专利名称：用于递送活性成分的粘膜生物粘附缓释载体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于作用于粘膜表面的活性成分(active principle)的延长
和可控释放的生物粘附緩释载体。也公开了制备生物粘附系统的方法、
将活性组分(active ingredient)递送至哺乳动物的方法以及治疗、治愈或予贞 防多种医学状态的方法。
背景技术：
植物来源的天然蛋白，如豌豆蛋白，以其营养价值高、易消化著称。 但是，还未曾将豌豆蛋白用于药物中。
粘膜是外胚层来源的内层，覆盖于上皮细胞中，并与吸收和分泌有 关。它们沿着接触外部环境以及内部器官的各种体腔排列，如鼻孔、嘴 唇、耳、生殖器(genital area)、消化道以及肛门。以粘膜为特征的身体部 分包括，大多数呼吸道和全部胃肠道，以及阴道、子宫、阴蒂、龟头的 包皮和包皮的内侧。上文提到的粘膜中有许多分泌粘液，粘液是含有诸 如溶菌酶的抗菌酶和免疫球蛋白的胶状物，并且由悬浮于水中的粘蛋白 和无^L盐组成。
与粘膜的生物粘附药物递送系统有关的 一个问题是，粘膜光滑的特 性使得活性物质:^皮冲掉或稀释，降低了药物的生物利用率，以致给予的 药物不能有效地治疗迫在眉睫的医学状态。另一个问题是，在口腔中， 吃喝和讲话以及唾液的持续替换经常影响活性物质的递送。
口腔粘膜生物粘附递送系统在本领域内也是公知的，并用于治疗各 种医学状态。这些递送系统通常是由可溶于水的卡波姆(carbomer)或含有 玉米淀粉的不溶多聚体制成。通常，活性成分的递送发生在小于11小时 的期间内。因此，在这些药物递送系统中，载体必须一天替换至少两次。
例如，美国专利第5,643,603号描述了用于给药的生物粘附持续递送 载体组合物，该组合物是由预糊化的淀粉和合成的多聚体的混合物和药物(0.1-5%)构成的，所述多聚体如聚丙烯酸、羟乙基纤维素、羧甲基纤维
素、PVA、 PVP以及PEG (95%)。可将这种生物粘附剂粘附于粘膜或牙 齿，并认为可在7小时的期间内递送药物。
另一种形式的生物粘附片剂描述于美国专利第6,248,358号中，在该 专利中，活性组分防水和并不受周围环境的破坏。这种片剂含有按重量 计为5-50%的羟丙基甲基纤维素、按重量计0.5-25%的玉米淀粉、按重量 计为1-50%的乳糖、按重量计为0.5-10%不溶于水的交联聚卡波菲 (Polycarbophil)和按重量计为1-75%的卡波姆或卡波姆974P。这种水合的 可持续释》文的片剂可以经由患者的鞘膜腔(vaginal cavity)或口腔(buccal cavity)将活性组分递送至血流。
生物粘附固体剂型描述于美国专利第6,303,147号中，该剂型含有 0.001-10%的活性组分；80-98%的预糊化淀粉；1-10%的形成亲水基质的 多聚体，所述多聚体如聚丙烯酸、卡波姆、羟乙基纤维素、HPMC、羧曱 基纤维素、PVA,或这些亲水多聚体的混合物；0.2-5%的硬脂富马酸钠和 0-1%的助流剂。其可以用于口腔、鼻、直肠或阴道给药。这些片剂的粘 附时间为约9个小时。
美国专利第6,916,485号描述了延长释^:的治疗系统，含有10-2,000 mg活性组分，按重量计为50%的天然蛋白，按重量计至少为20%的乳蛋 白浓缩物，按重量计为10-20%的亲水多聚体、诸如玉米淀粉、乳糖或多 元醇的压缩赋形剂(compression excipients),以及按重量计为3.5-10%的石威 性金属烷基硫酸盐(alkali metal alkylsulfate)。这种系统是用于递送至粘膜 的粘膜粘附片剂。
所有上述已授权的专利都使用了卡伯波(carbopol)和淀粉或天然乳蛋 白或生物粘附剂，其在片剂的粘附中发挥作用。
然而，在许多上文提到的缓释生物粘附系统中，低水溶或不溶活性 成分的配制是困难的，特别是当这些系统利用卡伯波和淀粉作为生物粘 附剂时，因为卡伯波难以配制。多种医学药剂，如抗病毒剂、镇痛剂、
给药的成员。具有低水溶性的防腐剂的实例是碘酒，其当置于水中时， 形成结晶。难以配制的不溶性镇痛剂的另 一 实例是舒太尼碱(fentanylbase)。许多抗病毒剂以及免疫抑制剂如阿昔洛韦(acyclovir),也难以配制， 经皮渗透性差，并具有由于在pH为10-11的强^f威性下的肌肉内给药而导 致的并发症。
而且使用动物来源的赋形剂可以导致病毒安全问题。 另外，对乳或乳衍生物敏感的人群排斥乳衍生物的使用。 例如，阿昔洛韦的口腔吸收是高度易变的，生物利用率的变化范围 为15%-30%。在患者中，全身的治疗方案为200mg片剂， 一天5次。而 且，在阿昔洛韦口服全身给药后，单纯疱渗-1病毒50%抑制剂量的较低 端，在唾液中发现了峰值阿昔洛韦浓度。作为乳剂，由于经皮吸收低下， 阿昔洛韦的局部治疗也不足道。
正在接受恶性疾病或HIV治疗的患者，由于免疫抑制，而具有与其 具体疾病有关的其他口腔并发症。例如，在感染AIDS的人中， 一些最常 见的口腔现象包4舌诸如牙龈-牙周病(gingivo-periodontal disease)的细菌 感染，诸如念珠菌病的真菌感染，诸如EB病毒(Epstein-Barr virus)、毛状 白斑(oral hairy leukoplakia),单纯疱渗-1病毒、7JC痘-带状疱療病毒 (variacella-Zoster virus)、人类享'L突病毒(human papilloma virus)、纟田月包巨4匕 病毒的病毒感染，诸如卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)和淋巴瘤的肺瘤，以 及其他口腔损害，包括口腔溃疡和唾液腺月巴大(salivary gland enlargement)。这些并发症中的每一个都有可能引发口腔疼痛。
同样，经历化学治疗和头/颈放射的人也患有口腔并发症，包括粘膜 炎，感染，唾液腺功能障碍，味觉功能障碍，病毒、真菌和细菌感染， 口腔干燥，以及口腔中的继发变化(secondary modifications)引起的胃肠粘 膜炎。在经历了颈部射线治疗的患者中，溃疡性口腔粘膜炎几乎发生于 每一病例中。
因此，需要在单个药物递送系统中容纳治疗不同医学并发症的多种 药物(multiple drugs),以避免不同药物的多次给药。
因此，现有技术存在与粘膜递送有关的问题，所述粘膜可以递送活 性成分，以在长时间段内治疗各种医学并发症。此外，对于活性成分递 送，也存在与现有技术有关的问题，所述活性成分为低水溶性的或是不 溶的。而且，本领域中存在减少服用的多种药物来治疗不同的医学状态的需要。
因此，本发明的目的是克服现有技术生物粘附递送系统中的缺陷。 本发明的目的是提供用于活性组分在长时间段内粘膜递送的生物粘 附緩释载体。
本发明的另 一 目的是提供用于可溶或不溶的活性成分的粘膜递送的 生物粘附緩释载体。
本发明的再一目的是提供粘膜递送生物粘附緩释载体，在所述载体 中，活性成分可以每天给予一次。
本发明另 一个目的是提供粘膜生物粘附緩释载体，在所述载体中， 活性成分可以直接释》文并且可以随后在延长的时间,殳内释放。
