功能选择性α2C肾上腺素能受体激动剂的制作方法

专利名称：功能选择性α2C肾上腺素能受体激动剂的制作方法
相关申请
本申请要求2007年2月13日提出的临时申请USSN 60/901045优先权，其以引用的方式纳入本文。
发明领域 本发明涉及用作α2C肾上腺素能受体激动剂的联芳基化合物，制造该化合物的方法，含有该化合物的药物组合物，及使用该化合物与组合物来治疗疾病状态而无与α2A受体激动剂治疗相关的实质性不利副作用的治疗和预防方法，所述疾病状态例如充血(包括鼻)、偏头痛、充血性心力衰竭、心脏缺血、青光眼、应激所致的尿失禁、注意力不足病症、疼痛及精神疾病。

背景技术：
最初将肾上腺素能受体分类为α-与β-家族首先由Ahlquist在1948年描述(Ahlquist RP，“肾上腺素能受体的研究”，Am.J.Physiol.153586-600(1948))。在功能上，α-肾上腺素能受体显示与大部分兴奋功能(血管收缩、子宫的刺激及瞳孔扩大)相关。β-肾上腺素能受体牵涉血管扩张、支气管扩张及心肌刺激(Lands等人，“被拟交感胺类所活化的受体系统的分化”，Nature 214597-598(1967))。由于此项早期研究工作，故α-肾上腺素能受体已被再分成α1-与α2-肾上腺素能受体。α-肾上腺素能受体的克隆与表达已证实α1-(α1A、α1B、α1D)与α2-(α2A、α2B、α2C)肾上腺素能受体两者存在多种亚型(Michel等人，“α1-肾上腺素受体亚型的分类”，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol，3521-10(1995)；Macdonald等人，“α2-肾上腺素受体-亚型功能上的基因寻靶-导航”，TIPS，18211-219(1997))。
α-2肾上腺素能受体药物的当前治疗用途涉及那些药物介导内源儿茶酚胺的许多生理作用的能力。有许多药物对这些受体发生作用，以控制高血压、眼内压、眼睛红肿及鼻充血，且诱导止痛与麻醉。
α2肾上腺素能受体可被发现于延髓头端腹外侧区(rostral ventrolateralmedulla)中，且已知对神经递质去甲肾上腺素与抗高血压药物可乐定(clonidine)起反应，以减少交感神经流出，及降低动脉血压(Bousquet等人，“脑干腹面在可乐定降血压作用中的作用(Role of the Ventral Surface of the Brain Stem in theHypothesive Action of Clonidine)”，Eur.J.Pharmacol.，34151-156(1975)；Bousquet等人，“咪唑啉受体从基本概念至最近发展”，26S1-S6(1995))。可乐定及其它咪唑啉也与咪唑啉受体(以前称为咪唑啉-胍盐接受位置或IGRS)结合(Bousquet等人，“咪唑啉受体从基本概念至最近发展”，26S1-S6(1995))。一些研究人员已推测咪唑啉作为降血压药的中枢与外周作用可能与咪唑啉受体有关(Bousquet等人，“咪唑啉受体从基本概念至最近发展”，26S1-S6(1995)；Reis等人，“咪唑啉受体药理学、功能、配体及对生物学与医学的关联”，Ann.N.Y.Acad.Sci.，7631-703(1995)。
本领域熟知具有肾上腺素能活性的化合物，且在许多专利与科学刊物中描述。一般已知肾上腺素能活性有用于治疗哺乳类动物(包括人类)，以治愈或减轻许多疾病与病症的症状与病状。换言之，本领域一般所接受的是，具有一种或多种肾上腺素能化合物作为活性成分的药物组合物用于治疗青光眼、慢性疼痛、偏头痛、心力衰竭及精神疾病等。
例如，已公开的PCT申请WO 02/076950公开具有α2激动剂活性的下列通式化合物
公开类似化合物的其它出版物包括WO 01/00586、WO 99/28300、US 6,841,684B2及US 2003/0023098 A1。
另一类具有α2-激动剂特性的化合物公开于美国专利5,658,938中。这类化合物具有下列通式
其中n＝1-2，R1-R3表示氢、卤素、羟基、烷基或烷氧基，且R5为氢或烷基。
据报道，对于α2受体具有亲和力的另一类化合物包括下列两种化合物(Bagley等人，Med.Chem.Res.1994，4346-364)
还已知具有肾上腺素能活性的化合物(例如α2A激动剂)可能伴随着不良的副作用。这种副作用的实例包括高血压和低血压、镇静作用、运动活性及体温变化。
据报道，对于α2受体具有亲和力的另一类化合物包括下列两种化合物(Miller等人，J.Med.Chem.1994，372328-2333；J.Med.Chem.1996，393001-3013；J.Med.Chem.1997，373014-3024)
具有α2-激动剂特性的另一类茚满和四氢萘类型化合物公开于PCT申请WO97/12874和WO20040506356中。这类具有下列通式
其中n＝0-1，X为1或2个碳单元，R4为H、OH、烷基或烷氧基，R5可与R4一起形成羰基，且R6-R8＝H、OH、SH、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烷硫基、烷基硫醇、卤素、CF3、NO2或烷基氨基。这类特别包括MPV-2426(法度咪定(fadolmidine))及其前药酯类
其中R为任选取代的低级烷基、芳基、环烷基、杂芳基、低级烷基氨基及含有1或2个N原子的饱和5-或6-元杂环基团。
此外，已发现对α2C受体显示功能选择性的其它种类化合物。2006年8月23日提出的申请USSN 11/508,458公开具有此活性的二氢吲哚化合物，而于相同日期提出的申请USSN 11/508,467描述对α2C受体有功能选择性的吗啉化合物。已提出的这些申请的CIP申请；序列号为11/705,673与11/705,683，两者均于2007年2月13日提出。
与本申请同时提出的公开α2C受体激动剂的其它申请为申请USSN______，其主张对临时申请USSN 60/901,064(AL06621)的优先权，以及申请USSN______，其主张对临时申请USSN 60/901,070与60/972,892(AL06620)的优先权。
根据本发明已发现，肾上腺素能化合物，其选择性地，优选甚至具体用作α2C或α2B/α2C(下文称为α2C或α2B/2C)受体亚型(优先于α2A受体亚型)的激动剂，且其在功能上选择性地用于α2C或α2B/2C受体亚型(优先于α2A受体亚型)的激动剂，具有与肾上腺素能受体相关的所需治疗性质，但不具有一种或多种不合意的副作用，例如血压上的变化或镇静作用。对本发明的目的而言，若化合物对α2C受体的功效≥30％Emax(GTPγS分析)，且其对α2A受体的功效≤30％Emax(GTPγS分析)，则该化合物被定义为α2C受体亚型而不是α2A受体亚型的特异性或至少功能选择性的激动剂。
需要新颖的化合物、制剂、治疗及疗法，以治疗与α2C肾上腺素能受体相关的疾病与病症，同时使不利副作用降至最低。此外，需要开发相对于α2A受体亚型，对α2C或α2B/2C受体亚型具有功能选择性的化合物。因此，本发明的一个目的是提供用于治疗或预防或改善此类疾病与病症的化合物。
发明概述 在其许多实施方案中，本发明提供作为功能选择性α2C肾上腺素能受体激动剂的一类新的杂环化合物，或其代谢物、立体异构体、盐、溶剂合物或多晶型物，制备此类化合物的方法，包含一种或多种此类化合物的药物组合物，制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法，及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与α2C受体相关的病症的方法。
一方面中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯或代谢物、溶剂合物、前药或多晶型物，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中 J1、J2和J3独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-； J4为
其中 J为-C-、-N-或-C(R6)-； Z为-[C(Ra)(Ra)]x-， 其中 Ra独立为H或烷基；且 x为1、2或3； J5为-C(R6’)-、-N(R6’)-、-O-或-S-，限制条件是，当J5为-O-或-S-时，J5与相邻环原子之间不存在双键； A为含有1-3个杂原子(优选独立选自氧、氮和硫)的以下基团5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R5和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代；

为单键或双键，条件是，不能有两个连续双键，且进一步条件是，当原子1与2形成双键时，R4’不存在； R1为环，其选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基，其各自任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R12取代； R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-C(＝NR7)-、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-、-C(＝NR7)NR7O-、-S(O)p-、-SO2NR7-及-C(＝S)NR7-； R3独立选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，条件是，当w为3时，R3基团中不超过2个可为(＝O)； R4选自H、-CN和卤素，及任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R4’不存在，或选自H和卤素，及任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R6独立选自H、-CN和卤素；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’； R6’独立选自H；以各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’； R7独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基； R7’独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基；或 a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个独立选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分(moieties)和/或1或2个(＝O)基团取代，或 b)当变量为-(CH2)qON＝CR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R9)-和S的杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代， R8独立选自H、烷基、卤素、腈及烷氧基； R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；且 R10独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)取代； R11为独立选自以下的部分H，以及各自任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)取代基取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’和/或1或2个(＝O)基团； R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基； R12独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，及各自依次任选被取代基取代至少一次(优选为1至5次，更优选为1至3次)的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R11取代一次或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)； R13独立选自H，以及任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R14独立为H、烷基或芳基； m为0或1； n独立地1、2或3； p独立为0、1或2； q独立为0至6的整数； w为0、1、2、3、4或5；以及 z为0、1、2、3、4或5； 具有下列限制条件 (a)若J为N，则J5为-C(R6’)-； (b)若J5为O、S或-N(R6’)-，则J为-C-或-C(R6)-； (c)若m为0，则z不能为0；及 (d)若J为-C-或-C(R6)-，且J5为-C(R6’)-，则R1不能为环烷基。
在本申请中所描述的化合物包括一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、代谢物、溶剂合物或多晶型物，所述化合物具有式Ia或Ib中所示的一般结构
其中 A为含有1-3个杂原子(优选独立选自氧、氮和硫)的以下基团5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R5和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代； J1、J2和J3独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-； J4为C、N或-C(R6)-； J5为-C(R6’)-、-N(R6′)-、-O-或-S-；限制条件是，当J5为-O-或-S-时，J5与相邻环原子之间不存在双键。


