过氧原子进行连接的基团。术语"含有1、2或3个氮原子的6-元杂芳基"表示单价芳族残基，例如吡啶基、吡嗓基、嘧咬基、哒溱基或1，3，5-三溱基。术语"被卣素取代的烷氧基"表示其中至少一个氢原子被卣素代替的上面所定义的烷氧基残基。术语"被卤素取代的烷基，，表示其中至少一个氢原子被卣素代替的上面所定义的烷基残基，例如下列基团CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。术语"被羟基取代的烷基"表示其中至少一个氢原子被羟基代替的上面所定义的烷基残基，例如CH(OH)CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH(CH3)CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)3OH或CH2q(CH3)j2CH2OH。术语"可药用的酸加成盐"包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、梓檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等形成的盐。本发明涉及通式I化合物的一种新的且有效的规模可调整的5步合成方法，通式I化合物是甘氨酸转运体(glycinetransporter)l(GIyT-l)的良好抑制剂并且是相对于甘氨酸转运体2(GlyT-2)具有选择性的抑制剂。甘氨酸转运体抑制剂适合用于治疗神经病学和神经精神病学障碍。所涉及的主要疾病状态是精神病、精神分裂症(ArmerRE和MillerDJ，E矽.77iw.尸flfcwto，11(4):563-572，2001)、精神病性心境障碍如严重的重症抑郁障碍、与精神病性精神障碍有关的心境障碍如与双相性精神障碍有关的急性躁狂或抑郁和与精神分裂症有关的心境障碍(PralongET等人，yVeMn^fW"67:173-202，2002)、孤独性障碍(CarlssonML，/7Ve"m/7Tww附.105:525-535，1998)、认知障碍如痴呆，包括与年龄有关的痴呆和阿尔茨海默型老年性痴呆、包括人在内的哺乳动物的记忆障碍、注意力缺陷障碍和疼痛(ArmerRE和MillerDJ,7T^a尸"&wto，11(4):563-572,2001)。式I化合物最优选的适应症是精神分裂症。精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经病学疾病，其特征在于发作性阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性阴性症状如情感平淡、注意力受损和社交退缩以及认知功能损害(cognitiveimpairments)(LewisDA和LiebermanJA,iVewYm，28:325-33,2000)。数十年来，研究一直集中于"多巴胺能活动过度"假说，该假说产生了包括阻断多巴胺能系统的治疗干预(VandenbergRJ和AubreyKR.，O//".77wr.rwg^y，5(4):507-518，2001;NakazatoA和OkuyamaS等人，0//".77iw.尸"^wto，10(1):75-98，2000)。该药理学方法对阴性和认知症状(它们是功能结果的最好预测因素)效果很差(SharmaT.，尸^c^/"^y，174(suppl.28):44-51，1999)。式I化合物是已知化合物，在WO2005/014563中有描述。已经根据例如下面的通用流程图I制备了所述的化合物流程图I已经通过将式15的哌溱衍生物与相应的式11的酸在存在活化剂如TBTU(四氟硼酸孓(lH-苯并三唑-l-基)-1，1，3，3_四曱基脲错)的情况下反应制备了通式I的化合物。已经通过将相应的N-保护的哌。秦13与HetX12一起在存在碱的情况下加热、然后裂解保护基团制备了式15的哌嗪衍生物。所述的保护基团典型地是叔-丁氧基羰基(Boc)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>哌嗪构件15的合成由式12的化合物、例如由2,3-二氯-5-三氟甲基-吡啶开始或由昂贵的化合物2-Cl，3-F，5-三氟甲基-吡啶开始，通过卣素交换，生成14。用昂贵的Boc-哌溱13进行亲核取代，随后进行Boc-去保护，以约20至30。/。的收率获得哌溱^f生物15。就规模可调整性而言，上面所示的合成方法的主要缺点是a)4的制备需要使用氯磺酸，b)4不稳、定，c)7的总收率低，d)要对10进行手性HPLC分离，e)14的合成昂贵并且收率低，f)14的纯化十分困难，g)Boc-咪唤13昂贵，和h)要对构件15进行色谱纯化。