本发明的另 一 目的是提供可以含有至少两种不同活性成分的粘膜生 物粘附缓释载体。
本发明的另 一 目的是提供可以含有植物来源的生物粘附剂的粘膜生 物粘附緩释载体。
本发明的另 一 目的是提供制备可以递送可溶或不溶的活性成分的粘 膜生物粘附緩释载体的方法。
本发明的另 一 目的是提供将活性成分递送至哺乳动物的方法。 治疗、治愈或预防各种医学状态和疾病的方法，也是本发明的目的。
治疗、治愈或预防如口腔疾病(buccal disease)和生殖器疾病(genital disease)的粘膜疾病的方法，也是本发明的目的。
粘膜生物粘附緩释载体制备治疗、治愈或预防某些疾病药物的用途， 也是本发明的目的。
这些目的以及其他目的可通过本发明实现，这可由本发明的概述、 优选实施方案的i兌明以及权利要求书所证实。
发明概述
本发明涉及粘膜生物粘附緩释载体，其包含至少一种活性成分、至 少 一种植物来源的生物粘附天然蛋白以及至少 一种提供所述活性成分持 续释放的多聚体。
本发明另 一 方面涉及粘膜生物粘附緩释载体，其包含至少 一种活性
10成分、稀释剂、碱性金属烷基硫酸盐、粘合剂、至少一种植物来源的生 物粘附天然蛋白以及至少一种提供所述活性成分持续释放的多聚体。
本发明的另一方面提供了粘膜生物粘附緩释载体，其包含包含至
少一种活性成分的湿润剂，包含按重量计为5-80%的至少一种植物来源 的生物粘附天然蛋白和其混合物，以及按重量计为5-80%的至少一种使 所述活性成分持续释^:的多聚体。
本发明另一方面涉及粘膜生物粘附緩释载体，其包含包含至少一 种活性成分的湿润剂，包含按重量计为1-75%的稀释剂和按重量计为 1-10%的碱性金属烷基硫酸盐，且所述载体还包含按重量计为0.5-5%的粘 合剂、按重量计为5-80%的至少一种植物来源的生物粘附天然蛋白和其 混合物，以及按重量计为5-80%的至少一种提供所述活性成分持续释放 的多聚体。
可以用于本发明的至少 一种植物来源的天然蛋白包括天然豌豆蛋 白、天然大豆蛋白、天然马铃薯蛋白、天然甘薯蛋白、天然小麦蛋白、 麦醇溶蛋白(gliadin proteins)以及它们的混合物。
在另 一个实施方案中，至少一种植物来源的蛋白是来自豌豆属(P/s"m) 的3宛豆蛋白。
在另一个实施方案中，至少 一种植物来源的蛋白是来自豌豆属的豌 豆蛋白，且含有按重量计为85%的蛋白。
在另一个实施方案中，至少一种天然蛋白是来自豌豆(尸&ww种。
在另一个实施方案中，至少一种天然蛋白是来自豌豆种，且含有按 重量计为85%的蛋白。
在另一个实施方案中，至少一种天然蛋白是来自i^wm m"vm附丄.
在另一个实施方案中，至少一种天然蛋白是来自P/ww ^z"vwm丄. Mz'ram/a种，且含有按重量计为85%的蛋白。
可以用于本发明的至少 一种活性成分包括镇痛剂、如利多卡因的麻
醉剂、止痛药、抗病毒剂、抗炎剂、止吐剂、抗生素以及防腐剂。除了 上文提到的以外，可以将两种或更多种不同的活性成分配置于本发明的生物粘附载体中，包括与上文所述具有不同谱型的抗病毒剂、抗真菌剂、
以及4崔p垂'液剂(salivary agent)。
在另一方面，本发明提供了向哺乳动物递送活性成分的方法，所述 方法包括经粘膜给予需要所述活性成分的哺乳动物生物粘附緩释载体， 所述载体包含至少一种活性成分、至少一种植物来源的生物粘附天然蛋 白以及至少一种使所述活性成分持续释放的多聚体。这种生物粘附緩释 载体也可以包含稀释剂、碱性金属烷基硫酸盐以及粘合剂。
在另一方面，本发明提供了向哺乳动物递送活性成分的方法，所述 方法包括经粘膜给予需要所述活性成分的哺乳动物生物粘附緩释载体， 所述载体包含包含至少一种活性成分的湿润剂、至少一种植物来源的 生物粘附天然蛋白和其混合物、以及按重量计为5-80%的至少一种使所 述活性成分持续释放的多聚体。这种生物粘附緩释载体也可以包含按重 量计为1-75%的稀释剂和按重量计为1-10%的碱性金属烷基硫酸盐，还包 含按重量计为0.5-5%的粘合剂。
本发明的另 一方面提供了植物来源的天然蛋白制备粘膜生物粘附緩 释载体的用途。
本发明另一方面提供了天然豌豆蛋白制备粘膜生物粘附緩释载体的 用途。
减轻、治疗、预防或治愈各种医学状态的方法也是本发明的一部分。 因此，下述医学状态或疾病可以利用本发明的粘膜生物粘附緩释载体进 4亍治疗口面单纯疱渗病毒1 (herpes-herpes simplex virus 1， HSV-1)、生殖 器单纯疱瘆病毒2(herpes- herpes simplex virus 2 HSV-2)、 口腔粘膜病(oral mucositis)、诸如念J朱菌病的真菌感染、诸如EB病毒的病毒感染、毛状 白斑、水痘-带状疱渗病毒、人类乳突病毒、细胞巨化病毒、由于人类疱 渗V8导致的卡波西肉瘤以及由于人类乳突病毒而导致的生殖器疣 (genital warts)以及其他的口腔损害，包括口腔溃疡、唾液腺障碍(salivary gland disturbance)、 口腔细菌群落的改变(细菌群落减少)、味觉功能障碍、 牙周炎、口腔干燥(唾液腺功能障碍)以及胃肠粘膜炎导致的口腔状态中的 继发变化，所述继发变化包括炎症、卫生和膳食(hygiene and dietary intact) 以及口力空疼痛。
12利用本发明的粘膜生物粘附緩释载体减轻、治疗、预防或治愈上述 医学状态的方法，可以用于治疗免疫受损的哺乳动物。
本发明也提供了本发明的粘膜生物粘附緩释载体在制备减轻、治疗、 预防或治愈粘膜疾病或口腔疾病或生殖器疾病的药物中的用途。
附图简要i兌明
图l是本发明的一个生产过程的示意图。
图2是本发明另一个生产过程的示意图。
图3是利用不同的生物粘附剂显示本发明生物粘附緩释载体的粘附 力的图。
发明的详细描述
本文所用术语"粘膜的，，包括口腔/颊、阴道、食道、鼻和直肠递送。 术语"生物粘附的"指与有生命的组织和/或生物流体连接的任何粘 着力。
术语"载体"意指可以运输至少一种活性成分的任何物体。 本文所用术语"活性成分"、"药物"和"活性组分"交换使用。活
性成分用来减轻、治疗或预防医学状态或疾病。在一些情况下，活性成
分可用来治愈医学状态或疾病。
"医学状态"和"疾病"在本文中也交换使用，指哺乳动物的任何
状态或所述状态数个部分中的一个，其损害了哺乳动物的正常功能。这
种损害可导致其特征为哺乳动物患有的某些症状和阳性体征(physical
findings)的疾病或病患。
术语"哺乳动物"包括哺乳动物纲的各种温血脊推动物中的任何一
种，包括人类，特征为毛发覆盖于皮肤，且在雌性中，具哺育幼儿的产
乳乳腺。
本文所用术语"口腔的"意指涉及口、与口有关或位于口中。 本文所用术语"稀释剂"意指稀释用试剂，包括不溶稀释剂和可溶 稀释剂。
本文所用术语"粘合剂(binder)"指任何药学上可接受的薄膜，其可用于将载体的活性和惰性成分粘合在一起，维持粘着和离散部分。粘合 剂提供基质，活性成分从所述基质中逐渐分泌。
本文所用表述"停留时间(residence time)"指置于靶粘膜表面上的载 体基本上保持完整的时间。
同样，在整个说明书中，表述"緩释"或"持续释放"交换使用， 意指活性成分30分钟后直接释放，且随后跨越至少15小时、或至少18 小时或至少20小时或至少24小时且最多36小时的延长时间段。