为单键或双键，其条件是，不能有两个连续双键，且进一步条件是，当原子1与2形成双键时，R4’不存在； R1为环，其选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基，其各自任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R12取代； R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-C(＝NR7)-、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-、-C(＝NR7)NR7O-、-S(O)p-、-SO2NR7-及-C(＝S)NR7-； R3独立选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，条件是，当w为3时，R3基团中不超过2个可为(＝O)； R4不存在，或选自H、-CN和卤素，及任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R4’选自H和卤素，及任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R6独立选自H、-CN和卤素；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’及-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’； 或R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环，其中所述环可任选被R5和/或1或2个(＝O)基团取代一次或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)； R6’独立选自H；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’； R7独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基； R7’独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基；或 a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个独立选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代，或 b)当变量为-(CH2)qON＝CR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R9)-和S的杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代； R8独立选自H、烷基、卤素、腈及烷氧基； R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； R10独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)取代； R11为独立选自以下的部分H，以及各自任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)取代基取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’和/或1或2个(＝O)基团； R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基； R12独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，及各自依次任选被取代基取代至少一次(优选为1至5次，更优选为1至3次)的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基和杂环烯基氧基，当被取代时，被R11取代一次或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)； R13独立选自H，及任选被至少一个(优选为1至5个，更优选为1至3个)R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基； m为0或1； n独立为1、2或3； p独立为0、1或2； q独立为0-6的整数； w为0-5的整数；以及 z为0-5的整数 具有下列限制条件 (a)若J4为N，则J5为-C(R6’)-； (b)若J5为O、S或-N(R6’)-，则J4为-C-或-C(R6)-； (c)若m为0，则z不能为0；及 (d)若J4为-C-或-C(R6)-，且J5为-C(R6’)-，则R1不能为环烷基。
式I化合物(包括式Ia与IIb的那些化合物)可用作α2C肾上腺素能受体激动剂，且有用于治疗与预防过敏性鼻炎、充血(包括但不限于鼻充血)、偏头痛、充血性心力衰竭、心脏缺血、青光眼、应激所致的尿失禁、注意缺陷多动障碍、来自缺血的神经元损伤、和精神疾病。此外，式Ia与Ib化合物可用于治疗疼痛(慢性与急性疼痛两者)，例如由炎症、神经病、关节炎(包括骨关节炎与类风湿性关节炎)、糖尿病(例如糖尿病或尿崩症)所造成的疼痛，或未知起因的疼痛。神经源性疼痛的实例可包括但不限于糖尿病性神经病、任何病因学的神经痛(例如泡疹后神经痛、三叉神经痛)、化疗诱发的神经病、HIV、神经源性下背痛(low back pain of neuropathicorigin)(例如坐骨神经痛)、任何病因学的外伤性外周神经损伤、中枢疼痛(例如中风后、丘脑、脊髓神经损伤)。可经治疗的其它疼痛为伤害感受性疼痛，及内脏起因的疼痛，或一种或多种其它未知起因的疾病或中的炎症或神经损害所继发的疼痛。此外，式I化合物(包括式Ia与Ib的那些化合物)可用于治疗糖尿病的症状。糖尿病症状的实例可包括但不限于高血糖、高甘油三酯血症、增加的血液胰岛素水平及高脂血症。
或者，本发明提供在有此需要的哺乳动物中治疗充血的方法，其包括对哺乳动物给予有效剂量的至少一种具有肾上腺素能活性的化合物，其中所述化合物为α2C受体的功能选择性激动剂。
本发明的进一步实施方案为在有此需要的哺乳动物中治疗充血的方法，其包括对哺乳动物给予有效剂量的至少一种具有肾上腺素能活性的化合物，其中所述化合物为α2C受体的功能选择性激动剂，其中当在GTPγS分析中分析时，α2C受体的选择性激动剂具有大于或等于30％Emax的功效，且其对α2A受体的功效≤30％Emax(GTPγS分析)。
本发明的另一种实施方案为在有此需要的哺乳动物中，以治疗剂量治疗充血而不改变血压的方法，其包括对所述哺乳动物给予有效剂量的至少一种具有肾上腺素能活性的化合物，其中所述化合物为α2C受体的选择性激动剂。
发明详述 在一种实施方案中，本发明公开以结构式I表示的某些杂环化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各种部分如上所述。
在一种实施方案中，本发明公开以结构式Ia表示的式Ia化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，
其中 A为含有1-3个杂原子的以下基团5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R5和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代； J1、J2和J3独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-； J为C、N或-C(R6)-； J5为-C(R6’)-、-N(R6’)-、-O-或-S-，限制条件是，当J5为-O-或-S-时，J5与相邻环原子之间不存在双键；

为单键或双键，条件是，不能有两个连续双键，且进一步条件是，当原子1与2形成双键时，R4’不存在； R1为环，其选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基，其各自任选被至少一个R12取代； R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-C(＝NR7)-、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-、-C(＝NR7)NR7O-、-S(O)p-、-SO2NR7-和-C(＝S)NR7-； R3独立选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，条件是，当w为3时，R3基团中不超过2个可为(＝O)； R4选自H、-CN和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R4’不存在，或选自H和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R6独立选自H、-CN和卤素；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’； R6’独立选自H；以及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’； R7独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基； R7’独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基；或 a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个独立选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代，或 b)当变量为-(CH2)qON＝CR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R9)-和S的杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代， R8独立选自H、烷基、卤素、腈及烷氧基； R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基； R10独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代； R11为独立选自以下的部分H，以及各自任选被至少一个取代基取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’和/或1或2个(＝O)基团； R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基； R12独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，及各自依次任选被取代基取代至少一次的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基及杂环烯基烷氧基，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R11取代一次或多次； R14独立为H、烷基或芳基； m为0或1； n独立为1、2或3； p独立为0-2； q独立为0-6的整数； w为0、1、2、3、4或5；以及 z为0、1、2、3、4或5， 具有下列限制条件 (a)若J为N，则J5为-C(R6’)-； (b)若J5为O、S或-N(R6’)-，则J为-C-或-C(R6)-； (c)若m为0，则z不能为0；及 (d)若J为-C-或-C(R6)-，且J5为-C(R6’)-，则R1不能为环烷基。
在另一种实施方案中，本发明公开式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物以结构式Ib表示
其中 A为含有1-3个杂原子的以下基团5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R5和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代； J1、J2和J3独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-； J为C、N或-C(R6)-； J5为-C(R6’)-、-N(R6’)-、-O-或-S-，限制条件是，当J5为-O-或-S-时，J5与相邻环原子之间不存在双键；

为单键或双键，条件是，不能有两个连续双键； R1为环，其选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基，其各自任选被至少一个R12取代； R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基； Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-C(＝NR7)、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-、-C(＝NR7)NR7O-、-S(O)p-、-SO2NR7-及-C(＝S)NR7-； R3独立选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基，条件是，当w为3时，R3基团中不超过2个可为(＝O)； R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基； R6独立选自H、-CN和卤素；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’； R6’独立选自H；以及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’； R7独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基； R7’独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基；或 a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个独立选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代，或 b)当变量为-(CH2)qON＝CR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R9)-和S的杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代， R8独立选自H、烷基、卤素、腈及烷氧基； R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； R10独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2及-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代； R11为独立选自以下的部分H，以及各自任选被至少一个取代基取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’和/或1或2个(＝O)基团； R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基； R12独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，及各自依次任选被取代基取代至少一次的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R11取代一次或多次； R13独立选自H，以及任选被至少一个R5取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R14独立为H、烷基或芳基； m为0或1； n独立为1、2或3； p独立为0、1或2； q独立为0-6的整数； w为0、1、2、3、4或5；以及 z为0、1、2、3、4或5 具有下列限制条件 (a)若J为N，则J5为-C(R6’)-； (b)若J5为O、S或-N(R6’)-，则J为-C-或-C(R6)-； (c)若m为0，则z不能为0；及 (d)若J为-C-或-C(R6)-，且J5为-C(R6’)-，则R1不能为环烷基。