本发明的主题是一种使用廉价起始材料来源的式I的Glyt-l抑制剂(尤其是特定化合物4-(3-氟-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基卜5-曱磺酰基-2-(S)-(2，2，2-三氟-l-甲基-乙氧基)-苯基卜甲酮)的新的、简短的且有效的规模可调整的合成方法和起始材料的廉价的且可行的合成方法。这一问题已经通过使用流程图2和3中所述的合成方法而得到了解决外消旋的式1化合物可以根据流程图2来制备<image>imageseeoriginaldocumentpage13</image>其中X是离去基团如卤素(F、Cl、Br、1)、曱磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，R1、R2、het和n如上文所述，！^是(CVC6)-烷基或被卣素取代的(d-C6)-烷基。流程图3相应的S-对映体可以才艮据流程图3来制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>已经通过替代规模不可调整的已知合成方法而为式I的Glyt-1抑制剂建立了一种新的、简短的且有效的频4莫可调整的5(2+2+1)步合成方法。该合成方法首先用HOR38或三氟-异丙醇(S)-8-l将氟-曱磺酰基-苯甲酸21或21-1转化成苯曱酸衍生物11、rac11或(S)-11-1。(5)-8-l是通过用面包酵母(Baker，syeast)对三氟丙酮(16)进行不对称还原以83%的收率或者通过用Ru-催化剂进行不对称还原制备的。哌溱构件15或15-1是分两步由式12或12-1的化合物如二氯-三氟曱基-吡啶(12-l)合成的。使12-1与CsF和K2C03在NMP中反应，得到相应的二氟-三氟曱基-吡啶(12-2)，在将其与派漆反应后,得到15或15-1。将15或15-1与11、rac-ll或(S)-11-1的相应的酰氯偶联，在结晶后，以约74%的总收率得到最终的化合物1、rac-I或(S)小1。下面对这种新方法进行了更详细的描述1.三氟丙酮(16)的不对称还原a)使用面包酵母虽然已经用酶促外消旋物拆分成功地制备了(5>8-1，但还继续开发了用面包酵母进行的16的不对称还原以降低方法的成本。目标还在于通过优化酵母催化的生物转化来增加(5>8-1的对映异构纯度。因为成本和选择性原因，选择购自KlipfelAG的面包酵母(从大约60种测试的酵母中选择出来)作为生物催化剂。将酵母在约50。C下热预处理2小时，将其ee从96。/。增加至>99%。参数优化产生了一种IOI规模的方法，其使用3。/。(w/v)的底物浓度，在5至6天后，具有约83-96%的生物转化收率。在酵母热处理、然后进行上述生物转化期间形成的主要副产物是乙醇。建立了仅以蒸馏和精馏为基础的产物分离方法。得到具有5。/。水的共沸混合物形式的高度纯化的(5)-三氟-异丙醇(5>8-1(<0.1°/。乙醇)。在将该方法放大至8001规才莫时，得到21.8kg(分离收率为83%)(5>三氟-异丙醇(5>8-1，(6『=99.7:0.3)。除了微生物还原外，还对分离的醇脱氢酶(ADH)的技术潜能进行了研究。可以以高对映体过量制备g-数量级的S-和R-对映体。以er>99.5:0.5重现地获得了所需的(5>8-1。但是，因为得自酿酒酵母(^c/^/w^c^cw/v/w'"e)的最好ADH仅以诊断酶的形式被销售(RochePenzberg),因此，该酶被评价为十分昂贵。b)使用催化剂还通过用钌膦复合物在不存在碱和添加剂的情况下进行l，l，l-三氟丙酮的不对称氢化制备了化学和对映异构纯的(S)-l，l，l-三氟-2-丙醇(S)-8-l。2.起始材料21或21-1的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>对由2-氟苯甲酸(17)至21的4-步序列进行彻底的问题查找成功地将总收率从17%提高到了50%。主要的提高是通过对以下反应条件进行优化来实现的使用亚碌b酸钠生成19，然后用R'hal(hal=I、Cl、Br)进行烷基化反应，在皂化和结晶后得到21。在未进行优化的反应中，由20至21-1的一罐式操作应用在32%NaOH中的亚硫酸钠，然后与C1CH2C02H反应，以61%的收率得到21-1,其类似于WO02/07238。3.