当指活性成分时，术语"不溶的"意指药物可以完全不溶于含水介 质中或在含水介质中具有有限的溶解度。
术语"有限的溶解度"意指活性成分在pH为1.0-7.5的范围内、在 250ml水中具有低于10mg/ml的溶解度。具有"有限的溶解度"的药物 的种类是疏水的药物或在生物药剂分离系统(Biopharmaceutical Classication System, BCS)中划分为III型或IV药物的药物。
本文所用"植物来源的"意指在植物中发现的任何蛋白，其作为生 物粘附剂因而与有生命的组织和/或生物流体连4妻。
具体来说，本发明涉及粘膜生物粘附緩释载体，其可以在长时间段 内递送活性成分。例如，活性成分可以递送30分钟-15小时、30分钟-18 小时、30分钟-20小时或30分钟-24小时或30分钟-36小时。因此，这 种载体的优势是，其为有效成分提供了有效地停留时间，因此每日仅需 单次剂量。
具体来说，本发明的生物粘附緩释载体可以用来预防、减轻、治愈 或治疗哺乳动物的全身性疾病或粘膜疾病，口腔、食道或阴道感染。
仍具体来说，本发明的生物粘附缓释载体可用于预防、减轻、治愈 或治疗口腔单纯疱渗l(HSV-l)感染，特别是免疫受损的哺乳动物中的口 腔单纯疱渗l(HSV-l)感染，如患有AIDS或SIV或经历了化学治疗或放 射治疗的那些哺乳动物。
本发明并非限于仅治疗人类，也包括兽医应用，特别是，因为动物 也可以患有口腔医学并发症。
配制本发明生物粘附緩释载体的方法允许使用活性成分，所述活性 成分在含水溶液如水中可以是可溶的、不溶的或具有有限的溶解度。本领域内已知的是，不溶或有限溶解度的药物在其配制过程中引起问题， 且递送系统的选4奪有限。在许多递送系统中，存在活性成分的生物利用 率降低，从剂型中释放不完全和较高的患者间的变异。本文所用"天然 蛋白，，意指天然存在或形成的且未经人类进行化学上的操作的蛋白。因 此，在许多情况下，必须更频繁地给予活性成分并且更密切地监控。本 发明克服了这些困难。
本文所用"天然蛋白"意指天然存在或形成的且未经人类进行化学 上的操作的蛋白。因此，经历了任何化学处理如交联的任何天然蛋白， 都不认为是天然蛋白。
本发明的载体可以是片剂、微滴等的形式。它们可配制为任何形状， 如矩形、圆形、正方形、卵形等。应当意识到，载体的尺度取决于所用 的递送^#式。例如，对于牙龈递送，载体具有扁平的表面和弯曲的表面。 载体也可以包被有本文所述的活性成分。
本发明的粘膜生物粘附緩释载体包含至少 一种活性成分、至少 一种 植物来源的生物粘附天然蛋白和至少 一种提供所述活性成分持续释放的 多聚体。这种粘膜生物粘附緩释载体也可以包含稀释剂、碱性金属烷基 硫酸盐和粘合剂。
在另一个实施方案中，本发明包含粘膜生物粘附緩释载体或由其组 成，所述粘膜生物粘附緩释载体包含或组成为至少一种活性成分、至少
一种来自S宛豆属或来自3宛豆种或来自/fewm ^"vww L. Mi'ram/a的生物粘 附豌豆蛋白或其混合物以及至少一种使所述活性成分持续释放的多聚 体。这种粘膜生物粘附緩释载体也可以包含稀释剂、碱性金属烷基硫酸 盐和粘合剂。持续释放的时间段为至少20小时且优选20-25小时。
在另一个实施方案中，本发明包含粘膜生物粘附緩释载体或由其组 成，所述粘膜生物粘附緩释载体包含或组成为至少一种活性成分、至少 一种含有按重量计为85%来自豌豆属或豌豆种或i^wm ^"vww L. M/raw/a种的蛋白或其混混合物的生物粘附豌豆蛋白以及至少一种使所 述活性成分持续释放的多聚体。这种粘膜生物粘附緩释载体也可以包含 稀释剂、碱性金属烷基硫酸盐和粘合剂。持续释放的时间段为至少20小 时且优选20-25小时。更具体来说，粘膜生物粘附緩释载体包含含有至少一种活性成分
的湿润剂、按重量计为5-80%的至少一种植物来源的生物粘附天然蛋白 和其混合物，以及按重量计为5-80%的至少一种使所述活性成分持续释 放的多聚体。这种粘膜生物粘附緩释载体也可以包含按重量计为1-75% 的稀释剂以及按重量计为1-10%的碱性金属烷基硫酸盐，且还包含按重 量计为0.5-5%的粘合剂。
在另一个实施方案中，提供了粘膜生物粘附緩释载体，其包含含 有至少一种活性成分的湿润剂、包含按重量计为1-75%的稀释剂以及按 重量计为1-10%的碱性金属烷基硫酸盐，还包含按重量计为0.5-5%的粘 合剂和按重量计为5-80%的至少一种植物来源的生物粘附天然蛋白和其 混合物，以及按重量计为5%-80%的至少一种使所述活性成分持续释放的 多聚体。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及粘膜生物粘附緩释载体， 其包含或组成为按重量计为1-75%的稀释剂、按重量计为1-10%的碱性金 属烷基碌u酸盐、按重量计为0.5-5%的粘合剂、按重量计为5-80%来自豌 豆属或豆宛豆种或P^w附<sfl//vww丄.种的3宛豆蛋白或其混合物以及 按重量计为5-80%的至少一种使所述活性成分持续释放的多聚体。
可用于本发明的至少一种植物来源的天然蛋白包括，天然豌豆蛋白、 天然大豆蛋白、天然马铃薯蛋白、天然小麦蛋白和麦醇溶蛋白。在另一 个实施方案中，植物来源的蛋白可以选自天然马铃薯蛋白、天然小麦蛋 白和麦醇溶蛋白。
具体来说，并入生物粘附緩释载体的活性成分包括，抗病毒剂、抗 真菌剂、镇痛剂、麻醉剂、止痛药、抗炎剂、止吐药、抗生素和防腐剂。 耳又决于所需的应用，可^f吏用多于一种活性成分。例如，可以预想，利用 同 一生物粘附载体中的抗病毒剂如阿昔洛韦以及用于疼痛的抗炎剂治疗 单纯疱渗1。
可用于生物粘附载体的抗病毒剂的实例包括，例如阿糖腺苷 (vidarbine)， 阿昔洛韦，更昔洛韦(ganciclovir), cidovir ， 缬更昔洛韦 (valganciclovir),核苦类似物反转录酶抑制剂如齐多夫定(zidovudine)、去 幾月几苦(didanosine)、 4L西4也滨(zalcitabine)、司4也夫定(stavudine)、 4立米夫
16定(lamivudine)，非核苷反转录酶抑制剂如奈伟拉平(nevirapine)和地拉韦 定(delavridine)，蛋白酶抑制剂如沙奎那韦(saquinavir)、利托那韦 (ritonavir)、茚地那维(indinavir)、奈非那韦(nelfmavir)、利巴韦林(ribavirin)、 金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、瑞乐沙(releenza)、达菲 (tamiflu)、 pleconatil、喷昔洛韦(penciclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、膦 甲酸钠(foscamet)，干扰素如IFN-a等。
抗病毒剂以10-200 mg的浓度存在于生物粘附载体中。其也可以以 50-100 mg的浓度存在。可以理解，取决于正接受治疗的哺乳动物以及哺 乳动物的医学状态，抗病毒剂的量可以变化。
可用于生物粘附载体中的抗真菌剂的实例包括，例如多烯抗真菌剂 和咪哇以及诸如克霉峻的三峻。