在另一种实施方案中，本发明公开式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物以结构式Ic表示
其中 A为含有1-3个杂原子的以下基团5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R5和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代； J1、J2和J3独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-； J5为-C(R6’)-、-N(R6’)-、-O-或-S-，限制条件是，当J5为-O-或-S-时，J5与相邻环原子之间不存在双键；

为单键或双键，条件是，不能有两个连续双键； R1为环，其选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基，其各自任选被至少一个R12取代； R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-C(＝NR7)-、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-、-C(＝NR7)NR7O-、-S(O)p-、-SO2NR7-和-C(＝S)NR7-； R3独立选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，条件是，当w为3时，R3基团中不超过2个可为(＝O)； R4选自H、-CN和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基； R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基； R6’独立选自H、-CN；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’； R7独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基； R7’独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基；或 a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个独立选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代，或 b)当变量为-(CH2)qON＝CR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R9)-和S的杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代； R8独立选自H、烷基、卤素、腈及烷氧基； R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； R10独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代； R11为独立选自以下的部分H，以及各自任选被至少一个取代基取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’和/或1或2个(＝O)基团； R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基； R12独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，及各自依次任选被取代基取代至少一次的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R11取代一次或多次； R14独立为H、烷基或芳基； m为0或1； n独立为1、2或3； p独立为0、1或2； q独立为0-6的整数； w为0、1、2、3、4或5；以及 z为0、1、2、3、4或5， 具有下列限制条件 (a)若J为N，则J5为-C(R6’)-； (b)若J5为O、S或-N(R6’)-，则J为-C-或-C(R6)-； (c)若m为0，则z不能为0；及 (d)若J为-C-或-C(R6)-，且J5为-C(R6’)-，则R1不能为环烷基。
在一种实施方案中，R1为任选取代(优选为1至5次)的芳基(优选为任选取代的苯基)或任选取代(优选为1至5次)的杂芳基，其中任选取代基为例如任何下文所确认的″环系统取代基″。优选的杂芳基环包括吡啶、嘧啶、呋喃、吡咯、噻吩、哒嗪、吡嗪、中氮茚、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉及萘啶。更优选的杂芳基环包括吡啶、嘧啶、呋喃、吡咯、噻吩、哒嗪、吡嗪、吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑及苯并噻唑。最优选的杂芳基环包括吡啶、嘧啶、呋喃、吡咯及噻吩。优选的任选取代基包括烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基及卤代烷氧基取代1至5次，优选1至3次。
在另一种实施方案中，R1为任选取代的吡啶环。
在另一种实施方案中，R1为任选取代的嘧啶环。
在另一种实施方案中，R1为任选取代的呋喃环。
在另一种实施方案中，R1为任选取代的吡咯环。
在另一种实施方案中，A为任选取代的5-元杂芳基、杂环烯基或杂环基环。优选的任选取代的5-元杂芳基、杂环烯基或杂环基环包括例如咪唑、噻唑、吡咯、异噁唑、噁唑、异噻唑、吡唑、咪唑啉、咪唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、2-氨基咪唑啉、噁唑啉、噁唑-2-酮、噁唑-2-硫酮、2-氨基噁唑啉、噻唑啉、噻唑-2-酮、噻唑-2-硫酮、2-氨基噻唑啉、吡咯啉、吡唑啉、吡咯烷、咪唑烷及吡唑烷。一组更优选的5-元环包括咪唑、咪唑啉、咪唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、2-氨基咪唑啉、噁唑啉、噁唑-2-酮、噁唑-2-硫酮及2-氨基噁唑啉。一组最优选的5-元环包括咪唑。任选取代基包括任何下文所确认的“环系统取代基”。
在另一种实施方案中，若J1-J3为-C(H)-，则R1为任选取代的吡啶、嘧啶、嘧啶、呋喃或吡咯环，且A为未取代的咪唑基。
在另一种实施方案中，若J1-J2为-C(H)-，J3为-N-，则R1为任选取代的吡啶、嘧啶、嘧啶、呋喃或吡咯环，且A为未取代的咪唑基。
在另一种实施方案中，若J1-J3为-C(H)-，J为-N-，J5为-C(H)-，n为1，R3为H，R4为H，R4’为H，则R1为任选取代的吡啶、嘧啶、嘧啶、呋喃或吡咯环，A为未取代的咪唑基，z＝0，及n＝1或2。
在另一种实施方案中，若J1-J3为-C(H)-，J为-C-，J5为-N(R6’)-，n为1，R3为H，R4为H，R4’为H，则R1为任选取代的吡啶、嘧啶、嘧啶、呋喃或吡咯环，A为未取代的咪唑基，z＝0，及n＝1或2。
在另一种实施方案中，若J1-J3为-C(H)-，J为-C-，J5为-O-，n为1，R3为H，R4为H，R4’为H，则R1为任选取代的吡啶、嘧啶、嘧啶、呋喃或吡咯环，A为未取代的咪唑基，z＝0，及n＝1或2。
在另一种实施方案中，若J1-J3为-C(H)-，J为-C-，J5为-S-，n为1，R3为H，R4为H，R4’为H，则R1为任选取代的吡啶、嘧啶、嘧啶、呋喃或吡咯环，A为未取代的咪唑基，z＝0，及n＝1或2。
在另一种实施方案中，若J为N，则J5为-C(R6’)-。
在另一种实施方案中，若J为C，则J5为-N(R6’)-。
在另一种实施方案中，若J为C，则J5为-O-。
在另一种实施方案中，若J为C，则J5为-S-。
在另一种实施方案中，若J为C，则J5为-C(R6’)-。
在另一种实施方案中，若J为C(R6)，则J5为-O-。
在另一种实施方案中，若J为C(R6)，则J5为-S-。
在另一种实施方案中，若J为C(R6)，则J5为-C(R6’)-。
在另一种实施方案中，J1-J3各自为-C(R2)-。
在另一种实施方案中，J1为-N-。
在另一种实施方案中，J2为-N-。
在另一种实施方案中，J3为-N-。
在另一种实施方案中，J2与J3均为-N-。
在另一种实施方案中，A为含有至少一个环氮的5-元杂环。
在另一种实施方案中，R1为任选取代的吡啶、嘧啶、呋喃或吡咯环，且A为咪唑啉。
在另一种实施方案中，A被1或2个(＝O)取代。
在另一种实施方案中，R1为任选取代的吡啶、嘧啶、呋喃或吡咯环，且A为2-氨基咪唑啉。
在另一种实施方案中，R1为任选取代的吡啶、嘧啶呋喃或吡咯环，且A为2-氨基噁唑啉。
在另一种实施方案中，R1为任选取代的吡啶、嘧啶、呋喃或吡咯环，且A为咪唑-2-酮。
在另一种实施方案中，R1为任选取代的吡啶、嘧啶、呋喃或吡咯环，且A为咪唑-2-硫酮。
在另一种实施方案中，R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基。
在另一种实施方案中，R2为H。
在另一种实施方案中，Y选自键、-C(＝O)、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-S(O)p-及-SO2NR7-。
在另一种实施方案中，R3独立选自H、-CN和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基。
在另一种实施方案中，R4独立选自H，以及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基。
在另一种实施方案中，R4’独立选自H和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基。
在另一种实施方案中，在式Ia中，原子1与2形成双键，且R4’不存在。
在另一种实施方案中，R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基。
在另一种实施方案中，R5独立选自H、卤素、-OH、-CN及烷基。
在另一种实施方案中，R6独立选自H和卤素；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2-NR7R7’。
在另一种实施方案中，R6’独立选自H；以及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2-NR7R7’。
在另一种实施方案中，R6’独立选自H、任选取代的烷基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7及-SO2-NR7R7’。
在另一种实施方案中，R7独立选自H，以及各自任选被卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基。
在另一种实施方案中，R7’独立选自H，以及各自任选被卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基。
在另一种实施方案中，当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的N原子一起形成氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环，其各自任选被R5取代。
在另一种实施方案中，R8独立选自H、卤素或烷基。
在另一种实施方案中，R12独立为烷基、卤代烷基、-NO2、-CN、卤素、-OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基。
在另一种实施方案中，R13独立为H或烷基。
在另一种实施方案中，m为1，且z为0-5，更优选为0-3，最优选为0或1。
在另一种实施方案中，n为1。
在另一种实施方案中，n为2。
在另一种实施方案中，p为0-2。
在另一种实施方案中，z为0-6的整数，优选为1-5，最优选为1-3。
在另一种实施方案中，m为0，且z为1-5的整数，优选为1或2，最优选为1。
在另一种实施方案中，A为咪唑基。
在另一种实施方案中，J为N。
在另一种实施方案中，J5为-N(R6’)-。
在另一种实施方案中，本发明公开以结构式II-IX表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各种定义为上文关于式I所述的那些
且z′为0-3的整数。
式II-IX化合物的另一种实施方案为那些其中 X为卤素或H， J1、J2和J3独立为-N-或-C(R2)-； R1为任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯硫基(thiophenyl)、任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吡咯基及任选取代的吡咯烷基、任选取代的吡唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的哒嗪基、任选取代的吡嗪基、任选取代的四唑基、任选取代的咪唑并嘧啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的异噻唑基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的异喹啉基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的喹喔啉基，其中所述基团可任选被选自如下的取代基取代1至3次烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)-氨基；-C(O)-烷基氨基、-C(O)-二烷基氨基、-C(O)-OH、-C(O)-O烷基、氨基-C(O)-烷基、氨基-C(O)-O-烷基、氨基-S(O)2-烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基及卤代烷氧基取代1至3次； z为1至3的整数； z′为0-2的整数，且 其余定义如上文在式I中所定义。
本发明的另一种实施方案为式II或III化合物，其中n为1，z为1，w为0，z′为0或1，且R4为H，及其余定义如上文在式I中所定义。
本发明的另一种实施方案为式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物具有结构式IV
其中 X为H或卤素；