改进的(^-ll-l的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>为了改善从21-1转化成(5)-ll-l期间的原始非技术条件，对许多条件进行了试验，在DMA中应用K2C03(3叫.)和(5>三氟-异丙醇(5叫.)，在1S0。C下^:波照射2小时，收率约35%-71%。由于(5>三氟-异丙醇的挥发性，该反应是在封闭容器中进行的。用082(:03(3叫.)替代1<:2<^03(3叫.，剩余40%起始材料)，该反应在不进行照射的情况下在150。C下在3小时内完成。更低的反应温度和更少的Cs2C03导致更长的反应时间(高至20小时)。我们的关注点是减少昂贵的(5)-三氟-异丙醇的量，从而使得(5)-8-l从5叫.减少至1.25叫。所述条件在120°C(1.5巴)下在DMA中应用Cs2C03(I.9叫.)和(5)-三氟-异丙醇(1.4叫.)达72小时，在后处理后，以84-90%的收率得到(5)-ll-l的白色结晶。在150。C和5巴下延长的反应时间(90小时)导致脱羧的副产物(S)-22(高至30%),通过碱性萃取将其与所需中间体(5>11-1分开。详细地讲，该反应用l-5叫,碱如Na2C03、K2C03、Li2C()3或Cs2C03(优选2-3eq.Cs2C03)在高沸点溶剂如NMP或DMA(优选DMA)中在例如60°C至溶剂沸点(优选100°C至150。C)的温度下进行1至卯小时(优选24-48小时)，或者用1-5叫.碱如NatOBu、LitOBu或KtOBu(优选1-1.5叫.KtOBu)在溶剂例如DMF或THF(优选THF)中在例如0。C至溶剂沸点(优选20。C至50。C)的温度下进行1至30小时(优选3-8小时)。4.二氟三氟曱基吡啶(12-2)的优化操作<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>阐述了由相应的二氯化合物12-1开始或由十分昂贵的氯-氟化合物l2-3开始的12_2的合成。12-1的2-位上的氯原子的反应性显著高于3-位上的氯原子。基于已知的DMSO与碱如K2C03組合在高温如120。C下的安全性问题，用N-甲基吡咯烷酮(NMP)代替DMSO。该多相反应对水十分敏感。痕量的水导致更长的反应时间和/或不完全转化。由于产物12-2的不稳定性，更长的反应时间(在120°C下大于17小时)或更高的温度导致多种未知的副产物，最后在反应容器中是黑色焦油的形式。因此，必需用无水溶剂进行操作。该反应需要相当大量的CsF。CsF具有强吸湿性，向反应混合物中带入水污染。因此，为了从反应混合物中完全除去水，在向K2C03和CsF在NMP中的混悬液中加入二氯化合物12-1之前，蒸发掉规定量的NMP。在放大规4莫期间，难以控制反应，并且由于12-3和12-2的沸点差异小，难以从反应混合物中获得纯的不含溶剂的12-2。在优化的蒸馏条件下，可以以约0.3:99.7的12-3:12-2比例获得含有DMSO的物质。5,哌嗪构件15的简短合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中X是离去基团如F、Cl、Br、I、曱磺酸酯、三氟甲磺酸酯或曱磺酸酯,用通常的方式，可以通过在溶剂例如THF、甲苯、乙腈(优选乙腈)中在例如0。C至溶剂沸点(优选40。C至70。C)的温度下应用12、碱如K2C031-3eq.(优选1.5叫.)和昂贵的Boc-哌。秦1-3eq.(优选1.1叫.)1至16小时(优选3小时)来合成哌嗪构件15。随后在CH2Cl2中在三氟乙酸条件下在室温下进行Boc-去保护3小时和碱性后处理，以两步约88。/。的收率得到15。此外，还对Boc-去保护操作进行了调整，使用HCl在MeOH中在室温下进行3小时Boc-去保护，以93%的总收率得到结晶性15.HC1，将其直接以HC1盐的形式用于最后的偶联步骤中。由于其高昂的价格，将Boc-哌嗪用廉价的乙酰基哌嗪代替，在结晶后以91。/。的收率得到24。用NaOH水溶液在MeOH中在回流下进行N-乙酰基去保护18小时，以99%的收率得到15。最后，建立了一种一罐式操作，其在溶剂例如THF、甲苯、乙腈(优选THF)中在例如0°C至溶剂沸点的温度下(优选在室温下)应用便宜的哌嗪l至16小时(优选1小时)，在水性后处理后，以定量收率得到粗品15。在最后一步中，将粗品15直接与11、rac-ll或(S)-11-1偶联，得到APII、rac-I或(S)-I。对该类偶联试验了多种偶联试剂如TBTU、HBTU、CDI和EDCI(在DMF、THF或CH2C12中)，在所有情况下，都需要用色谱纯化来获得纯的式I、rac-I或(S)-I的最终化合物，收率为35-78%。