抗真菌剂的剂量在生物粘附载体中随着所用的抗真菌剂而变化。通 常剂量为10mg-150mg。
能够用于本发明生物粘附緩释载体中的抗生素的实例如下磺胺药 物和叶酸类似物；/3-内酰胺类，包括青霉素、万古霉素(vancomycin)、氨 必西林(ampicillin)和阿莫西林(amoxicillins)以及头孢菌素 (cephalosporins);氨基糖苷类如链霉素、卡那霉素(kanamycin)、新霉素 (neomycin)以及辟l S臾庆大霉素(gentamycin); 四环素类如强力霉素 (doxycycline)、大环内酉旨类(macrolides)、普那霉素(licosamides)、链阳菌 素(streptogramins); 氣p奎i若酉同类(fluoroquinolines) :i口 J不丙沙、星 (ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)和莫西沙星(moxifloxacin); 多粘 菌素(polymixins)、 利福平(rifampin)、 莫匹罗星(mupirocin)、 环丝氨酸 (cycloserine)、 大7见霉素(aminocyclitols)、沖唐肽类(glycopeptides)以及噁峻 步克西同类(oxazolidinones)。
抗生素的剂量在生物粘附载体中随着所用的抗生素而变化。通常剂 量为10 mg-150 mg。
可以用于生物粘附载体中的抗炎药的实例包括阿司匹林、双水杨酯 (salsalate)、 二氟尼杉卩(diflunisal)、布;各芬(ibuprofen)、酉同;各芬(ketoprofen)、 萘丁美酉同(nabumetone)、 p比罗昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、 3又氯芬 酸(diclofenac) 、 口引咮美辛(indomethacin)、 舒林酸(sulindac)、 托美丁(tolmetin)、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、奥沙普秦(oxaprozin)、 三柳月旦4美(trisalicylate)、对乙酰氨基酚(acetaminopheii)、舒洛芬(suprofen)、 类皮质激素(corticoids)、塞来昔布(celecoxib)以及萨立多胺(thalidomide)。
取决于所用的抗炎剂，存在于生物粘附緩释载体中的抗炎剂的剂量 为25-1,500 mg,或50-500 mg。
可以用于本发明的防腐剂如下十二烷基硫酸钠、碘酊(iodophore)、 碘酒(iodine)、葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate),季胺盐化合物如 十六》克基氯4匕吡口定(cetylpyridinium chloride)、苯f》防腐剂如Listerine 、 聚维酮石典、双辛氬咬(hexetidine)、三氯生(triclosan)、地莫匹醇(delmopinol)、 salifluor、血才艮i威(sanguinarine)、 i威性金属烷基錄u酸盐以及蜂蜡(propolis)。
在本发明的生物粘附载体中，使用0-5%的防腐剂。
可用于治疗恶心和呕吐特别是在化学治疗后的止吐剂包括，档、扭司 ;京(granisetron)、盐酉吏恩丹西酉同(ondansetron) 、 i也塞米^^(dexamethasone)牙口 氯普胺(metoclopramide)、 5-羟色胺(5-hydroxytryptanine)(血清素)才中制剂、 屈大麻酚(dronabinol)和丙氯拉溱(prochloperazine),以及盐酸托烷司琼 (tropisetron)。这些药物和其组合可以用于生物粘附载体中。
止吐剂通常以1-100 mg的剂量存在于载体中。
除了活性成分外，生物粘附緩释载体还具有粘附系统，其允许载体 在延长的时间段内粘附于粘膜表面。粘附系统包含至少 一种植物来源的 生物粘附天然蛋白和至少一种持续释放的多聚体。粘附系统也可以包含 稀释剂、碱性金属烷基硫酸盐和粘合剂。
用于本发明的稀释剂可以是不溶的或是可溶的。如果活性成分是可 溶的，则稀释剂是不溶的，如果活性成分是不溶的，则稀释剂是可溶的。
不溶的稀释剂的实例包括微晶纤维素、硅胶微晶纤维素(silicified microcrystalline cellulose)、羟曱基纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、碌u酸钙、 碳酸镁、磷酸三钩等。
可溶性稀释剂的实例包括甘露醇、葡萄糖、山梨醇、麦芽糖、葡萄
糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖、乳糖、淀粉等。
稀释剂按重量计以1-75%的量存在于生物粘附緩释载体中。 碱性金属烷基硫酸盐也是本发明生物粘附载体的成分。这种碱性金属^5克酸盐作为增溶剂增加了活性成分的颗粒化作用。可用于本发明制剂 中的碱性金属烷基硫酸盐包括十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钾、十二
烷基硫酸钠以及二乙基磺基琥珀酸酯(diethylsulphosuccinate)。通常，其以 按重量计1-10%或2-10%的浓度，存在于生物粘附载体中。
用于本发明的粘膜生物粘附緩释载体允许释放活性成分，优选延长 和/或直接和/或局部释放活性成分。
用于本发明的粘膜生物粘附緩释载体允许吸收活性成分，优选在延 长的时段内吸收活性成分。
用于本发明的粘合剂可以选自卡波树脂(carboxy vinyl polymer)、曱基 纤维素(methycellulose)、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷 酮(polyvinylpyrrolidone)、聚乙二醇等。粘合剂4姿重量计以0.5-5%的量存 在于生物粘附緩释载体中。
植物来源的生物粘附天然蛋白是具有本文限定的生物粘附特性的植 物蛋白。这些蛋白的实例包括但不限于天然豌豆蛋白、天然大豆蛋白、 天然马铃薯蛋白、天然小麦蛋白和麦醇溶蛋白以及其混合物。
它们按重量计以5-80%的浓度存在于生物粘附载体中。它们也可按 重量计以10-40%的量存在。
对于植物蛋白，它们可以从豌豆、大豆、小麦、麦醇溶蛋白和/或这 些蛋白的混合物中获得。产生豌豆蛋白的方法描述于WO 2007/017571 中。
豌豆蛋白的实例为用滴定法测量最少为85%的蛋白的那些蛋白，如 Roquette(France)销售的Nutralys⑧。豌豆蛋白特别富含赖氨酸，并且具有 高含量的分支氨基酸、谷氨酸和精氨酸。
在实施方案中，植物来源的天然蛋白来自豌豆属。
在另一个实施方案中，植物来源的天然蛋白来自豌豆属，且按重量 计含有85%的蛋白。
在优选的实施方案中，植物来源的天然蛋白来自豌豆种。来自豌豆 种的任何豌豆都可以用于本发明中，如以下豌豆亚种尸/w柳sa"vwm ssp.