为单键或双键； R1选自任选取代的芳基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基及任选取代的吡咯烷基，其中所述基团可任选被选自如下的取代基取代1至3次烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基及卤代烷氧基取代1至3次； R3独立选自H和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R4独立选自H、-CN和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’及-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R6’独立选自H；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’； R7独立选自H，以及各自任选被卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2及-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基； R7’独立选自H，以及各自任选被卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基；或 a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分所取代； R8独立为H或烷基； R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2及-S(O)pR11取代基中的至少一个取代； R11为独立选自以下的部分H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基； z为0-5的整数； n独立为1、2或3； p独立为0、1或2； q独立为0-6的整数； w为0、1、2或3；且 z′为0、1、2或3。
本发明的另一种实施方案为式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物具有结构式V
其中 J1、J2和J3独立为-N-或-C(R2)-；

为单键或双键； R1选自任选取代的芳基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基及任选取代的吡咯烷基，其中所述基团可任选被选自如下的取代基取代1至3次烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基及卤代烷氧基取代1至3次； R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-S(O)p-及-SO2NR7-； R3独立选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，条件是，当w为3时，R3基团中不超过2个可为(＝O)； R4独立选自H和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R6’独立选自H和卤素；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’； R7独立选自H，以及各自任选被烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基； R7’独立选自H，以及各自任选被烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基；或 a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个选自O、N、-N(R9)-及S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分取代； R8独立为H或烷基； R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；且 R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代； R11为独立选自以下的部分H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基； z为0-5的整数； n独立为1、2或3； p独立为0、1或2； q独立为0-6的整数； w为0，、1、2或3；且 z′为0、1、2或3。
本发明的另一种实施方案为式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物具有结构式VI
其中 R1选自任选取代的芳基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯硫基和任选取代的吡咯基及任选取代的吡咯烷基，其中所述基团可任选被选自如下的取代基取代1至3次烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基及卤代烷氧基取代1至3次； X为H或卤素； z为0-5的整数； w为0-3的整数； z′为0-3的整数；且 n独立为1、2或3。
本发明的另一种实施方案为式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物具有结构式VII
其中 J1、J2和J3独立为-N-或-(CR2)-； R1选自包括任选取代的芳基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯硫基和任选取代的吡咯基及任选取代的吡咯烷基，其中所述基团可任选被选自如下的取代基取代1至3次烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基及卤代烷氧基取代1至3次； X为H或卤素； z为0-5的整数； w为0、1、2或3；且 z′为0、1、2或3；及 n独立为1、2或3。
式I化合物的另一种实施方案为以结构式X表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药
其中 A为含有1-3个杂原子的以下基团5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R5和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代； J1、J2和J3独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-； J为C； J5为-C(R6’)-、-N(R6’)-、-O-或-S-，限制条件是，当J5为-O-或-S-时，J5与相邻环原子之间不存在双键；

为单键或双键，条件是，不能有两个连续双键， R1为环，其选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基，其各自任选被至少一个R12取代； R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-C(＝NR7)-、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-、-C(＝NR7)NR7O-、-S(O)p-、-SO2NR7-C(＝S)NR7-； R3独立选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，条件是，当w为3时，R3基团中不超过2个可为(＝O)； R4选自H、-CN和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基； R6’独立选自H，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’； R7独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基； R7’独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基；或 a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个独立选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代，或 b)当变量为-(CH2)qON＝CR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R9)-和S的杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代； R8独立选自H、烷基、卤素、腈及烷氧基； R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； R10独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2及-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代； R11为独立选自以下的部分H，及各自任选被至少一个取代基取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’和/或1或2个(＝O)基团； R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基； R12独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，及各自依次任选被取代基取代至少一次的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R11取代一次或多次； R14独立为H、烷基或芳基； m为0或1； n独立为1、2或3； p独立为0、1或2； q独立为0-6的整数； w为0、1、2、3、4或5；且 z为0、1、2、3、4或5 具有下列限制条件 (a)若J为N，则J5为-C(R6’)-； (b)若J5为O、S或-N(R6’)-，则J为-C-或-C(R6)-； (c)若m为0，则z不能为0；及 (d)若J为-C-或-C(R6)-，且J5为-C(R6’)-，则R1不能为环烷基。
式X化合物的一种实施方案为以结构式Xa表示的化合物或其药学上可接受的酯或盐
其中变量为上文关于式X所定义的那些。
式Xa化合物或其药学上可接受的酯或盐的进一步的实施方案，其中 A为咪唑； R1为任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯硫基、任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吡咯基及任选取代的吡咯烷基，其中所述基团可任选被选自如下的取代基取代1至3次烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)-氨基；-C(O)-烷基氨基、-C(O)-二烷基氨基、-C(O)-OH、-C(O)-O烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基及卤代烷氧基取代1至3次， n为1或2； J5为-CH2-、-O-或-S-， w为0或1；且 R3独立为H或烷基。
式X化合物的进一步实施方案为以结构式Xb表示的化合物或其药学上可接受的酯或盐
其中 R1为任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯硫基、任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吡咯基及任选取代的吡咯烷基，其中所述基团可任选被选自如下的取代基取代1至3次烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)-氨基；-C(O)-烷基氨基、-C(O)-二烷基氨基、-C(O)-OH、-C(O)-O烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基及卤代烷氧基取代1至3次； n为1或2；

表示A可为双环的顺式或反式；且 J5为-CH2-、-O-或-S-。
式X化合物的进一步实施方案为以结构式XI表示的化合物或其药学上可接受的酯或盐
其中 A为咪唑； R1选自任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯硫基、任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吡咯基及任选取代的吡咯烷基，其中所述基团可任选被选自如下的取代基取代1至3次烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)-氨基；-C(O)-烷基氨基、-C(O)-二烷基氨基、-C(O)-OH、-C(O)-O烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基及卤代烷氧基取代1至3次； n为1或2；且 J5为-(CH2)-、-O-或-S-。
一组化合物如下所示
特别优选的一组本发明化合物如下所示
本发明的进一步实施方案为分离及纯化形式的式I化合物。
本发明的另一种实施方案为在有需要的细胞中选择性地刺激α2C肾上腺素能受体的方法，其包括使所述细胞与治疗上有效量的至少一种式I化合物接触。
当在上文及遍及本公开内容中使用时，下列术语，除非另有指出，否则应理解为具有下述含义 “患者”包括人类与动物两者。
“哺乳动物”意指人类及其它哺乳动物。
“充血”指所有类型的充血，包括但不限于与常年过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、药物性鼻炎、鼻窦炎、急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎相关的充血，或当充血由息肉所引起或与普通感冒相关时。
“烷基”意指脂族烃基，其可为直链或支链的，且在链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)被连接至线性烷基链。“低级烷基”意指在链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链的。术语“取代的烷基”意指烷基可被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基。适合的烷基的非限制性实例，包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基及叔丁基。
“炔基”意指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可为直链或支链的，并在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选为在链中具有约2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)被连接至线性炔基链。“低碳炔基”意指在链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链的。适合的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”意指炔基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基及环烷基。
“芳基”意指芳族单环或多环环系统，其中至少一个多环为芳基环，其包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子。芳基可任选被一或多个“环系统取代基”取代，其可相同或不同，且如本文所定义。适合的芳基的非限制性实例包括苯基与萘基。芳基多环状环系统的非限制性实例包括
“杂芳基”意指芳族单环或多环环系统，其中至少一个多环为芳族的，其包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子为单独或组合的除碳以外的元素，例如氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一或多个“环系统取代基”取代，其可相同或不同，且如本文定义。杂芳基词根名称前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)，分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的一个氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。适合的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋吖基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋吖基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
杂芳基多环环系统的非限制性实例包括
“芳烷基”或“芳基烷基”意指芳基-烷基-基团，其中芳基与烷基如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适合的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。通过烷基与母体部分键合。
“烷基芳基”意指烷基-芳基-基团，其中烷基与芳基如前文所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适合的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基与母体部分键合。
“环烷基”意指非芳族单-或多环环系统，其包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。所述环烷基可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，其可相同或不同，且如上文定义。适合的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适合的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基(decalinyl)、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基等。
“卤素”与“卤基”意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯或溴，且更优选为氟和氯。
“环系统取代基”意指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可用氢。环系统取代基可相同或不同，各自独立选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1与Y2可相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基及芳烷基。
“杂环基”意指非芳族饱和单环或多环环系统，其包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一个或多个原子为单独或组合的除碳以外的元素，例如氮、氧或硫。该环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基词根名称前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何-NH可以受保护形式(例如作为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等)存在；此类受保护的部分也被认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，其可相同或不同，且如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适合的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基等。
式I化合物及其盐、酯、溶剂合物及前药可以其互变异构体形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此类互变异构体形式作为本发明的一部分涵盖在本文中。作为本发明一部分的互变异构形式的非限制性实例如下
应注意，在本发明含有饱和杂环基的系统中，在邻近N、O或S的碳原子上没有羟基、氨基或巯基。因此，例如，在以下环中
没有-OH直接连接至标示为2和5的碳。还应注意，此定义并不排除在邻近N、O或S的C原子上的(＝O)、(＝S)或(＝N)取代，或其互变异构体形式。因此，例如，在上述环中，在碳5上的(＝O)取代或其亚氨基醚互变异构体是允许的。
举例说明本发明的非限制性实例如下
下述非限制性实例用以说明未被本发明涵盖在内的基团
“炔基烷基”意指炔基-烷基-基团，其中炔基与烷基如前文所述。优选的炔基烷基含有低级炔基与低级烷基。通过烷基与母体部分键合。适合的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”意指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基与烷基如前文所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。适合的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键合。
“杂环基烷基”或“杂芳烷基”意指杂环基-烷基基团，其中杂环基与烷基如前文所述。优选的杂环基烷基含有低级烷基。适合的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌啶基乙基、吡咯烷基甲基、吗啉基丙基、哌嗪基乙基、azindyl甲基、氮杂环丁基(azetidyl)乙基、环氧乙烷基丙基等。通过烷基与母体部分键合。
“杂环烯基(Heterocyclenyl)”(或“杂环烯基(heterocycloalkeneyl)”)意指非芳族单环或多环环系统，其包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在该环系统中的一个或多个原子为单独或组合的除碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在该环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基词根名称前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适合的单环氮杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、2-噁唑啉基、2-噻唑啉基等。适合的氧杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。适合的多环氧杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂双环并[2.2.1]庚烯基。适合的单环硫杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
“杂环烯基烷基”意指杂环烯基-烷基基团，其中杂环烯基与烷基如前文所述。
“羟烷基”意指HO-烷基-基团，其中烷基如前文定义。优选的羟烷基含有低级烷基。适合的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基与2-羟乙基。
“酰基”意指有机酸基团，其中羧基的-OH被一些其它取代基置换。适合的非限制性实例包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、杂环基-C(O)-及杂芳基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。通过羰基与母体部分键合。优选的酰基含有低级烷基。适合的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基及丙酰基。
“芳酰基”意指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。通过羰基与母体部分键合。适合基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。
“烷氧基”意指烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适合的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基及正-丁氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“芳氧基”意指芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适合的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基与萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“芳烷氧基”或“芳烷基氧基”意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适合的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基与1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“杂芳基烷氧基”意指杂芳烷基-O-基团，其中杂芳烷基如前文所述。
“杂环基烷氧基”意指杂环基烷基-O基团，其中杂环基烷基如前文所述。
“杂环烯基烷氧基”意指杂环烯基烷基-O基团，其中杂环烯基烷基如前文所述。
“烷硫基”意指烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适合的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基与乙硫基。通过硫与母体部分键合。
“芳硫基”意指芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适合的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基与萘硫基。通过硫与母体部分键合。
“芳烷硫基”意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适合的芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫与母体部分键合。
“烷氧羰基”意指烷基-O-CO-基团。适合的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基与乙氧羰基。通过羰基与母体部分键合。
“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-基团。适合的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-O-C(O)-基团。适合的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。通过羰基与母体部分键合。
“烷基磺酰基”意指烷基-S(O2)-基团。优选基团为其中烷基为低级烷基的那些。通过磺酰基与母体部分键合。
“芳基磺酰基”意指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分键合。
术语“取代”意指在所指定原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团置换，条件是，所指定原子的正常化合价(valency)在目前情况下不会被超过，且所述取代得到稳定的化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此类组合得到的稳定化合物的情况下才被允许。“稳定的化合物”或“稳定结构”意指足够稳固以从反应混合物中分离至有用纯度，并配制成有效治疗剂而存在的化合物。
应注意，式I的碳可被1-3个硅原子置换，条件是所有化合价要求得到满足。
术语“任选取代的”意指被规定基团、原子团或部分任选取代。
直线——作为键，一般表示可能的异构体的混合物或其中任一个，其非限制性实例包括含有(R)-与(S)-立体化学。例如