在CH2Cl2中应用氯甲酸乙酯通过混合酐进行偶联，在结晶后以75-80%的收率得到纯的I、rac-I或(S)-I。根据上面所述的新方法，与已知的操作相比，可提供下列优点-将合成由12步缩短成5步。-将总收率从约7%增加至74%。-确定了起始材料21、15和(S)-8-l的廉价来源和廉价且可行的合成方法。-避免了使用昂贵的一皮保护的哌溱13。-建立了一种合成化合物15的有效的操作。-除去了所有色语纯化。在本说明书和权利要求书中使用了下列缩写TBTU(四氟硼酸2-(111-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四曱基脲错)NMPN-曱基吡咯烷酮DMFN，N-二甲基曱酰胺TFA三氟乙酸DMA二曱胺THF四氬吹喃DMSO曱基亚砜CDIl，l，-羰基二咪唑EDCI1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺5-曱磺酰基-2-(2,2,2-三氟-l-曱基-乙氧基)-苯曱酸((5)-ll-l)设备:121高压爸将700,0g2-氟-5-曱磺酰基-苯甲酸(21-1,3.2mol)在7.71N，N-二曱基-乙酰胺中的无色溶液用1965.0g碳酸铯(6.0mol)和522.8g(5>三氟-异丙醇(5)-8-1(4.5mol)处理。将白色的反应混悬液加温至120°C并在氩气下搅4半72小时(1.5巴)。在冷却至20。C后，将白色混悬液过滤，用500mlN，N-二甲基-乙酰胺洗涤滤饼，蒸发滤液。向残余物中加入9l水，将溶液用共计211乙酸乙酯萃取3次，每次71。将水相在旋转蒸发器中加热至从水相中完全除去残留的乙酸乙酯。通过加入600mlHC137%将水相的pH调至1.5，从而使产物沉淀出来。将混悬液在室温下搅拌l小时，过滤，将结晶用5l水洗涤并在高真空下在50°C下干燥24小时，得到840.0g(84.0%)(5)國11-1，为白色结晶。HPLC分析(5>11-1的面积百分比为99.6%。er=99.2:0,8%(HPLC)设备:配有温度探针、机械搅拌器、冷却器和惰性气体供给的500ml双夹实施例1&(s)-"-i或者:套容器将65.5g2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(21-1，300mmol)在300mlTHF中的无色溶液在室温下用38.0g(5>三氟-异丙醇(^-8-1(330mmol)处理。在l小时内将反应混合物用71.4gKOtBu(630mmol)在300mlTHF中的溶液处理(放热反应)。将淡黄色的混悬液在1小时内加温至50。C并在氩气下搅拌2小时。在50。C下，在15分钟内，向反应混合物中加入48g甲酸。蒸发掉混合物的溶剂(50。C,300-150mbar)。向残余物中加入40mlEt()H,在40。C下搅拌5分钟，在5分钟内在46-48。C下用150ml水处理，搅拌5分钟，在20分钟内在46-48。C下再用350ml水处理。将溶液在1小时内冷却至20。C并搅拌2小时。过滤所形成的混悬液，将结晶用50ml水洗涤两次并在45。C下在高真空下干燥18小时，得到91.6g(91.5%)(5>11-1，为白色结晶。设备:配有温度探针、机械搅拌器和惰性气体供给的100ml四颈圆底烧瓶向1.0g2-氟-5-曱磺酰基-苯甲酸(21-l，4.6mmol)在30ml2-丙醇8-2中的白色混悬液中加入4.5g碳酸铯(13.8mol)。将白色的反应混悬液加温至80°C并在氩气下搅拌67小时。蒸发掉反应混合物的溶剂，用20mlCH2C12和10ml水处理残余物。通过加入约14ml2NHC1将水相的pH调至1.5。在萃取后，进行相分离，将水相用10mlCH2Cl2萃取两次。将合并的有机相蒸发，以定量收率获得粗产物。用EtOAc/己烷结晶，以87%的收率得到1.02g11-2,为白色结晶。(HPLC分析>98面积-%)。实施例lb<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>设备:配有温度探针、机械搅拌器、冷却器和惰性气体供给的500ml四颈圆底烧瓶向15.1g2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(21-l，69.2mmol)在302ml乙醇8-3中的白色混悬液中加入68.3g碳酸铯(207.6mol)。将白色的反应混悬液加温至80。C并在氩气下搅拌18小时。蒸发掉反应混合物的溶剂，用150mlEtOAc和150ml水处理残余物。