在另 一个优选的实施方案中，植物来源的天然蛋白来自物种豌豆且按重量计含有85%的蛋白。按重量计含有85%蛋白的、来自物种豌豆的 任何豌豆都可以用于本发明中，如以下豌豆亚种尸/wm ^Wvwm subspecies aZ j^57力/cw附、oscz.a"cwm、 e/a"us、 saZ/vi/m、丄.附/n2wda ^乂及 加wsc朋c肌'c謂。
在另 一个优选的实施方案中，来自尸/s"m ^"vimz丄.w/ram/a种的黄 豌豆(yellow peas)用作才直物来源的天然蛋白。
在另 一个优选的实施方案中,来自尸/做附ra&vww丄.附/rawda种JU姿 重量计含有85%蛋白的黄豌豆，用作植物来源的天然蛋白。
可用于生物粘附载体中的持续释放的多聚体包括亲水多聚体，包 括诸如单独纤维素醚、黄原胶(xanthum gum)、小核菌葡聚糖 (scleroglucan)、刺才鬼豆月交(locust bean gum)、 阿^立伯月交(gum Arabic)、黄茂 胶(g腿tragacanth)、 角豆胶(carob)、 海藻酸(alginic acid)、 海藻酸盐 (alginates)、 角菜酸酉旨(carrageenates)、琼月旨(agar-agar)以及瓜月交(guar gum) 或其组合的多糖。可用于本发明的其他多聚体包括基于纤维素的多聚体， 如单独的羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、醋酸丙酸纤维素、纤维素酯、 纤维二糖、纤维素树脂或其混合物。
持续释放的多聚体按重量计以5-80%的浓度存在。它们也可以按重 量计以10%-4%的量存在。
碱性金属烷基硫酸盐按重量计以1-10%的浓度存在。它们也可以按 重量计以2-6%的量存在。
也可以力口入诸如匹鲁卡品(pilocarpin)和氨曱酰曱胆碱(bethanechol)的 催唾液剂(salivation agents)和调味剂。调味剂包括柠檬酸钙、黄樟脑 (Safrole)和如阿斯巴甜(aspartame)、环已基氨基磺酸酯(cyclamates)、糖精 以及木糖醇的甜味剂。另外，诸如助流剂的压缩赋形剂，包括云母、胶 体二氧化硅、硅胶(colloidal silica)，和包括硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇 的润滑剂，也可以在混合阶段加入到生物粘附緩释载体中。
这些附加试剂可以按重量计以载体中成分总重量的0.1-10%的浓度 范围加入到载体中。
在一个实施方案中，意欲用生物粘附緩释载体预防和治疗HSV-1、 HSV-2、水痘-带状疱渗病毒(VZV)、 EB病毒、人类疱渗病毒8、禽流感、肥4良炎、HIV、呼吸道合月包体病毒(respiratory syncitial virus)、流感、副流 感以及细胞巨化病毒感染。优选的活性成分是来自核苷抗病毒剂谱型的 化合物，其优选选自阿昔洛韦、万乃洛韦(valacyclovir)或齐多夫定。因此， 在一方面中，用于生物粘附剂中的核香抗病毒化合物是以每一载体 10-200 mg的剂量存在的阿昔洛韦。
在另一个实施方案中，本发明涉及粘膜生物粘附緩释载体，其包含 湿润剂，其包含10-200 mg的选自阿昔洛韦、万乃洛韦和齐多夫定的抗病 毒剂；按重量计为1-75%的微晶纤维素稀释剂和按重量计为2-10%的十二 烷基硫酸钠；还包含按重量计为0.5-5%的乙烯吡咯烷酮和按重量计为 10-40%的至少 一种植物来源的生物粘附天然蛋白和其混合物，以及按重 量计为10%-40%的羟丙基曱基纤维素。
在另一个实施方案中，本发明涉及粘膜生物粘附緩释载体，其包含 下述或由下述所组成湿润剂，其包含或组成为10-200mg选自阿昔洛韦、 万乃洛韦、更昔洛韦和齐多夫定的抗病毒剂；按重量计为1-75%的微晶 纤维素稀释剂，以及按重量计为2-10%的十二烷基硫酸钠，还包含或组 成为按重量计为0.5-5%的乙烯吡咯烷酮和按重量计为10-40%的至少一种 来自S宛豆属或3宛豆种或i^wm ^rivwm丄.M/ramfa种的生物粘附3宛豆蛋白 或其混合物以及按重量计为10-40%的羟丙基曱基纤维素 (HPMC勿droxypropylmethylcellulose)。
另外，且特别是在治疗两种不同的医学状态的情况下，上文所述的 活性成分可以与抗病毒剂、抗真菌剂、镇痛剂、止痛药、止呕剂、催唾 液剂、防腐剂、抗炎药、抗生素和其混合物组合。
例如，如果患者具有单纯疱渗病毒1和疼痛，组合使用阿昔洛韦和 如布洛芬的镇痛剂特别有利，因为HSV-1感染经常伴随嘴唇或颊疼痛。
因此，本发明提供了粘膜生物粘附緩释载体，其包含湿润剂，其 包含至少两种选自抗病毒剂、镇痛剂、麻醉剂、止疼药、抗炎剂、止吐 剂、抗生素、防腐剂、抗病毒剂、抗真菌剂、催唾液剂的活性成分；至 少 一种植物来源的生物粘附天然蛋白和其混合物，以及至少 一种使所述 活性成分持续释放的多聚体。
在另一个实施方案中，本发明提供了粘膜生物粘附緩释载体，其包含湿润剂，其包含至少两种选自抗病毒剂、镇痛剂、麻醉剂、止疼药、 抗炎剂、止吐剂、抗生素、防腐剂、抗病毒剂、抗真菌剂、催唾液剂的
活性成分；按重量计为1-75%的稀释剂，按重量计为0.5-5%的粘合剂， 和按重量计为5-80%的至少一种选自天然多聚体的生物粘附多聚体和其 混合物，其中所述天然多聚体是植物来源的天然蛋白，以及按重量计为 5-80%的至少一种使所述活性成分持续释;^的多聚体。
至少两种活性成分的组合在治疗口腔并发症中也非常重要，所述口 腔并发症是由于对口腔组织的直接致死和亚致死破坏的化学治疗和头颈 放射引起的。而且，许多患者的免疫系统降低，这在治愈口腔组织中产 生问题。因此，在经历化学治疗和放射患者中出现的并发症包括，口腔 粘膜炎，口腔病毒、细菌和真菌感染，唾液腺功能障碍，口腔微生物群 落的改变，味觉功能障碍，口腔干燥和胃肠粘膜炎，所述胃肠粘膜炎引 起口腔状态的继发变化，包括味觉、卫生和膳食。胃肠粘膜炎引起恶心 和呕吐。这些并发症需要用多于一种药物治疗。例如，可以用止痛剂芬 太尼碱(fentanylbase)、枸橼酸芬太尼(fentanyl citrate)或舒芬太尼以及止呕 剂治疗恶心和呕吐，所述芬太尼碱(fentanyl base)、枸橼酸芬太尼或舒芬 太尼在治疗中度抗性疼痛特别是与癌症有关的疼痛^f艮重要。可以理解的 是，所用的不同活性成分的组合是基于患者/哺乳动物具有的医学状态和 所需的疗法。
因此，本发明提供了可用于治疗由于化学治疗或放射治疗而导致的 口腔并发症的生物粘附緩释载体，其包含湿润剂，其含有至少两种选 自抗病毒剂、镇痛剂、麻醉剂、止痛药、抗炎剂、止吐药、抗生素、防 腐剂、抗病毒剂、抗真菌剂、催唾液剂的活性成分；至少一种天然来源 的生物粘附剂和其混合物，以及至少 一种使所述活性成分持续释放的多 聚体。
本发明提供了可用于治疗由于化学治疗或放射治疗而导致的口腔并 发症的生物粘附緩释载体，其包含湿润剂，其含有至少两种选自抗病 毒剂、止痛剂、麻醉剂、止痛药、抗炎剂、止呕剂、抗生素、防腐剂、 抗病毒剂、抗真菌剂、催唾液剂的活性成分；按重量计为1-75%的稀释 剂和按重量计1-10%的碱性金属烷基硫酸盐，且还包含按重量计为0.5-5%