意指含有

和

两者 虚线(-----)表示任选的键。
绘入环系统中的直线，例如
表示所指示的直线(键)可被连接至任何可取代的环原子(非限制性实例包括碳、氮及硫环原子)。
正如本领域熟知的，除非另有说明，自特定原子绘出的键(其中在键的末端处没有描绘部分)表示通过该键结合至该原子的甲基。例如
也应注意，在本文的正文、方案、实施例及表格中具有未满足化合价的任何杂原子假定具有氢原子，以满足该化合价。
当化合物中的官能团被称为“受保护”时，这意指该基团为被修饰的形式，以在使该化合物进行反应时，防止在受保护位置处发生不需要的副反应。适合的保护基将由本领域普通技术人员以及通过参考标准教科书来识别，例如T.W.Greene等人，有机合成中的保护基(Protective Groups in organic Synthesis)(1991)，Wiley，NewYork。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在每一其它出现时的定义无关。
除非另有定义，关于变量的所有定义按照常规用法，对右边的基团形成与分子的连接点；即，若定义为芳烷基，则意指定义的烷基部分连接至该分子。
此外，所有二价变量从左边连接至右边。例如，当R2为-(CH2)qN(R7)YR7’，且Y为-C(＝O)NR7-时，则R1形成基团-(CH2)qN(R7)-C(＝O)N(R7)R7’。
本文中使用的术语“组合物”，意欲涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接从特定量的特定成分的组合得到的任何产品。
本发明化合物的前药与溶剂合物也涵盖在本文中。本文中使用的术语“前药”表示作为药物前体的化合物，给予患者时通过代谢或化学过程进行化学转化，得到式I化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，作为新传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(1987)，A.C.S.研讨会系列，第14卷，及在药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，(1987)Edward B.Roche编著，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，两者均通过引用并入本文。
例如，若式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含用一种基团置换酸基的氢原子所形成的酯，所述基团例如为(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基，及哌啶子基-、吡咯烷基(pyrrolidino)-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
相似地，若式I化合物含有醇官能团，则前药可通过用一种基团置换该醇基的氢原子而形成，所述基团例如为(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基及α-氨酰基或α氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于去除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
若式I化合物掺有-NH-官能团，例如在伯胺或仲胺中，或在含氮杂环(例如咪唑或哌嗪环)中，则前药可通过用一种基团置换氨基中的氢原子而形成，所述基团例如为R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基(其中R与R’各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基)；或R-羰基为天然α-氨酰基或天然α-氨酰基、-C(OH)C(O)OY1，(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)；-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
一种或多种本发明化合物可以非溶剂化形式以及含有药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，且本发明意欲包含溶剂化形式与非溶剂化形式两者。“溶剂合物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇盐、甲醇盐等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
一种或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备一般已知。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌剂氟康唑(fluconazole)的在乙酸乙酯中的溶剂合物以及来自水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备由E.C.van Tonder等人，AAPSPharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下将本发明化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并使溶液以足以形成结晶的速率冷却，然后通过标准方法分离。分析技术(例如I.R.光谱)显示溶剂(或水)作为溶剂合物(或水合物)存在于结晶中。
代谢共轭物(Metabolic conjugates)，例如葡糖苷酸与硫酸盐，其可经受可逆转化成式I化合物，均意欲涵盖在本发明中。
“有效量”或“治疗有效量”意指描述有效产生所需治疗、改善、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量。
本文中使用的关于化合物的术语“纯化的”、“以纯化形式”或“以分离及纯化形式”指所述化合物从合成过程(例如从反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的术语“纯化的”、“以纯化形式”或“以分离及纯化形式”指所述化合物在得自本文中所述或本领域技术人员所熟知的一种或多种纯化方法(例如色谱、重结晶等)后的物理状态，为可由本文中所述或本领域技术人员所熟知的标准分析技术表征的足够纯度。
“胶囊”意欲描述由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制备，用于盛放或容纳包含活性成分的组合物的特殊容器或封闭物(enclosure)。硬壳胶囊通常由相对高凝胶强度骨与猪皮明胶的共混物制备。胶囊本身可含有少量染料、遮光剂、增塑剂及防腐剂。
“片剂”意欲描述含有活性成分与适合的稀释剂的压制或模制的固体剂型。所述片剂可通过压缩经由湿式造粒、干式造粒或经由压实所获得的混合物或颗粒制成。
“口服凝胶”意欲描述分散或溶解于亲水性半固体基质中的活性成分。
“构成用的粉末(Powders for constitution)”指含有活性成分和适合的稀释剂的粉末共混物，其可悬浮于水或汁液中。
“稀释剂”指通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。适合的稀释剂包括糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨糖醇；源自小麦、玉米、稻米及马铃薯的淀粉；及纤维素，例如微晶纤维素。稀释剂在组合物中的量可占全部组合物重量的约10至约90％，优选为约25至约75％，更优选为约30至约60％重量比，甚至更优选为约12至约60％。
“崩解剂”指添加至组合物中以帮助其破裂开来(崩解)并释出药物的物质。适合的崩解剂包括淀粉；“冷水溶性”改性淀粉，例如羧甲基淀粉钠；天然及合成胶，例如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、黄蓍胶及琼脂；纤维素衍生物，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠；褐藻酸盐，例如褐藻酸和褐藻酸钠；粘土，例如膨润土；及泡腾混合物。崩解剂在组合物中的量可占组合物重量的约2至约15％，更优选为约4至约10重量％。
“粘合剂”指在制剂中使粉末粘合或″胶粘″在一起，并通过形成颗粒使其内聚，从而充当″粘着剂″的物质。粘合剂增加稀释剂或填充剂中已具有的内聚强度。适合的粘合剂包括糖类，例如蔗糖；源自小麦、玉米、稻米及马铃薯的淀粉；天然胶，例如阿拉伯胶、明胶及黄蓍胶；海藻衍生物，例如褐藻酸、褐藻酸钠及藻酸铵钙；纤维素物质，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，及羟丙基甲基纤维素；聚乙烯基吡咯烷酮；及无机物，例如硅酸镁铝。粘合剂在组合物中的量可占组合物重量的约2至约20％，更优选为约3至约10重量％，甚至更优选为约3至约6重量％。
“润滑剂”意欲描述添加至剂型中，以通过降低摩擦或磨损使得片剂、颗粒等在其被压制后能够从模具或口模释放的物质。适合的润滑剂包括硬脂酸金属盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；及水溶性润滑剂，例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇及d’l-亮氨酸。润滑剂通常在压制前的最后步骤添加，因为其必须存在于颗粒的表面上，及在其与压片机部件之间。润滑剂在组合物中的量可占组合物重量的约0.2至约5％，优选为约0.5至约2重量％，更优选为约0.3至约1.5重量％。
“助流剂”意指防止结块且改良颗粒的流动特性以使得流动平滑而均匀的物质。适合的助流剂包括二氧化硅和滑石。助流剂在组合物中的量可占全部组合物重量的约0.1％至约5％，优选为约0.5至约2重量％。
“着色剂”指向组合物或剂型提供着色的赋形剂。此类赋形剂可包括食品级染料和吸附至适合的吸附剂(例如粘土或氧化铝)上的食品级染料。着色剂的量可占组合物重量的约0.1至约5％，优选为约0.1至约1％。
“生物利用度”指与标准或对照相比，活性药物成分或治疗部分从所给予的剂型被吸收至体循环中的速率和程度。制备片剂的常规方法是已知的。此类方法包括干法，例如直接压制及通过压实所制备的颗粒的压制，或湿法或其它特殊程序。制备其它给药形式(例如胶囊、栓剂等)的常规方法也是众所周知的。
式I化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。应理解，除非另有说明，本文中对式Ia与Ib化合物的提及包括提及其盐。本文中采用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)两者时，可形成两性离子(“内盐”)，且包括在本文中使用的术语“盐”中。优选药学上可接受(即无毒、生理学上可接受)的盐，但其它盐也是有用的。可例如通过使式Ia和Ib的化合物与一定量(例如一当量)的酸或碱在介质中(例如盐沉淀于其中的介质)或在含水介质中反应，随后冷冻干燥来形成式I化合物的盐。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，例如由S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York；及在橘皮书(食品药物管理局，Washington，D.C.，在其网站上)中讨论了一般被认为适合从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸。这些公开内容通过引用并入本文。
示例性的碱性盐包括铵盐；碱金属盐(例如钠、锂及钾盐)；碱土金属盐(例如钙和镁盐)；与有机碱(例如有机胺类)的盐，所述有机碱例如为二环己胺、叔-丁基胺；及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可用例如以下的试剂进行季铵化低级烷基卤(例如甲基氯、乙基氯及丁基氯、甲基溴、乙基溴及丁基溴、甲基碘、乙基碘及丁基碘)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有这些酸盐与碱盐意欲为本发明范围内的药学上可接受的盐，且就本发明的目的而言，认为所有的酸和碱盐等价于相应化合物的游离形式。
本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物和前药，以及该前药的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳或硫所致而存在的那些，包括对映异构形式(其甚至可在不存在不对称碳时存在)、外消旋形式、阻转异构体及非对映异构形式，意欲涵盖在本发明的范围内。例如，若式I化合物掺有双键或稠环，则顺式-和反式-形式两者，以及混合物包含在本发明的范围内。本发明化合物的单独的立体异构体可例如基本不含其它异构体，或可为混合的(例如作为外消旋体)或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974推荐定义的S或R构型。“盐”、“溶剂合物”、“前药”等术语的使用，意欲同样地应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物及前药。
非对映异构混合物可基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱和/或分级结晶)被分离成其单独的非对映异构体。可通过以下方式分离对映异构体与适合的光学活性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体，将单独的非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。一些式Ia与Ib的化合物也可为阻转异构体(例如取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部分。对映异构体也可利用手性HPLC柱来分离。
式I化合物的多晶型及式I化合物的盐、溶剂合物及前药的多晶型有意包括在本发明中。
本发明也涵盖同位素标记的本发明化合物，其与本文记载的那些化合物相同，除了以下事实一个或多个原子被一个具有与通常天然发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些同位素标记的式I化合物(例如用3H和14C标记的那些)有用于化合物和/或底物组织分布分析。氚(即3H)与碳-14(即14C)同位素因其易于制备及可检测性而特别优选。此外，用较重同位素(例如氘(即2H))取代，可提供由于较大的代谢稳定性所造成的某些治疗优势(例如，增加活体内半衰期或降低剂量需要量)，因此在一些情况中可能优选。同位素标记的式I化合物通常可通过按照类似下文方案和/或实施例中所公开的程序，用适合的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备。
根据本发明的化合物具有药理学性质；具体而言，式I化合物可用作α2C肾上腺素受体激动剂。
式Ia和Ib化合物的优选剂量为约0.001至500毫克/公斤体重/天。式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的特别优选剂量为约0.01至25毫克/公斤体重/天。
本发明化合物也可与如下的一种或多种治疗剂联合使用(一起施用或按序施用)例如糖甾类(glucosteroids)、PDE-4抑制剂、抗毒蕈碱剂、色甘酸二钠(cromolynsodium)、H1受体拮抗剂、5-HT1激动剂、NSAID、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体激动剂、β-阻断剂、β-激动剂(包括长期与短期作用两者)、白三烯拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、离子移变剂(ionotropic agents)、利钠肽、疼痛处理(pain management)/止痛剂、抗焦虑药、抗偏头痛药，及适合治疗心脏病症、精神疾病及青光眼的治疗剂。
适合的类固醇包括泼尼松龙、氟替卡松(fluticasone)(包括所有酯，例如丙酸酯或糠酸酯)、曲安西龙、倍氯米松、莫米松(包括任何酯形式，例如糠酸莫米松酯)、布塔沙胺(budasamine)、环索奈德、倍他米松、地塞米松、泼尼松、氟尼缩松及可的松。
适合的PDE-4抑制剂包括罗氟司特、茶碱、咯利普兰(rolipram)、吡拉米司特、西洛司特及CDP-840。
适合的抗毒蕈碱剂包括异丙托溴铵与噻托溴铵(tiotropium bromide)。
适合的H1拮抗剂包括阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxylorattdine)、苯海拉明、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪efletirizeine)、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定(loratidine)、左卡巴斯汀、美克洛嗪(meclizine)、非索非那定(fexofenadine)、羟嗪、酮替芬、氯雷他定(loratadin)、左卡巴斯汀、美克洛嗪(meclizine)、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、诺阿斯咪唑、哌香豆司特、美吡拉敏(pyrilamine)、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利马嗪(trimeprazine)或曲普利啶。
适合的抗炎药包括阿司匹林、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪、吡罗昔康、舒林酸及托美丁。
适合的醛固酮拮抗剂包括螺内酯。
适合的离子移变剂包括毛地黄。
适合的血管紧张素II受体激动剂包括厄贝沙坦和氯沙坦。
适合的利尿剂包括螺内酯、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、布美他尼(bumetanide)、托塞米(torsemide)、氢氟噻嗪、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氢氯噻嗪、氨苯喋啶、依他尼酸、甲氯噻嗪、氢氯噻嗪、苄噻嗪、氢氯噻嗪、喹乙宗(quinethazone)、氢氯噻嗪、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米、吲达帕胺(indapamide)、氢氯噻嗪、氨苯喋啶、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、盐酸阿米洛利、盐酸阿米洛利、美托拉宗(metolazone)、三氯噻嗪、苄氟噻嗪、氢氯噻嗪、泊利噻嗪、氢氟噻嗪、氯噻酮及美托拉宗。
适合的疼痛处理/止痛剂包括塞来考昔(Celecoxib)、阿米替林(amitriptyline)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、加巴喷丁(gabapentin)、曲马多(tramadol)、罗非考昔(rofecoxib)、盐酸羟考酮(oxycodone)、盐酸乙酰氨基苯羟考酮、卡马西平、阿米替林、双氯芬酸(diclofenac)、双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬(fenoprofen)钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲芬那酸、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生、噁丙嗪(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、托美丁钠、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸/米索前列醇(misoprostol)、盐酸羟考酮控释片剂(oxycontin)、维可定(vicodin)、达弗西特(darvocet)、percocet、硫酸吗啡、地芬迪德(dilaudid)、酒石酸布托啡诺制剂(stadol)、酒石酸布托啡诺制剂NS(stadol NS)、具有可待因的对乙酰氨基酚(acetaminophen)、具有可待因#4的对乙酰氨基酚(acetaminophen)、