通过加入约75mlHC125。/。将水相的pH调至1.5。在萃取后，进行相分离，用150mlEtOAc萃取水相。将合并的有机相蒸发至150ml的体积并用150ml庚烷处理。过滤所形成的混悬液，将结晶用150mlEtOAc/庚烷1:1洗涂，干燥，以85。/。的收率得到14.4g11-3，为白色结晶。(HPLC分析99.7面积-%)。实施例2(5V三氟-异丙醇((5V8-1)面包酵母,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>设备配有位于容器底部的温度探针、浸入到反应混合物中的温度探针、机械搅拌器和惰性气体供给的8001容器将2401磷酸盐緩沖液pH7.5和240kg面包酵母(KlipfelAG(Rheinfdden),Sackhefe104020，储存在4°C下)的棕色混悬液在室温下搅拌1小时，在85分钟内加热至高至50。C并在50.3。C(±0.5。C)下保持1.5小时。借助pH恒稳计(pH-stat)，通过加入KOH(50。/。)将混悬液的pH维持在7.5。将混悬液在120分钟内冷却至10。C，用3201磷酸盐緩冲液(pH7.5)稀释并在10°C下搅拌24小时。在100分钟内向混合物中加入24.7kg三氟丙酮(16，220,4mmol，预冷却至〈10。C)。将反应混合物加温至20。C并在该温度下搅拌159小时(借助pH恒稳计，通过加入KOH(50%)将混悬液的pH维持在7.5)。向混合物中力口入0.5kg消泡剂BC86/013(BasildonChemicalCompany(英格兰)、消泡剂BC86/013、硅酮/非-硅酮基础的消泡剂化合物)，加热至60。C并在140mbar下对产物进行蒸馏，得到101kg(5>三氟-异丙醇(5)-8、水和乙醇的混合物。将IOIkg(5>三氟-异丙醇(5>8、水和乙醇的混合物在501旋转蒸发器上在90。C下从1013mbar开始至500mbar分3份进行蒸馏。将级分合并，得到28.5kg三氟-异丙醇(5>8-l、水和乙醇的混合物。将28.5kg(^-三氟-异丙醇(5)-8-l在iS"/w尸-柱(5xl50cmSulzerpackingBX)上分两份在115。C和1013mbar下蒸镏，得到(包括重蒸馏的副级分(sidefraction))21.8kg(82.9%)(5>三氟-异丙醇((5)-8-l)。GC分析95,1m/m-。/。的0S)-8画ler=99.7:0.3实施例32，3-二氟-5-三氟曱基吡咬(12-2)FrK2C03,NMP,CsFX^CCI120°C,24hF^^^^^NCl12-140%蒸馏、N人F12-2设备配有温度计、机械搅拌器、滴液漏斗和惰性气体供给的2.51四颈圆底烧瓶在110。C和25-30mbar下，由21N-甲基-2-吡咯烷酮、28g碳酸钾(202.6mmol)和615.0g氟化铯(4.0mol)的混悬液中蒸出150mlN-甲基-2画吡p各烷酮。将反应混合物用170.0g2，3-二氯-5-三氟甲基吡咬(12-1，779.2mmol)处理并在120。C下搅拌24小时。在95至110°C和40-50mbar下，将产物12-2直接从反应混悬液中蒸馏出来，以混合物形式得到190g12-2。将l卯g该混合物用200ml戊烷和400ml水萃取。在进行相分离后，用21戊烷萃取水相。将合并的戊烷相在5Wzc-柱上在40至100。C下蒸镏，得到60.0g(40.4。/。)12-2。GC分析12-2的面积百分比为99,9%实施例3bCsF,K2C03,刚P,70-120。C,1-4h约98%蒸馏12-312-1设备配有温度计、机械搅拌器、滴液漏斗和惰性气体供给的250ml四颈圆底烧瓶在120。C和25-30mbar下，由150mlDMSO、2.5g碳酸钾(17.9mmol)和25.0g氟化铯(162.9mmol)的混悬液中蒸出25mlDMSO。将反应混合物用25.0g2，3-二氯-5-三氟曱基吡啶(12-1，112.3mmol)处理并在120。C下搅拌4小时。过滤混悬液，在95至115。C和40-60mbar下，由馏出物中直接蒸馏出12-3,以定量收率得到12-3。GC分析12-3的面积百分比为96.9%实施例41-(3-氟-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌溱(15-1)的合成，cH,N、+12-2'N'HTHF0。至r丄，1h99%粗品N,、NNH15-1设备:在0。