22的粘合剂和按重量计为5-80%的至少一种植物来源的生物粘附天然蛋白 和其混合物，以及按重量计为5-80%的至少一种使所述活性成分持续释 放的多聚体。
本发明也提供了可用于治疗由于化学治疗或放射治疗引起的口腔并 发症的生物粘附緩释载体，其包含或组成为湿润剂，其含有至少两种 选自抗病毒剂、止痛剂、麻醉剂、止疼药、抗炎剂、止痛剂、抗生素、 防腐剂、抗病毒剂、抗真菌剂、催唾液剂的活性成分；按重量计为1-75% 的稀释剂以及按重量计为1-10%的碱性金属烷基硫酸盐；还包含或组成 为按重量计为0.5-5%的粘合剂和按重量计为5-80%的至少一种来自豌豆 属或i宛豆种或/^ww sa"vwm丄.Mz'ra"^！种的生物粘附3宛豆蛋白或其混合 物；以及按重量计为5-80%的至少一种使所述活性成分持续释放的多聚 体。
一方面，粘膜生物粘附緩释载体的独特特性是由于其配制。本发明 的方法涉及在其配制过程中利用湿颗粒化、干颗粒化或直接压缩技术。 另一方面，本发明提供了包括下述步骤的方法
(a) 将活性成分与为所述活性成分重量的50-100%的植物来源的天 然蛋白混合，并与赋形剂和包含至少一种亲水多聚体的填充剂混合，以
及
(b) 将(a)中的混合物与碱性金属烷基硫酸盐混合。 在上文所述的过程中碱性金属硫酸盐的浓度为延长释放的粘膜生物
粘附剂重量的3.5-10%，其按重量计也可以为4-6%。
本发明另一方面涉及生产粘膜生物粘附缓释载体的方法，包括如下 步骤
o)将活性成分与天然蛋白和包含至少 一 种亲水多聚体的填充剂混
合，所述天然蛋白按重量计为活性成分的50-100%;
(b) 将步骤(a)中的混合物与水混合；
(c) 干燥潮湿的混合物，并校准干燥后获得的颗粒；以及
(d) 将所述颗粒与至少 一种压缩剂混合。
本发明另 一方面涉及产生粘膜生物粘附緩释载体的方法，包括如下 步骤(a) 将活性成分与天然蛋白和包含至少 一 种亲水多聚体的填充剂混
合，所述天然蛋白为活性成分重量的50-100%;
(b) 用 一水糖(monohydrate sugar)或多元醇润湿(a)中的混合物；
(c) 干燥湿润的混合物并校准干燥后获得的颗粒；以及
(d) 将所述颗粒与碱性金属烷基硫酸盐混合。
在上文所述的过程中碱性金属硫酸盐的浓度为延长释放的粘膜生物 粘附剂重量的3.5-10%，或其按重量计可以为4-6%。蔗糖一水化物可以 为乳糖一水化物。
本发明另一方面也涉及制备含有至少一种活性成分的粘膜控释生物 粘附治疗系统的方法，所述至少一种活性成分在8小时内的溶解百分比 大于70%,所述方法至少包括
(a) 将活性成分与天然蛋白混合，后者为活性成分重量的至少50%, 并与赋形剂和包含至少 一种亲水多聚体的填充剂混合；以及
(b) 与碱性金属烷基硫酸盐混合，所述碱性金属烷基硫酸盐的浓度范 围为生物粘附治疗系统重量的3.5-10%，优选4-6%。
在一个实施方案中，生物粘附治疗系统是延长释放的生物粘附片剂， 其制备包括下述步骤
a) 将活性成分与天然蛋白混合，所述蛋白为活性成分重量的至少 50%，并与赋形剂和包含至少一种亲水多聚体的填充剂混合；
b) 用一7jc糖或多元醇类型的粘合剂湿润a)中获得的混合物；
c) 干燥所述混合物并筛分获得的颗粒；以及
d) 将获得的颗粒与碱性金属烷基硫酸盐混合，所述碱性金属烷基硫酸 盐的浓度范围为片剂重量的3.5-10%,优选4-6%。
在本发明的方法中，活性成分或多种活性成分，如果需要与羟丙基 曱基纤维素或曱基纤维素(metolose)(HPMC)混合，则将其用0.4-1 mm的 开放空间(open space)进行过滤，随后与按重量计为50%的天然蛋白如豌 豆蛋白混合。将获得的粉末均质化。随后进行颗粒化步骤中的湿润步骤， 在该步骤中，将所述粉末与乳糖或蔗糖的蒸馏水溶液混合。随后干燥产 生约3%的残余潮湿内容物。随后进行校正步骤，与剩余的赋形剂混合， 并进行压缩步骤。湿润液体(wetting liquid)即水中的乳糖的具体特征为，在批量产生过程中引入的数量不是固定的，应以颗粒出现的函数来测定。
存在3种可能
-或者加入所有的湿润液体，并且随后片剂的产生阶—敬通过加入赋形
剂以常规方式进行，如下文实施例所示；
-或并不使用所有的湿润液体，加入羟丙基曱基纤维素与剂型赋形剂， 以达到终浓度(在最终片剂的0.1%-1%之间，优选2%-4%之间)。典型的 产生图示显示于
图1中。
-或将所有的乳糖或蔗糖溶解于理论量一半的纯净水中。将所有这种 湿润液体引入混合物中。但优化湿润时，利用剩余的一半纯净水作为储 备，并作为批量大小(batch size)的函数进行调整。
制备本发明片剂方法的另 一个特征为，在上文步骤d)中以4%-6%的 浓度加入碱性金属烷基硫酸盐。实际上与制剂赋形剂如云母和硬脂酸镁 同时加入，以赋予片剂上文所述的功能特别是有关溶解速率的功能。
除片剂外，本发明还涉及制备生物粘附系统如微滴的方法，其中， 将以上文所述的相同浓度范围加入碱性金属烷基硫酸盐的步骤，加入制 备法中。
碱性金属烷基硫酸盐优选为十二烷基硫酸钠或二乙基磺基琥珀酸钠 (sodium diethylsulphosuccinate)。下文所述的小4比量(pilot batches)制备法j吏 用浓度为4.5%的十二烷基硫酸钠。
本发明一方面还提供了制备粘膜生物粘附緩释载体的方法，其包括
a) 使至少一种活性成分、稀释剂和粘合剂的混合物颗粒化；
b) 将所述颗粒化的混合物与至少一种生物粘附多聚体、至少一种持续 释放的多聚体以及至少一种压缩剂混合；以及
c) 压缩步骤b)中获得的混合的混合物。
本发明另一方面还涉及制备生物粘附载体的方法，所述方法包括
a) 将至少一种活性成分与碱性金属烷基硫酸盐和稀释剂混合物，以便
形成混合物；
b) 用粘合剂湿润所述混合物；
c) 干燥并校准所述混合物；
d) 使所述混合物颗粒化，形成初级颗粒；e) 将所述初级颗粒与至少 一种生物粘附多聚体和至少 一种持续释放 的多聚体和至少一种压缩剂混合；以及
f) 压缩e)中获得的混合的混合物。
具体来说，首先单独称取活性成分、稀释剂和碱性金属烷基硫酸盐， 过滤并在搅拌器中预混合。称取粘合剂并用纯净水溶解。随后将溶解的 粘合剂加入含有活性组分的混合物中，并搅拌，形成湿润的颗粒。利用 适宜的药物搅拌器或制粒机如行星式搅拌器(planetary mixer)或高剪切搅 拌器(high sear mixer),随后干燥并4交准。
随后称取生物粘附多聚体、持续释放的多聚体和压缩赋形剂并过滤。 随后将这些组分加入到初级颗粒化的混合物中，形成最终混合的混合物， 所述混合物随后利用适宜的压片机如旋转压片机(rotative press)进一步压 缩。
上文描述了可用于本发明方法中的活性成分，以及用于本发明方法 中的具体稀释剂、粘合剂、碱性金属烷基硫酸盐、生物粘附多聚体和持 续释放的多聚体。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备生物粘附载体的方法，所 述方法包括
a) 混合至少一种选自下述的活性成分
抗病毒剂、镇痛剂、抗炎剂、抗生素、防腐剂、止呕剂和其混合物；
b) 用水湿润所述的混合物；