贴药、齐考诺肽(ziconotide)、度洛西汀(duloxetine)、洛伯西汀(roboxetine)、加巴喷丁及普瑞巴林。
适合的β-阻断剂包括醋丁洛尔、阿替洛尔、阿替洛尔/氯噻酮、倍他洛尔、富马酸比索洛尔、比索洛尔/HCTZ、拉贝洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、普萘洛尔/HCTZ、索他洛尔及噻吗洛尔。
适合的β-激动剂包括多巴酚丁胺、利托君、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、奥西那林(metaproternol)、福莫特罗、非诺特罗、班布特罗、丙卡特罗(brocaterol)、克仑特罗、特布他林、妥洛特罗、肾上腺素、异丙肾上腺素及海索那林(hexoprenalin)。
适合的白三烯拮抗剂包括左旋咪唑。
适合的抗偏头痛剂包括琥珀酸夫罗曲坦(rovatriptan succinate)、盐酸那拉曲坦、苯甲酸利扎曲坦、琥珀酸舒马曲坦、佐米曲坦、苹果酸阿莫曲坦、马来酸美西麦角(methysergide maleate)、甲磺酸二氢麦角胺、酒石酸麦角胺、酒石酸麦角胺/咖啡因、

及
适合的抗焦虑和抗抑郁药包括盐酸阿米替林、盐酸安非他酮、氢溴酸西酞普兰、盐酸氯米帕明、地昔帕明、氟西汀、马来酸氟伏沙明、盐酸马普替林、米氮平、盐酸奈法唑酮、去甲替林、盐酸帕罗西汀、盐酸普罗替林、盐酸舍曲林、多塞平及马来酸曲米帕明。
适合的血管紧张素转化酶抑制剂包括卡托普利、依那普利、依那普利/HCTZ、赖诺普利、赖诺普利/
本发明化合物的药理学性质可通过许多药理学分析来证实。后面所描述的示例药理学分析使用根据本发明的化合物及其盐来进行。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
对于从本发明所述的化合物制备药物组合物而言，惰性、药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成分。本领域已知适合的固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂及胶囊可用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受载体的实例及各种组合物的制备方法，可参阅A.Gennaro(编著)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)，MackPublishing Co.(Easton，Pennsylvania)。
液体形式制剂包括溶液、混悬液及乳液。作为实例，可提及胃肠外注射用的水或水-丙二醇溶液，或添加供口服溶液、混悬液及乳液用的甜味剂和遮光剂。液体形式制剂也可包括供鼻内给药的溶液或混悬液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，例如氮气)组合。
也包括固体形式制剂，其意欲在使用之前被转化成液体形式制剂，用于口服或胃肠外给药。此类液体形式包括溶液、混悬液及乳液。
本发明化合物也可以经皮方式传递。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式，并可被包含在基质或储器型的经皮贴剂中，如本领域常规用于此目的的方式。
本发明化合物也经皮下传递。
化合物优选口服给药。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，将制剂再分成含有适量(例如实现所需目的的有效量)的活性成分的适合大小的单位剂量。
活性化合物在单位剂量制剂中的量可以根据具体应用改变或调整，从约1毫克至约100毫克，优选为约1毫克至约50毫克，更优选为约1毫克至25毫克。
所采用的实际剂量可根据患者的需要量及所治疗病症的严重性而变化。对于具体情况的恰当剂量方案由本领域技术人员确定。为方便起见，按需要可将总日服剂量分割并在一天内分次给予。
本发明化合物和/或其药学上可接受盐的给药量和给药频率，根据主治临床师考虑诸如以下的因素来调节患者的年龄、状况及大小，以及所治疗症状的严重性。通常推荐用于口服给药的每日剂量方案可为约1毫克/天至约500毫克/天，优选为1毫克/天至200毫克/天，分二至四个分次剂量给予。
本发明的另一方面为试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的又另一方面为试剂盒，其包含一定量的至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，以及一定量的至少一种上文所列的治疗剂，其中两种或更多种成分的量产生所需的治疗效果。
一般而言，在本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的各种方法，及通过其类似的已知方法制备。通过以下述制备与实施例对本文所公开的本发明进行举例说明，其不应被解释为限制公开内容的范围。替代的机制途径与类似结构，对于本领域技术人员将是显而易见的。实践者并不限于这些方法。
本领域技术人员将意识到，将根据附加取代基的选择而使某种途径最优化。此外，本领域技术人员将意识到，在一些情况中，必须控制步骤的顺序，以避免官能团的不相容性。
可通过标准分析技术对所制备的化合物分析其组成和纯度并进行表征，所述分析技术例如为元素分析、NMR、质谱及IR光谱。
本领域技术人员将意识到，实际使用的试剂和溶剂可选自本领域中熟知为有效等同物的数种试剂与溶剂。因此，当提及具体溶剂或试剂时，其意指为对该具体反应方案及在下文所述的制备与实施例中所需条件的说明例。
在呈现NMR数据的情况下，1H光谱在Varian VXR-200(200MHz，1H)、VarianGemini-300(300MHz)、Varian Mercury VX-400(400MHz)或Bruker-BiospinAV-500(500MHz)上获得，且以ppm报告，伴随着以括号方式显示的质子数与多重性。在呈现LC/MS数据的情况下，使用Applied Biosystems API-100质谱仪和C18柱，10-95％CH3CN-H2O(含0.05％TFA)梯度进行分析。给定所观测的母离子。
下列溶剂与试剂可通过其在括号中的缩写提及 Me＝甲基；Et＝乙基；Pr＝丙基；Bu＝丁基；Ph＝苯基，及Ac＝乙酰基 μl＝微升 AcOEt或EtOAc＝乙酸乙酯 AcOH或HOAc＝乙酸 ACN＝乙腈 atm＝大气压 9-BBN＝9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-borabicyclo[3.3.1]nonane) Bn＝苄基 Boc或BOC＝叔-丁氧羰基 DBU＝1，8-二氮杂-7-双环[5.4.0]十一烯(1，8-Diaza-7-bicyclo[5.4.0]undecene) DCM或CH2Cl2二氯甲烷 DMF＝二甲基甲酰胺 DMS＝二甲基硫醚 DMSO＝二甲基亚砜 dppf＝1，2’-双(二苯膦基)二茂铁 EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺 g＝克 h＝小时 LAH＝氢化铝锂 LCMS＝液相色谱质谱 min＝分钟 mg＝毫克 mL＝毫升 mmol＝毫摩尔 MeOH甲醇 MS＝质谱 NMR＝核磁共振波谱 RT或rt＝室温(环境，约25℃) TEA或Et3N＝三乙胺 TFA＝三氟乙酸 THF＝四氢呋喃 TLC＝薄层色谱 TMS＝三甲基甲硅烷基(trimethylsilyl) TosMIC＝对甲基苯磺酰甲基异腈(tosylmethyl isocyanide) 实施例 本发明化合物可通过以下方案中所概述的通用方法来制备。提供这些方案以说明本发明。在这些方案中根据本发明中的定义来定义基团A；即，为含有1-3个杂原子的任选取代的5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环。将A描述为未取代的咪唑并不认为以任何方式对本发明范围进行限制。
方案1显示这样的方法其中通过金属催化或金属促进的方法(例如Stille偶合、Suzuki偶合、Negishi偶合或亲核性取代反应)，使用适合的取代的芳基或杂芳基配偶子(partner)将S1(Z＝卤素或活化醇)转化为S2(Z1＝取代的芳基或杂芳基)。然后，使化合物S2与亲电子化合物S3反应。在各种实施方案中，R为甲醛(通过还原胺化作用导致偶合)、羧酸(导致酰胺偶合)或二氯甲烷(通过烷基化作用导致偶合)。在其中R为羧酸(S3b)的情况中，所得的酰胺产物可随后被还原成S4。在合成各种S2与S4片段中所采用的示例性程序描述于以下实施例中。
方案1
其中A＝任选取代(例如R5或保护基)的杂芳基(例如咪唑)、杂环基或杂环烯基 根据另一种实施方案，通过S5(Z＝卤素或活化醇)与适合的取代的芳基或杂芳基配偶子之间的金属催化或金属促进的偶合(例如上文所列示的那些之一)来制备化合物S6(Z1＝取代的芳基或杂芳基；X＝N、O或S)。然后使化合物S3c(任选被R′＝BOC、三苯甲基、Bn、-SO2NMe2或另一种适合的基团保护)与S6在碱性条件下(当X＝N时)和在路易斯酸性条件下(当X＝O或S时)反应，以提供S7。
方案2
其中A＝任选取代(例如R5或保护基)的杂芳基(例如咪唑)、杂环基或杂环烯基 根据另一种实施方案(方案3)，使适合的取代的4-苯酚或4-苯硫酚(S8，X＝O或Z＝卤素或受保护的醇)与S9a或S9b(其中Y为适合的离去基团(例如Cl、Br、I或活化醇)，且R为腈(-CN)或酯(-CO2R’))反应。在酸性或路易斯酸性条件下发生S10的后续环化。通过金属催化或金属促进方法(例如Stille偶合、Suzuki偶合或Negishi偶合)，使所得的S11酮与适合的取代的芳基或杂芳基配偶子偶合，得到S12。通过许多方法之一实现同系化至醛S13，所述方法包括Wittig/水解顺序、Horner-Emmons/水解或相关方法(参阅Synthesis，1979，633-664)。化合物S14(Y＝Br、I或其它适合的基团；R‘＝BOC、三苯甲基、Bn、-SO2NMe2或其它适合的基团)可通过Grignard或其它金属促进方法活化，且与S13反应。此步骤之后，通过消除来提供烯烃S16，其进一步通过氢化或其它适合的方法还原成苯胺S17。通过适合的方法对R′基团进行最后的脱保护，得到S18。或者，通过脱氧(例如用Et3SiH/TFA、NaI/Me2SiCl2或其它适合的方法处理)将化合物S15直接转化成S17。
方案3
根据另一种实施方案，通过如方案4中所详述的替代合成途径将联芳基化合物S12转化为化合物S16。通过已知方法(例如用LiAlH4、硼烷、NaBH4等处理)将化合物S12还原成醇S19。然后，使该醇活化，并用适合的试剂(例如PPh3HBr或P(OEt)3)置换，得到Wittig或Horner-Emmons型中间体S20。用适合的碱与受保护的咪唑醛S21，在标准Wittig或Horner-Emmons条件下进行后续处理，提供S16，其可进一步如先前所详述被修饰。
方案4
其中A＝任选取代(例如R5或保护基)的杂芳基(例如咪唑)、杂环基或杂环烯基 根据另一种实施方案，如方案5中所详述，将联芳基化合物S12转化为化合物S18。通过许多已知方法(参阅Synthesis，1979，633-664与美国专利6,841,684)之一，使化合物S12发生二碳同系化(two-carbon homologation)，得到S21。这些方法包括Wittig或Horner-Emmons(使用适合的碱和试剂，例如2，2-二乙氧基乙基膦酸二乙酯或(1，3-二氧戊环-2-基甲基)三苯基溴化鏻)，然后氢化(使用催化剂，例如Pd/C，在H2中)及水解的顺序。替代方法为以下顺序Wittig或Horner-Emmons(使用适合的碱和试剂，例如膦酰基乙酸三甲酯(trimethyl phosphonoacetate)或(甲氧羰基甲基)三苯基溴化鏻)，然后氢化(使用催化剂，例如Pd/C，在H2中)，及转化(还原或还原/氧化)成相应的醛S21。其它替代方法也包括Wittig(使用甲基三苯基溴化鏻)和氢硼化规程(protocol)(使用9-BBN和CO)。然后，通过TosMIC/NaCN然后NH3/MeOH的顺序，使化合物S21转化成S18。
方案5
根据另一种实施方案(方案6)，通过金属催化或金属促进方法(例如Stille偶合、Suzuki偶合或Negishi偶合)，使适合的取代萘(S22，Z＝卤素或活化醇)与适合的取代的芳基或杂芳基配偶子偶合。经由FriedeI-Crafts或其它相关方法，使所得的化合物S23酰基化，以提供S24。然后，通过rignard或相关的金属促进加成，使受适合保护的化合物S14(Y’＝Br、I或其它适合的基团)与S24反应。接着，通过脱氧(使用一些条件，例如Et3SiH/TFA或NaI/Me2SiCl2)将该醇脱除，或消除(以形成烯烃，当R＝烷基时)。
方案6
R＝H或烷基R＝烷基 其中A＝任选取代(例如R5或保护基)的杂芳基(例如咪唑)、杂环基或杂环烯基 用于制备所述化合物的原料和试剂可得自商业供应商，例如Aldrich ChemicalCo.(Wisconsin，USA)和Acros Organics Co.(New Jersey，USA)，或通过本领域技术人员已知的文献方法制备。
式S4、S7、S16、S18及S26的化合物可通过上文所概述的通用方法制备。示例性化合物如以下实施例中所述，或从本领域已知的原料制备。提供这些实施例以进一步说明本发明。其仅供说明目的用；本发明的范围并不被认为以任何方式被其所限。
制备实施例1
步骤1
于90℃下，将N-Boc-6-溴二氢吲哚(0.5克，1.68毫摩尔)、嘧啶5-硼酸(0.249克，2.01毫摩尔)、Na2CO3(0.355克，3.35毫摩尔)及Pd(PPh3)4(0.194克，0.17毫摩尔)在DMF-H2O(1∶1，10毫升)中的混合物在15毫升密封管中加热4小时。使反应物冷却至室温，并用DCM萃取。使有机萃取物经MgSO4干燥，并浓缩。进行色谱(在CH2Cl2中的0-10％(9∶1MeOH/NH3))，获得1A(346毫克)。
步骤2-3
用TFA(1毫升)处理1A(0.346克，1.2毫摩尔)的DCM(5毫升)溶液，并搅拌3小时。然后用25％NH4OH水溶液使反应猝灭，并用DCM萃取。使合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到1B(250毫克)。
用HOAc(3滴)处理1B(241毫克，1.2毫摩尔)与4-咪唑甲醛(141毫克，1.5毫摩尔)在DCM(5毫升)中的混合物。将混合物搅拌5分钟，用NaBH(OAc)3(388毫克，1.8毫摩尔)处理，然后搅拌过夜。将反应物用DCM稀释，用K2CO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。进行色谱(在CH2Cl2中的0-10％(9∶1MeOH/NH3))，获得标题化合物1(176毫克)。LCMS m/z 278(MH+)。
制备实施例2
步骤1-3
于80℃下，将N-Boc-6-溴二氢吲哚(0.25克，0.84毫摩尔)、1-(三异丙基甲硅烷基)-吡咯-3-硼酸(0.448克，1.67毫摩尔)、K2CO3水溶液(0.17M，5毫升)及PdCl2(dppf)(0.069克，0.08毫摩尔)在乙腈(5毫升)中的混合物在15毫升密封管中加热过夜。使反应物冷却至室温，并用DCM萃取。有机萃取物用MgSO4干燥，并浓缩。进行色谱(在CH2Cl2中的0-10％(9∶1MeOH/NH3))，获得2A(202毫克)。
在类似实施例1(步骤2-3)中所述的方式中，用TFA处理2A，然后与4-咪唑甲醛及NaBH(OAc)3反应，得到标题化合物2。LCMS m/z 265(MH+)。
制备实施例3
步骤1-3
于100℃下，将N-Boc-6-溴二氢吲哚(0.66克，2.2毫摩尔)、双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.118克，4.4毫摩尔)、KOAc(0.65克，6.6毫摩尔)及PdCl2(dppf)(0.069克，0.08毫摩尔)在二噁烷(8毫升)中的混合物在15毫升密封管中加热1.5小时，然后冷却至室温。用4-氨基-5-溴嘧啶(0.76克，4.4毫摩尔)和K2CO3水溶液(4毫升，1M)处理反应物，并在100℃下加热过夜。将混合物用K2CO3水溶液稀释，用DCM萃取。有机萃取物用MgSO4干燥，并浓缩。进行色谱(在CH2Cl2中的0-10％(9∶1MeOH/NH3))，获得3A(657毫克)，为褐色油。
在类似实施例1(步骤2-3)中所述的方式中，将3A用TFA处理，然后与4-咪唑甲醛及NaBH(OAc)3反应，得到标题化合物3。LCMS m/z 293(MH+)。
制备实施例4