下，在30分钟内，将1.0kg哌,(12.1mol)在15.01THF中的混悬液用732.0g2，3-二氟-5-三氟甲基吡咬12-2(4.0mol)在2.01THF中的溶液处理。将反应混合物在0。C下搅拌30分钟，在30分钟内加热至室温。将白色反应混合物用151水和151甲苯萃取。在进行相分离后，将水相用101甲苯萃取。将合并的有机相用共计201水洗涤两次，每次101。在45。C和50mbar下蒸发掉有机相的溶剂，得到984.0g(99,3%)15-1，为白色固体。GC分析15-1的面积百分比为98.9%实施例4-(3-氟-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌溱-1-基]-[5-曱磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基j-甲酮((5>1-1)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在室温下，在1小时内，将1.2kg5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-曱基-乙氧基)-苯曱酸((S)-ll-l，4.0mol)和50mlDMF在151甲苯中的混悬液用485.2g草酰氯(3.7mol)在650ml曱苯中的溶液处理。将混悬液在室温下搅拌l小时并在30至45分钟内在室温下滴加到1.0kg1-(3-氟-5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌。秦(15-l，4.0mol)在121曱苯和1.11三乙胺(7.9mol)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混悬液过滤，用51曱苯分批洗涤残余物。将滤液用15l水萃取。在进行相分离后，将有机相用151碳酸氢钠5%和71NaCl溶液5%洗涤。蒸发掉有机相的溶剂(50。C，400mbar)并用201EtOH处理。将溶液热过滤，在50°C下蒸发溶剂至约10l体积。将溶液加热至60°C，在30分钟内用25l庚烷处理并在4小时内冷却至20。C。将白色混悬液在该温度下搅拌过夜，冷却至0。C并在0。C下搅拌1小时。在过滤后，将结晶用31EtOH和71庚烷的混合物分批洗涤，得到1795g(88.2%)(5>1-1，为白色结晶。HPLC分析(5>1-1的面积百分比为99.8%er=99.4:0.6%实施例5b(S)-11-115-2设备配有温度计、机械搅拌器和惰性气体供给的100ml三颈圆底烧瓶在室温下，将200mg5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸((S)-11-1，0.63mmol)在20mlCH2C12中的溶液用166mg二异丙基乙基胺处理。在0。C下，向该混合物中加入70mg氯曱酸乙酯(0.63mmol)并搅拌60分钟。将反应混合物用166.8mgl-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱(15-2，0.63mmol)处理并搅拌约2小时。将混合物加温至室温并用15mlCH:jCl2和5ml水处理。在萃取后，进行相分离并将水相用5mlCH2C12萃取。将合并的有机相减压蒸发，得到油状物形式的粗产物。在色语纯化后，得到120mg(5>1-2(也可以通过用己烷结晶来纯化)。HPLC分析(5>1-2的面积百分比为96.6%实施例5c11-2设备配有温度计、机械搅拌器和惰性气体供给的100ml四颈圆底烧瓶在室温下，将200mg2-异丙氧基-5-曱磺酰基-苯曱酸(ll-2，0.77mmol)在20mlCH;jCl2中的溶液用214.4mg二异丙基乙基胺(1.63mmol)处理。将反应混合物冷却至-5。C,用85.7mg氯曱酸乙酯(0.77mmol)处理并在该温度下搅拌60分钟。在-5。C下，加入221.1mgl-(3-氟-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嚷(15-l，0.77mmol)和102.1mg二异丙基乙基胺(0.77mmol)在10mlCH2Cl2中的溶液。将反应混合物搅拌4小时，加温至室温并用15ml水处理。在萃取后，进行相分离，将水相用5mlCH2Cl2萃取两次。将合并的有机相减压蒸发，得到油状物形式的粗产物。在色谱纯化后，得到40mg13。