c) 干燥并校准所述混合物；
d) 使所述混合物颗粒化，形成初级颗粒；
e) 将所述初级颗粒与至少 一种植物来源的生物粘附天然蛋白和其混 合物、按重量计为5-80%的至少一种使所述活性成分持续释放的多聚体 以及至少一种压缩剂混合；以及
f) 压缩e)中获得的混合的混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备生物粘附载体的方法，所 述方法包括
a)将至少一种活性成分与按重量计为1-10%的碱性金属烷基硫酸盐 和按重量计为1-75%的稀释剂混合，所述至少一种活性成分选自抗病毒剂、镇痛剂、抗炎剂、抗生素、防腐剂、止痛剂和其混合物；
b) 用已经溶解的按重量计为0.5-5%的粘合剂湿润所述混合物；
c) 干燥并校准所述混合物；
d) 使所述混合物颗粒化，形成初级颗粒；
e) 将所述初级颗粒与至少一种植物来源的生物粘附天然蛋白和其混 合物、按重量计为5%-80%的至少一种使所述活性成分持续释放的多聚体 以及至少 一种压缩剂混合物；以及
f) 压缩e)中获得的混合的混合物。
本发明另一方面还涉及制备生物粘附载体的方法，所述方法包括
a) 将至少一种活性成分与稀释剂、与至少一种生物粘附多聚体和至少 一种持续释放的多聚体在干燥状态下混合，以形成混合物；
b) 压缩所述混合物形成薄片；
c) 折断所述薄片形成颗粒；
d) 将所述颗粒与至少一种压缩剂混合；以及
e) 将d)中获得的混合的混合物压缩成片剂。
本发明另一方面还涉及制备生物粘附载体的方法，所述方法包括
a) 将至少一种活性成分与稀释剂、与至少一种生物粘附多聚体、至少 一种持续释放的多聚体、与至少一种压缩剂在干燥的状态下混合物，以
形成混合物；
b) 将a)中获得的混合的混合物压缩成片剂。
仍然在另 一方面中，本发明涉及本发明的粘膜生物粘附緩释载体在 制备治疗粘膜疾病药物中的用途。
在此方面，粘膜疾病可以是口腔疾病，包括单纯疱渗病毒1 (HSV-1)、 单纯疱渗病毒(HSV-2)或口腔粘膜炎或口腔念珠菌病、毛状白斑、口腔 溃疡、唾液腺功能障碍、口腔微生物群落的改变(细菌群的减少)、味觉功 能障碍、牙周炎、口腔干燥、胃肠粘膜炎引起的口腔状态中的继发变化， 所述继发变化包括炎症、卫生和膳食以及口腔疼痛。这些疾病可以用至 少一种活性成分或至少两种不同的活性成分治疗。
仍在本发明的另一方面中，粘膜疾病可以是生殖器疾病，包括单纯 疱渗病毒2(HSV-2)、单纯疱渗病毒1 (HSV-1)或人类乳突病毒。这些疾病可以用至少一种活性成分或至少两种活性成分治疗。
本发明的另 一方面涉及本发明的粘膜生物粘附緩释载体在制备药物
中的用途，所述药物用于治疗单纯疱疹病毒1 (HSV-1)、单纯疱疹病毒2 (HSV-2)、 EB病毒、人类乳突病毒、细胞巨化病毒、水痘-带状疱渗病毒、 由于人类疱渗V8而导致的卡波西肉瘤和由于人类乳突病毒导致的生殖 器疣。
本发明另 一方面提供了向需要活性成分的哺乳动物递送至少 一种所 述活性成分的方法，所述方法包括给予本发明的生物粘附緩释载体，上 文对其进行了详细描述。
另 一方面，本发明提供了治疗需要治疗粘膜疾病的哺乳动物的方法， 所述方法包括给予本发明的生物粘附緩释载体，上文对其进行了详细描 述。上文对粘膜疾病做了描述。
已经对本发明的许多实施方案进行了描述。然而，可以理解的是， 在未偏离本发明的精神和范围的情况下，可做出各种变化。
实施例
实施例l:具有不同生物粘附多聚体的生物粘附緩释载体的制备
称取50 mg阿昔洛韦、按重量计为15%的微晶纤维素以及按重量计 为4.5%的十二烷基硫酸钠，并用0.7-2 mm的滤网进行过滤，随后在搅拌 器中预混合以便提供"初始混合物"。
同时，将按重量计为0.4%的聚乙烯吡咯烷酮溶解于纯净水中。将所 得的溶液加入初始混合物中，并进一步搅拌。利用药物搅拌器或制粒机 如行星式搅拌器或高剪切搅拌器使湿润的混合物颗粒化，并进行干燥， 随后^f交准为500 jnm。所得的颗粒形成"初级颗粒"。
称取20%的粘膜粘附剂(豌豆蛋白或乳浓缩蛋白或卡伯波974或壳聚 糖)、15。/。羟丙基曱基纤维素(HPMC)、 1%硬脂酸镁和0.4%的硅胶，并利 用500 /xm的滤网进行过滤。随后将这些组分加入到初级颗粒中，形成"最 终混合"混合物。随后利用压片机如旋转压片机进行压缩，制得本发明 的压缩的载体。
片剂直径的大小为约8 mm。选择在犬齿窝(canine fossa)中舒适的尺度。
上文所述的方法适合生产2-23 kg范围的批量压缩载体。 实施例2:阿昔洛韦生物粘附緩释载体粘附能力的体外评估
利用构造仪装置(texturometer equipment),测量实施例1的生物粘附 緩释载体的粘附能力。将阿昔洛韦载体固定于塑料探针(probe)上。探针 下降至浸没的不锈钢架，停止，随后上升。
将粘附能力表示为"粘附力(adhesion force)" (g)，即从不锈钢中央部 分分离固定于4笨针上的片剂所需的最大力。
不同粘膜粘附剂的粘附力的结果显示于图3中。
结果表明，不同的粘膜粘附剂能赋予载体相似的粘附特性，特别是 植物来源的蛋白如豌豆蛋白具有粘附特性。
权利要求
1.粘膜生物粘附缓释载体，包含至少一种活性成分、至少一种植物来源的生物粘附天然蛋白和至少一种使所述活性成分持续释放的多聚体。
2. 粘膜生物粘附緩释载体，包含至少一种活性成分、稀释剂、碱 性金属烷基硫酸盐、粘合剂、至少一种植物来源的生物粘附天然蛋白 以及至少一种使所述活性成分持续释放的多聚体。
3. 如权利要求1或2所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中所述至 少 一 种植物来源的生物粘附天然蛋白选自天然豌豆蛋白、天然大豆蛋 白、天然马铃薯蛋白、天然小麦蛋白、麦醇溶蛋白和其混合物。
4. 如权利要求1-3所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中所述至少 一种植物来源的生物粘附天然蛋白是天然豌豆蛋白。
5. 如权利要求2所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中有按重量计 为1-75%的稀释剂、按重量计为1-10%的碱性金属烷基硫酸盐、按重 量计为0,5-5%的粘合剂、按重量计为5-80%的至少一种植物来源的生 物粘附天然蛋白和其混合物以及按重量计为5-80%的至少一种使所述 活性成分持续释放的多聚体。
6. 如权利要求1-4中任一项所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中 所述至少一种活性成分选自抗病毒剂、镇痛剂、麻醉剂、止痛药、 抗炎剂、抗生素、防腐剂、止呕剂和其混合物。
7. 如权利要求1-6中任一项所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中 所述碱性金属烷基硫酸盐是十二烷基硫酸钠。
8.如权利要求1-7中任一项所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中