将4-氯-5-碘嘧啶4A(2.03克，8.44亳摩尔)在40％MeNH2水溶液中的溶液于室温下搅拌17小时。然后，用DCM(2x 150毫升)萃取混合物。使合并的有机相干燥，浓缩，得到5-碘-4-甲氨基嘧啶4B(1.55克，78％)，为橙色固体，其未经进一步纯化而用于下一步骤中。
在类似实施例3中所述的方式中，使4B转化成标题化合物3。LCMS m/z 307(MH+)。
制备实施例5
步骤1-4
在-10℃下，向1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(5A，2.50克，0.020摩尔)在CH2Cl2(45毫升)中的搅拌混合物内缓慢加入亚硝酸异戊酯(24.0毫升，0.180摩尔)。将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却，并在真空下浓缩。使浓缩的残留物再溶解于DCM中，并装填至预润湿的二氧化硅垫上。用己烷(2升)冲洗该垫。然后，用EtOAc(1.5升)洗脱所需的产物，并浓缩。进行色谱(0-50％EtOAc/己烷)，提供5B(2.89克)。
在类似实施例3(步骤1-3)中所述的方式中，使5B转化为标题化合物5。LCMSm/z 308(MH+)。
制备实施例6
步骤1
在0℃下，向6-溴苯并噻吩(10.0克，0.047摩尔)和AcCl(4.43克，4.0毫升，0.056摩尔)在1，2-二氯乙烷(200毫升)中的溶液中加入SnCl4(1.0M/庚烷，56毫升)。使混合物达到室温，然后搅拌20小时。将混合物倾倒在冰/H2O上，并用DCM萃取。将有机层以饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥，并浓缩。进行急骤层析(flashchromatography)(EtOAc/己烷1∶9，然后为1∶4)，获得6A(5.6克)。
步骤2
向6A(300毫克，1.81毫摩尔)在二噁烷(4毫升)与H2O(1毫升)中的搅拌混合物中加入5-嘧啶基硼酸(293毫克，2.36毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2-DCM(96毫克，0.118毫摩尔)及K3PO4(750毫克，3.54毫摩尔)。将混合物在80℃于N2下搅拌12小时，用EtOAc稀释，用H2O洗涤，干燥，并浓缩。进行急骤层析(EtOAc/己烷，4∶1)，获得6B(220毫克)。
步骤3-4
在0℃下，向4-碘-1-三苯甲基咪唑(10.0克，0.047摩尔)的DCM(10毫升)溶液中缓慢加入EtMgBr(3.0M，在Et2O中，0.39毫升)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后，在0℃下经由注射器逐滴加至6B(270毫克，1.06毫摩尔)的DCM(5毫升)溶液中。搅拌30分钟后，用饱和NH4Cl水溶液使反应混合物猝灭，用DCM萃取，干燥，并浓缩。进行急骤层析(MeOH/DCM，1∶15)，获得6C(200毫克)。
于室温下将化合物6C(40毫克，0.071毫摩尔)在DCM(5毫升)与TFA(5毫升)中搅拌18小时。在真空中去除TFA和DCM。进行制备TLC(7N NH3-MeOH在DCM中，1∶10)，获得标题化合物6(8毫克)。MS m/z 305(MH+)。
制备实施例7
步骤1
在-10℃下，用AlCl3(25克，190毫摩尔)处理2-溴萘(12.6克，61.3毫摩尔)的DCM(100毫升)溶液，并搅拌，直到观察到深绿色混合物。使反应物冷却至-78℃，并用AcCl(9.1毫升，127毫摩尔)缓慢处理。5小时后，使反应物温热至0℃，并用HCl水溶液(1M，50毫升)缓慢处理。在鼓泡停止后，分离各层。然后，用DCM萃取(2x)水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩成澄清油。进行色谱(2-10％EtOAc/己烷)，提供7A，为白色固体。
步骤2
于室温在氮气下，将乙基溴化镁(3.0M/Et2O，1.34毫升；4.03毫摩尔)按小的等分试样加至1-三苯甲基-4-碘-咪唑的无水DCM(12毫升)悬浮液中。将澄清溶液搅拌一小时，然后，经由注射器用小的等分试样的7A(0.67克，2.69毫摩尔)的DCM(4.0毫升)溶液处理。搅拌19小时后，使溶液在冰浴中冷却，用饱和NH4Cl水溶液(25毫升)进行猝灭，并用DCM萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。使混合物通过急骤层析纯化两次(SiO2，0-10％MeOH/DCM梯度液；然后为SiO2，MeCN/DCM梯度液)，提供7B(0.53克)。
步骤3
使7B(0.31克，0.55毫摩尔)与Et3SiH(1.1毫摩尔)在无水DCM(4.0毫升)中的溶液于冰浴中冷却，并用三氟化硼乙醚(boron trifluoride etherate)(0.7毫升；6.6毫摩尔)逐滴处理。添加后，移除冰浴，将溶液在室温下搅拌4小时。用饱和Na2CO3水溶液使反应猝灭。分离有机层。用DCM萃取水层。合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，通过制备TLC纯化(SiO2，DCM)，提供7C(0.030克)。
步骤4-5
将7C(30毫克，0.055毫摩尔)、嘧啶-5-硼酸(21毫克，0.166毫摩尔)、Pd(PPh3)4(16毫克，0.014毫摩尔)及Na2CO3(53毫克，0.498毫摩尔)在4∶1的二甲氧基乙烷∶水(2.0毫升)中的混合物于120℃下微波处理2700秒。将混合物用DCM萃取，用水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。通过制备TLC纯化产物两次(SiO2，5％MeOH(NH3)/DCM)，获得7D(0.022克)。
将7D(20毫克)在无水DCM(3.0毫升)中的冷却(冰浴)溶液用TFA(0.3毫升)处理。在室温下搅拌7小时后，使用减压去除溶剂。通过制备TLC纯化产物(SiO2，15％MeOH(NH3)/DCM)，提供标题化合物7(5.7毫克)。LCMS m/z 301(MH+)。
制备实施例8
步骤1
于90℃下，将7A(0.71克，2.85毫摩尔)、嘧啶-5-硼酸(0.42克，3.38毫摩尔)、Pd(PPh3)4(0.33克，0.285毫摩尔)及Na2CO3(0.6克，5.7毫摩尔)在DMF(10毫升)与水(10毫升)中的混合物在压力管中加热2小时。冷却至室温后，用DCM(4x 30毫升)萃取黑色混合物。将合并的萃取物用盐水(3x30毫升)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。通过急骤层析纯化产物(SiO2，0-10％MeOH/DCM)，提供8A(0.33克)。
步骤2
在类似实施例7(步骤2)中所述的方式中，用1-三苯甲基-4-碘-咪唑的Grignard试剂处理化合物8A，提供8B。LCMS m/z 559(MH+) 步骤3
将化合物8B(30毫克)、TFA(0.06毫升)及Et3SiH(0.06毫升)的混合物在室温下搅拌4小时。浓缩反应物，并通过制备TLC纯化(SiO2，10％MeOH(NH3)/DCM)，提供8C(0.009克，LCMS m/z 317，MH+)与标题化合物8(0.010克，LCMS m/z 299，MH+)。
制备实施例9
步骤1
将硼氢化钠(0.53克，14毫摩尔)以少量分次添加至7-溴-1-四氢萘酮在DCM(15毫升)与MeOH(30毫升)中的预冷却溶液中。添加后，将混合物在室温下搅拌90分钟，然后，用水(60毫升)进行猝灭。分离有机层。用Et2O(4x30毫升)萃取水层。将合并的萃取物相继用1.0N HCl水溶液(3x20毫升)、饱和Na2CO3水溶液(3x20毫升)及盐水(2x20毫升)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。使用减压去除溶剂，得到9A，为油状物(3.02克)。
步骤2
使9A(2.89克，12.7毫摩尔)与Ph3P-HBr(4.37克，12.73毫摩尔)在苯(10毫升)中的混合物回流24小时。冷却至室温后，将固体过滤，用苯洗涤，然后与乙醚一起搅拌30分钟。过滤固体，相继用Et2O与丙酮洗涤，然后进行真空干燥。9B的产量2.99克。
步骤3-4
使咪唑-4-甲醛(1.14克，11.85毫摩尔)的无水乙醇(20毫升)悬浮液于双颈烧瓶中温热至浴温为60℃。逐滴加入KOtBu溶液(1.0M/THF，12.0毫升)。在添加后，将溶液搅拌20分钟，然后，在80℃及氮气下，用套管加到9B(5.95克，10.77毫摩尔)在无水EtOH(30毫升)中的混合物中。将反应物加热回流19小时。冷却至室温后，使用减压去除溶剂。将残留物用水处理，并用DCM萃取。将合并的萃取物用水洗涤，且用无水Na2SO4干燥。通过急骤层析纯化产物两次(SiO2，0-10％MeOH/DCM)。9C的产量0.63克。
在类似实施例7(步骤4)中所述的方式中，将9C、嘧啶-5-硼酸及Pd(dppf)Cl2-DCM的混合物进行微波处理(20分钟，120℃)，获得标题化合物9。LCMS m/z 289(MH+)。
制备实施例10
步骤1-2
在类似实施例9(步骤1-2)中所述的方式中，使6-溴色满-4-酮(10克)相继用NaBH4还原，用Ph3P-HBr处理，得到鏻盐10A，为白色固体(39％总产率)。
步骤3
将咪唑-4-甲醛(144毫克，1.5毫摩尔)的无水EtOH(3毫升)悬浮液用KOtBu(1N/THF，1.5毫升)处理，并温热数分钟，直到其变得均匀。在分开的容器中，使鏻盐10A(750毫克，1.35毫摩尔)在EtOH(5毫升)中的悬浮液在N2下短暂回流，然后用最初的溶液逐滴处理。使反应物回流过夜，冷却至室温，并浓缩。用EtOAc(50毫升)与水(25毫升)稀释残留物。分离有机层，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过制备TLC纯化E-异构体10B和Z-异构体10C。
步骤4-5
将10B(29毫克，0.1毫摩尔)、嘧啶-5-硼酸(37毫克，0.3毫摩尔)、Pd(dppf)Cl2(16毫克，0.014毫摩尔)及Na2CO3(64毫克，6当量)在4∶1的二甲氧基乙烷∶水(2毫升)中的混合物在120℃下微波处理12分钟。使混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过制备TLC纯化产物两次(14∶1DCM5％7N NH3-MeOH)，提供10D，为奶油色固体。LCMS m/z 291(MH+)。
将10D(30毫克，0.1毫摩尔)在EtOH(10毫升)中的混合物用10％Pd/C处理，并氢化(1大气压H2)24小时，然后在30psi H2下氢化3小时。过滤反应物，浓缩，使其进行急骤层析(7N NH3-MeOH，在DCM中)，得到标题化合物10，为淡黄色固体(10毫克，33％产率)。LCMS m/z 293(MH+)。
在类似方式中，将化合物10C转化成10E。LCMS m/z 291(MH+)。

制备实施例11
步骤1-2
以类似实施例9(步骤1-2)中所述的方式，将6-溴-1-茚满酮(11克)相继用NaBH4还原，用Ph3P-HBr处理，得到鏻盐11A(68％总产率)。
步骤3-5
以类似实施例10(步骤3-4)中所述的方式，将化合物11A相继用KOtBu/咪唑-4-甲醛，接着用嘧啶-5-硼酸/Pd(dppf)Cl2处理，得到化合物11B。LCMS m/z 275(MH+)。
以类似实施例10(步骤5)中所述的方式，使化合物11B氢化(45 psi H2)，得到标题化合物11，为褐色固体(80％产率)。LCMS m/z 277(MH+)。
制备实施例12
步骤1-3
使用由Kluge(Journal of Heterocyclic Chemistry 1978，15，119-121)所述的条件，用2-氯乙醛及NaOAc(pH 6.2)处理化合物3A，得到化合物12A。
以类似步骤1(步骤2-3)中所述的方式，用TFA时12A去保护，然后用4-咪唑甲醛和NaBH(OAc)3进行处理，得到标题化合物12。
以下显示得到标题化合物12的替代途径。
替代步骤1-2
将4-氨基-5-溴嘧啶相继用(BOC)2O和4-二甲氨基吡啶处理，然后与烯丙基溴及适合的碱反应，得到化合物12B。
替代步骤3-4
使化合物12B与臭氧及二甲基硫醚反应。然后，通过用AcOH处理使所得的醛环化，获得8-溴-咪唑并嘧啶(12C)。
替代步骤5-7
以类似于之前在实施例3(步骤1)中所述的方式，使化合物12C与N-Boc-6-溴二氢吲哚偶合。用TFA对所得的联芳基化合物(12D)去保护，接着与4-咪唑甲醛及NaBH(OAc)3反应，得到标题化合物12。
制备实施例13
步骤1-3
将6-溴-5-甲基吲哚(1.00克，4.75毫摩尔)的AcOH(150毫升)溶液用NaBH3CN(0.897克，14.3毫摩尔)处理，同时保持温度为-10℃。然后，将混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩。所得的残留物用K2CO3水溶液处理，并用DCM(3x100毫升)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，通过柱色谱纯化(0-75％EtOAc/己烷)，得到6-溴-5-甲基二氢吲哚(13A，716毫克)。
以类似之前实施例所述的方式，使13A与嘧啶5-硼酸偶合，接着用4-咪唑甲醛处理，得到标题化合物13。LCMS m/z 292(MH+)。
制备实施例14-15
以类似实施例13中所述的方式，从市售6-溴-7-甲基吲哚开始合成化合物14和15。
制备实施例16
步骤1
以类似实施例5(步骤1)中所述的方式，用亚硝酸异戊酯和CH2I2处理市售3-氨基-2，4-二甲基吡啶，提供3-碘-2，4-二甲基吡啶(16A)。
步骤2
以类似实施例3(步骤1)中所述的方式，使16A与6-溴二氢吲哚偶合，得到16B。
步骤3 以类似实施例1(步骤3)中所述的方式，用4-咪唑甲醛处理16B，得到标题化合物16。
制备实施例17
步骤1-2
以类似实施例3(步骤1)中所述的方式，使市售4-氨基-5-碘-6-甲基-嘧啶与6-溴二氢吲哚偶合，得到17A。
以类似实施例1(步骤3)中所述的方式，用4-咪唑甲醛处理17A，得到标题化合物17。
制备实施例18
步骤1
使用酰胺偶合试剂(例如EDCI)，使吲哚-6-羧酸与3-氨基丙腈偶合，提供18A。
步骤2
以类似J.Med.Chem.2006，49(12)，3659中所述的方式，使化合物18A与DIAD、Ph3P及TMSN3反应，获得四唑18B。
步骤3-5
以类似实施例13(步骤1)与实施例1(步骤3)中所述的方式，使用NaBH3CN将18B在AcOH中还原，然后与4-咪唑甲醛反应，得到18C。
通过与碱(例如NaOH、DBu或LiOH)处理而实现18C的最后去保护，获得标题化合物18。
以类似上文(步骤1-4)所述的方式，使吲哚-6-羧酸与各种伯胺偶合，然后用DIAD、Ph3P及TMSN3环化，用NaBH3CN在AcOH中还原，并与4-咪唑甲醛反应，提供以下所示的化合物