HPLC分析(5>1-3的面积百分比为96.6%实施例5d<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>设备配有温度计、机械搅拌器和惰性气体供给的250ml四颈圆底烧瓶在室温下，将5.0g2-异丙氧基-5-曱磺酰基-苯甲酸(ll-2，19.4mmol)在150mlCH2Cl2中的溶液用2.8g二异丙基乙基胺(21.3mmol)处理。将反应混合物冷却至0。C,用2.1g氯曱酸乙酯(19.4mmol)在50mlCH2C12中的溶液处理并在该温度下搅拌2小时。在0。C下，在15分钟内加入5.1g1_(4-曱磺酰基-2-氟-苯基)-哌溱(15-3,19.36mmol)在50ml12<:12中的溶液。将反应混合物搅拌2小时，加温至室温并用15ml水处理。在萃取后，进行相分离，将水相用10mlCH2Cl2萃取两次。将合并的有机相减压蒸发，得到油状物形式的粗产物。用EtOAc进行结晶，得到6.25gl-4，为白色粉末。HPLC分軒1-4的面积百分比为96.6%。实施例5e设备配有温度计、机械搅拌器和惰性气体供给的350ml四颈圆底烧瓶在室温下，将11.0g2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(ll-3，19.4mmol)在110ml曱苯中的溶液用0.5mlDMF处理。将反应混合物用3.7ml草酰氯(42.7mmol)在10ml曱苯中的溶液处理。将混悬液在室温下搅拌1小时并滴力口到11.3gl-(3-氟-5-三氟甲基-p比啶-2-基)-哌噪(15-l，44.8mmol)和12.0ml三乙胺(85.8mmol)在140ml甲苯中的溶液中。将混悬液在室温下搅拌30分钟，过滤，将残余物用100ml曱苯洗涤。将滤液用400ml水洗涤三次。蒸发掉有机相的溶剂，将残余物用250mlEtOH处理。在60。C下蒸发出约150mlEtOH并在30分钟内加入300ml庚烷。将混合物在4小时内冷却至室温，将形成的混悬液冷却至0。C并搅拌1小时。将结晶滤出，用120mlEtOH/庚烷1:2洗涤并在50°C下干燥24小时，得到16.5g(81.3%)1-5，为白色结晶。HPLC分析1-5的面积百分比为99.8%权利要求1.制备式I化合物及其可药用的酸加成盐的方法，其中Het是含有1、2或3个氮原子的6-元杂芳基；R1是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、NR4R5或被卤素取代的(C1-C6)-烷基；R2是羟基、卤素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、被卤素取代的(C1-C6)-烷基、被羟基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)o-(C1-C6)-烷氧基、被卤素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR4R5、C(O)R6或SO2R7；R3是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或被卤素取代的(C1-C6)-烷基；R4和R5彼此独立地是氢或(C1-C6)-烷基；R6是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR4R5；R7是(C1-C6)-烷基、任选被卤素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)o-(C3-C6)-环烷基、(CH2)o-(C3-C6)-烷氧基或NR4R5；n是1、2或3；o是0、1或2，其特征在于其包括以下步骤a)将式21的化合物与式8的化合物反应，R3OH8得到式11的化合物，和b)将式11的化合物在存在偶联试剂或相应的酰基卤的情况下与式15的化合物偶联，得到式I的化合物2.制备权利要求1步骤a)中所述的式11的化合物的方法，其中该方法在高压釜中在存在N，N-二曱基-乙酰胺和碳酸铯的情况下在100-150。C的温度下在1.5巴下进行16-80小时或者用KOtBu在THF中在室温下进行。3.制备权利要求1步骤b)中所述的式(S)小l的化合物的方法，其中该方法在甲苯、DMF、THF或CH2Cl2中在室温下在1小时内在存在草酰氯、亚硫酰氯、氯甲酸乙酯、TBTU、HBTU、CDI或EDCI的情况下进行。4.