9. 如权利要求1-8中任一项所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中 所述至少一种植物来源的天然蛋白的浓度按重量计为10-40%。
10. 如权利要求1-9中任一项所述的粘膜生物粘附緩释载体，其 中所述至少一种使所述至少一种活性成分持续释放的多聚体是亲水的 且优选为纤维素多聚体。
11. 如权利要求IO所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中所述纤维 素多聚体是羟丙基曱基纤维素。
12. 如权利要求1-11中任一项所述的粘膜生物粘附緩释载体，其 中所述至少一种活性成分是选自阿昔洛韦、万乃洛韦、齐多夫定、更昔 洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、膦曱酸(foscarnet)、利巴韦林、拉米夫定、 金刚烷胺、IFNo!、西多福韦(cidofovir)或金刚乙胺的抗病毒剂。
13. 如权利要求12所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中所述抗病 毒剂是阿昔洛韦。
14. 如权利要求13所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中所述阿昔 洛韦以10-500mg的量存在于所述载体中。
15. 如权利要求13所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中所述阿昔 洛韦以50-100mg的量存在于所述载体中。
16. 如权利要求1-11中任一项所述的粘膜生物粘附緩释载体，其 中所述至少一种活性成分是芬太尼或枸橼酸芬太尼或舒芬太尼，并且 以50-1600 Mg的量存在于所述载体中。
17. 如权利要求16所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中所述芬太 尼或枸橼酸芬太尼或舒芬太尼以200-1200/ig的量存在于所述载体中。
18. 如权利要求1-11中任一项所述的粘膜生物粘附緩释载体，其 中所述至少一种活性成分是抗炎剂。
19. 如权利要求18所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中所述抗炎 剂是类皮质激素。
20. 如权利要求1-11中任一项所述的粘膜生物粘附緩释载体，其 中所述至少一种活性成分是抗病毒剂，其对单纯疱渗病毒(HSV)、水 痘-带状疱渗病毒(VZV)、 EB病毒、人类乳突病毒8、禽流感病毒、腮 腺炎、HIV、呼吸道合胞体病毒、流感病毒、副流感病毒以及细胞巨化 病毒是有活性的。
21. 如权利要求1-20中任一项所述的粘膜生物粘附緩释载体，其 中所述至少一种活性成分与至少两种其他活性成分联合，所述至少两 种其他活性成分选自抗病毒剂、抗真菌剂、镇痛剂、麻醉剂、止痛 药、止呕剂、催唾液剂、防腐剂、抗炎剂、抗生素和其混合物。
22. 如权利要求6所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中所述防腐 剂是最小浓度按重量计为2-10%的十二烷基硫酸钠。
23. 权利要求1-22中任一项所述的粘膜生物粘附緩释载体在制备 治疗粘膜疾病的药物中的用途。
24. 如权利要求23所述的用途，其中所述粘膜疾病是口腔疾病。
25. 如权利要求24所述的用途，其中所述口腔疾病选自单纯疱 渗综合症l(HSV-l)、生殖器疱渗(HSV-2)、 口腔粘膜炎、口腔念珠菌病、毛状白斑、口腔溃疡、唾液腺障碍、口腔樣i生物群改变(细菌菌群减少)、 味觉功能障碍、牙周炎、口腔干燥、胃肠粘膜炎导致的口腔状态中的继 发变化，所述变化包括炎症、卫生和膳食以及口腔疼痛。
26. 如权利要求1所述的粘膜生物粘附緩释载体在制备药物中的用 途，所述药物用于治疗单纯疱渗综合症l(HSV-l)、生殖器疱渗(HSV-2)、 EB病毒、人类乳突病毒、细胞巨化病毒、水痘-带状疱渗病毒、由于人 类疱渗V8引起的卡波西肉瘤和由于人类乳突病毒引起的生殖器疣。
27. 植物来源的天然蛋白作为制备粘膜生物粘附緩释载体的生物粘 附剂的用途。
28. 如权利要求27所述的用途，其中所述植物来源的天然蛋白选自 天然豌豆蛋白、天然大豆蛋白、天然马铃薯蛋白、天然小麦蛋白、麦醇 溶蛋白和其混合物。
29. 粘膜生物粘附緩释载体，包含或组成为至少一种活性成分、至少 一种来自豌豆属或来自豌豆种的生物粘附豌豆蛋白以及至少一种使所述 活性成分持续释;故的多聚体。
30. 如权利要求29所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中所述豌豆蛋 白来自/^wm sa"VMwz丄.种。
31. 如权利要求29或30所述的粘膜生物粘附緩释载体，其中至少一 种活性成分在20-25小时的持续期间释放。
32. 粘膜生物粘附緩释载体，其包含或组成为按重量计为1-75%的稀 释剂、按重量计为1-10%的碱性金属烷基硫酸盐、按重量计为0.5-5%的 粘合剂、按重量计为5-80%的来自豌豆属或来自豌豆种或来自P&wm sa"vw附丄.M/ra"da的H豆蛋白或其'混合物以及4安重量计为5画80%的至少一种使所述活性成分持续释放的多聚体。
33. 粘膜生物粘附緩释载体，包含或组成为湿润剂，其包含或组成 为10-200 mg选自阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和齐多夫定的抗病毒剂； 按重量计为1-75%的微晶纤维素稀释剂以及按重量计为2-10%的十二烷 基硫酸钠；且还包含或组成为按重量计为0.5-5%的聚乙烯吡咯烷酮和按 重量计为10-40%的至少一种来自豌豆属或豌豆种或来自尸&mw Mz'rawfa的豌豆蛋白或其混合物，以及按重量计为10-40%的羟丙基曱基 纤维素。
34. 能用于治疗由于化学治疗或放射治疗而导致的口腔并发症的生 物粘附緩释载体，其包含或者组成为湿润剂，其含有至少两种选自抗 病毒剂、镇痛剂、麻醉剂、止痛药、抗炎剂、止呕剂、抗生素、防腐剂、 抗病毒剂、抗真菌剂、催唾液剂的活性组分；按重量计为1-75%的稀释 剂以及按重量计为1-10%的碱性金属烷基硫酸盐；且还包含或组成为至 少一种来自3宛豆属或来自豆宛豆种或来自i^w附saZ/vtwz丄.M/'ram/a的生物 粘附豌豆蛋白或其混合物，以及按重量计为5-80%的至少一种使所述活 性成分持续释放的多聚体。
35. 如权利要求1-22或权利要求29-34所述的生物粘附緩释载体或 权利要求22-28所述的用途，其中所述天然豌豆蛋白含有85%的蛋白。
全文摘要
包含活性成分的粘膜生物粘附缓释载体，其可以释放活性成分持续20多个小时。该生物粘附载体含有至少一种植物来源的生物粘附天然蛋白，优选来自豌豆属或豌豆种的豌豆蛋白，和至少一种可持续释放的多聚体，以及制备它们的方法。
文档编号A61K9/00GK101626752SQ200880007431
公开日2010年1月13日 申请日期2008年3月21日 优先权日2007年3月23日
发明者卡罗琳·莱马尔单德 申请人:生物联合制药公司