制备权利要求1中所述的式(S)-I-1的化合物的方法，得到式I的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其特征在于其包括以下步骤:a)将式21-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>与式(S)-8-l的化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>得到式(S)-11-1的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>和b)将式(S)-11-1的化合物在存在偶联试剂或相应的酰基卤的情况下与式15-1的化合物偶联，得到式(S)-I-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>5.制备权利要求4步骤a)中所述的式(S)-ll-l的化合物的方法，其中该方法在高压釜中在存在N，N-二甲基-乙酰胺和碳酸铯的情况下在100-150。C下在1.5巴下进行16-80小时或者用KOtBu在THF中在室温下进行。6.制备权利要求4步骤b)中所述的式(S)小l的化合物的方法，其中该方法在甲苯、DMF、THF或CH2Cl2中在室温下在1小时内在存在草酰氯、亚石危酰氯、氯甲酸乙酯、TBTU、HBTU、CDI或EDCI的情况下进行。7.制备权利要求1的步骤b)中所述的式15的化合物的方法，其特征在于其包括以下步骤将式12的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>8.制备权利要求4的步骤b)中所述的式15-1的化合物的方法，其特征在于其包括以下步骤a)将式12-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>与CsF和K2C03或任何其它碱在NMP、DMSO或其它高沸点溶剂中反应，与哌溱在THF或曱苯中反应，得到相应的式15的化合物:得到式12-2的化合物，然后b)将式12-2的化合物与哌嗪在THF或甲苯中反应，得到相应的式15-1的化合物9.根据权利要求4，步骤a)所述的方法，其特征在于式(S)-8-l的(S)-三氟-异丙醇是由式CH3C(0)CF3的化合物用面包酵母或用Ru-催化剂根据已知方法制备的。10.根据权利要求l,步骤a)所述的方法，其中式21的化合物是由式17的化合物通过用已知方法与氯磺酸、亚硫酸钠和R、al反应制备的，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中hal是I、Br或Cl，其中R"不是曱基。11.根据权利要求4，步骤a)所述的方法，其中式21-1的化合物是由式17的化合物通过用已知方法与氯磺酸、亚硫酸钠和C1CH2C02H反应制备的全文摘要制备式(I)化合物及其可药用的酸加成盐的方法，(如图1)其中Het是含有1、2或3个氮原子的6-元杂芳基；R¹是(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₆)-环烷基、NR⁴R⁵或被卤素取代的(C₁-C₆)-烷基；R²是羟基、卤素、NO₂、CN、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₆)-环烷基、被卤素取代的(C₁-C₆)-烷基、被羟基取代的(C₁-C₆)-烷基、(CH₂)_o-(C₁-C₆)-烷氧基、被卤素取代的(C₁-C₆)-烷氧基、NR⁴R⁵、C(O)R⁶或SO₂R⁷；R³是(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₆)-环烷基或被卤素取代的(C₁-C₆)-烷基；R⁴和R⁵彼此独立地是氢或(C₁-C₆)-烷基；R⁶是氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷氧基或NR⁴R⁵；R⁷是(C₁-C₆)-烷基、任选被卤素取代的(C₁-C₆)-烷基、(CH₂)_o-(C₃-C₆)-环烷基、(CH₂)_o-(C₃-C₆)-烷氧基或NR⁴R⁵；n是1、2或3；o是0、1或2，其特征在于其包括以下步骤a)将式21的化合物与式8的化合物反应，得到式(11)的化合物，和b)将式(11)的化合物在存在偶联试剂或相应的酰基卤的情况下与式(15)的化合物偶联，得到式I的化合物。文档编号A61K31/497GK101622000SQ200880006900公开日2010年1月6日申请日期2008年2月25日优先权日2007年3月5日发明者C·普夫勒格,P·瓦尔德梅尔,王绍宁申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司