制备实施例19
步骤1-3
以类似实例3(步骤1)中所发现的方式，在100℃下，将6-溴二氢吲哚、双戊酰二硼、KOAc及PdCl2(dppf)在二噁烷中的混合物在密封管中加热1.5小时，然后冷却至室温。反应物用4，6-二甲基-5-溴嘧啶和K2CO3水溶液处理，接着在100℃下加热过夜。进行水性后处理(aqueous work-up)及色谱，提供19A，为褐色油。
以类似实例1(步骤2-3)中所述的方式，将19A用TFA处理，然后与4-咪唑甲醛及NaBH(OAc)3反应，得到标题化合物19。LCMS m/z 306(MH+)。
下列化合物按照基本如以上实施例中的相同程序制备。












分析 按照Umland等人所详述的一般程序(″Receptor reserve analysis of the humanα2C-adrenoceptor using[35S]GTPyS and cAMP functional assays″EuropeanJournal of Pharmacology 2001，411，211-221)测定对于α2A和α2C的功效激动剂活性值(Emax，GTPγS分析)。对于本发明的目的而言，若化合物对α2C受体的功效≥30％Emax(GTPγS分析)，且其对α2A受体的功效≤30％Emax(GTPγS分析)，则该化合物定义为α2C受体亚型的特异性或至少选择性激动剂。
基于先前限定的定义，下列化合物经评估为α2C受体亚型的特异性或至少选择性激动剂1、3、4、6、9、10D、19、102、105、108、114、139、141、142、143、144、151、175、178、182、187、195及197。
虽然本发明已结合以上提出的具体实施例加以描述，但其许多替代、修改及其它变型将对本领域技术人员是显而易见的。所有这些替代、修改及变型意欲在本发明的精神与范围内。
权利要求
1.下式的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药
其中
J1、J2和J3独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-；
J4为
其中
J为-C-、-N-或-C(R6)-；
Z为-[C(Ra)(Ra)]x-，
其中
Ra独立为H或烷基；且
x为1、2或3；
J5为-C(R6’)-、-N(R6’)-、-O-或-S-；
A为含有1-3个杂原子的以下基团5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R5和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代；
J1、J2和J3独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-；
J4为C、N或-C(R6)-；
J5为-C(R6′)-、-N(R6′)、-O-或-S-，条件是，当J5为-O-或-S-时，在J5与相邻环原子之间不存在双键；
为单键或双键，条件是，不能有两个连续双键，且进一步条件是，当原子1与2形成双键时，R4’不存在；
R1为环，其选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基，其各自任选被至少一个R12取代；
R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-C(＝NR7)-、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-、-C(＝NR7)NR7O-、-S(O)p-、-SO2NR7-和-C(＝S)NR7-；
R3独立选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基，条件是，当w为3时，R3基团中不超过2个可为(＝O)；
R4选自H、-CN和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R4’不存在，或选自H和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R6独立选自H、-CN和卤素；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’；
R6’独立选自H；以及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7RR7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’；
R7独立选自H，以及各自任选被R12一次或多次取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基；
R7’独立选自H，以及各自任选被R12一次或多次取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基，或
a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个独立选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代，或
b)当变量为-(CH2)qON＝CR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R9)-和S的杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代；
R8独立选自H、烷基、卤素、腈和烷氧基；
R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R10独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代；
R11为独立选自以下的部分H，以及各自任选被独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’和/或1或2个(＝O)基团的至少一个取代基取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R12独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，及各自依次任选被取代基取代至少一次的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R11取代一次或多次；
R13独立选自H，以及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R14独立为H、烷基或芳基；
m为0或1；
n独立为1、2或3；
p独立为0、1或2；
q独立为0、1、2、3、4、5或6；
w为0、1、2、3、4或5；以及
z为0、1、2、3、4或5；
具有下列限制条件
(a)若J为N，则J5为-C(R6’)-；
(b)若J5为O、S或-N(R6’)-，则J为-C-或-C(R6)-；
(c)若m为0，则z不能为0；及
(d)若J为-C-或-C(R6)-，且J5为-C(R6’)-，则R1不能为环烷基。
2.如权利要求1的化合物，其中
J1和J2为-C(R2)-，且J3为-C(R2)-或-N-；
A为来自咪唑、咪唑啉及噁唑啉的5-元杂芳基或杂环烯基环，其任选被至少一个R5和/或1或2个(＝O)取代；
R1选自芳基和杂芳基，其各自任选被至少一个R12取代；
R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7、-(CH2)qN(R7)YR7、-(CH2)qOYR7、-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R3独立选自H和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R4选自H和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R4’选自H和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R6选自H、-CN和卤素；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’；
R6’独立选自H；以及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’；
R7独立选自H，以及各自任选被烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基及杂芳烷基；
R7’独立选自H，以及各自任选被烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2及-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基及杂芳烷基；或
a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分所取代；
R8独立选自H或烷基；
R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基；
R10独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代；
R11为独立选自以下的部分H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R13独立为H或烷基；
m为0或1；
n独立为1或2；
p独立为0、1或2；
q独立为0、1、2或3；
w为0、1、2或3；以及
z为0或1。
3.如权利要求1的化合物，其中A为任选取代的咪唑基。
4.如权利要求1的化合物，其中J为N。
5.如权利要求1的化合物，其中J5为-N(R6’)-。
6.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物以结构式Ia表示
式Ia
其中
A为含有1-3个杂原子的以下基团5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R5和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代；
J1、J2和J3独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-；
J为C、N或-C(R6)-；
J5为-C(R6’)-、-N(R6’)-、-O-或-S-；
为单键或双键，条件是，不能有两个连续双键，且进一步条件是，当原子1与2形成双键时，R4’不存在；
R1为环，其选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基和杂芳基，其各自任选被至少一个R12取代；
R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-C(＝NR7)-、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-、-C(＝NR7)NR7O-、-S(O)p-、-SO2NR7-和-C(＝S)NR7-；
R3独立选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基，条件是，当w为3时，R3基团中不超过2个可为(＝O)；
R4选自H、-CN和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R4’不存在，或选自H和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R6独立选自H、-CN和卤素；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’；
R6’独立选自H；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’；
R7独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基；
R7’独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基；或
a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个独立选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代，或
b)当变量为-(CH2)qON＝CR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R9)-和S的杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代，
R8独立选自H、烷基、卤素、腈及烷氧基；
R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R10独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代；
R11为独立选自以下的部分H，以及各自任选被至少一个取代基取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’和/或1或2个(＝O)基团；
R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R12独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，及各自依次任选被取代基取代至少一次的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R11取代一次或多次；
R14独立为H、烷基或芳基；
m为0或1；
n独立为1、2或3；
p独立为0、1或2；
q独立为0-6的整数；
w为0、1、2、3、4或5；且
z为0、1、2、3、4或5
具有下列限制条件
(a)若J为N，则J5为-C(R6’)-；
(b)若J5为O、S或-N(R6’)-，则J为-C-或-C(R6)-；
(c)若m为0，则z不能为0；及
(d)若J为-C-或-C(R6)-，且J5为-C(R6’)-，则R1不能为环烷基。
7.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物具有下式
式Ib
其中
A为含有1-3个杂原子的以下基团5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R5和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代；
J1、J2和J3独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-；
J为C、N或-C(R6)-；
J5为-C(R6’)-、-N(R6’)-、-O-或-S-；
为单键或双键，条件是，不能有两个连续双键；
R1为环，其选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基，其各自任选被至少一个R12取代；
R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-C(＝NR7)-、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-、-C(＝NR7)NR7O-、-S(O)p-、-SO2NR7-及-C(＝S)NR7-；
R3独立选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基，条件是，当w为3时，R3基团中不超过2个可为(＝O)；
R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R6独立选自H、-CN和卤素；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’；
R6’独立选自H；以及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’；
R7独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基；
R7’独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基；或
a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个独立选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代，或
b)当变量为-(CH2)qON＝CR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R9)-和S的杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)团取代，
R8独立选自H、烷基、卤素、腈及烷氧基；
R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R10独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2及-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代；
R11为独立选自以下的部分H，以及各自任选被至少一个取代基取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’和/或1或2个(＝O)基团；
R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R12独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，及各自依次任选被取代基取代至少一次的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R11取代一次或多次；
R13独立选自H，以及任选被至少一个R5取代的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
R14独立为H、烷基或芳基；
m为0或1；
n独立为1、2或3；
p独立为0、1或2；
q独立为0-6的整数；
w为0、1、2、3、4或5；以及
z为0、1、2、3、4或5
具有下列限制条件
(a)若J为N，则J5为-C(R6’)-；
(b)若J5为O、S或-N(R6’)-，则J为-C-或-C(R6)-；
(c)若m为0，则z不能为0；及
(d)若J为-C-或-C(R6)-，且J5为-C(R6’)-，则R1不能为环烷基。
8.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物以结构式Ic表示
其中
A为含有1-3个杂原子的以下基团5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R5和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代；
J1、J2和J3独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-；
J5为-C(R6’)-、-N(R6’)-、-O-或-S-，限制条件是，当J5为-O-或-S-时，J5与相邻环原子之间不存在双键；
为单键或双键，条件是，不能有两个连续双键；
R1为环，其选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基，其各自任选被至少一个R12取代；
R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-C(＝NR7)-、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-、-C(＝NR7)NR7O-、-S(O)p-、-SO2NR7-及-C(＝S)NR7-；
R3独立选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，条件是，当w为3时，R3基团中不超过2个可为(＝O)；
R4选自H、-CN和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6’独立选自H；以及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’；
R7独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基；
R7’独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基及杂芳烷基；或
a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个独立选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代，或
b)当变量为-(CH2)qON＝CR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R9)-和S的杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代，
R8独立选自H、烷基、卤素、腈及烷氧基；
R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R10独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代；
R11为独立选自以下的部分H，以及各自任选被至少一个取代基取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’和/或1或2个(＝O)基团；
R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R12独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，及各自依次任选被取代基取代至少一次的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R11取代一次或多次；
R14独立为H、烷基或芳基；
m为0或1；
n独立为1、2或3；
p独立为0、1或2；
q独立为0-6的整数；
w为0、1、2、3、4或5；以及
z为0、1、2、3、4或5
具有下列限制条件
(a)若J为N，则J5为-C(R6’)-；
(b)若J5为O、S或-N(R6’)-，则J为-C-或-C(R6)-；
(c)若m为0，则z不能为0；及
(d)若J为-C-或-C(R6)-，且J5为-C(R6’)-，则R1不能为环烷基。
9.如权利要求6的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物以如下结构式表示
式II
其中
X为H或卤素
为单键或双键；
R1选自任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯硫基、任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吡咯基及任选取代的吡咯烷基，其中所述基团可任选被选自如下的取代基取代1至3次烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)-氨基；-C(O)-烷基氨基、-C(O)-二烷基氨基、-C(O)-OH、-C(O)-O-烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基及卤代烷氧基取代1至3次；
R3独立选自H和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4独立选自H和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4’选自H和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
R7独立选自H，以及各自任选被烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基；
R7’独立选自H，以及各自被任选烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基；或
a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分所取代，
R8独立为H或烷基；
R9独立选自H、-C(O(-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基中的至少一个取代；
R11为独立选自以下的部分H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
n为1、2或3；
p独立为0、1或2；
q独立为0-6的整数；
w为0、1、2或3；
z为0、1、2、3、4或5；以及
z′为0、1、2或3，
或其药学上可接受的盐、酯或前药。
10.如权利要求1的化合物，其中m为1，a为1，且R1选自任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯硫基、任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吡咯基及任选取代的吡咯烷基，其中所述基团可任选被选自如下的取代基取代1至3次烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)-氨基；-C(O)-烷基氨基、-C(O)-二烷基氨基、-C(O)-OH、-C(O)-O烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基及卤代烷氧基取代1至3次。
11.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物以结构式X表示
其中
A为含有1-3个杂原子的以下基团5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，且任选被至少一个R5和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代；
J1、J2和J3独立为-N-、-N(O)-或-C(R2)-；
J5为-C(R6’)-、-N(R6’)-、-O-或-S-；
为单键或双键，条件是，不能有两个连续双键；
R1为环，其选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基及杂芳基，其各自任选被至少一个R12取代；
R2独立选自H、-OH、卤素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-(CH2)qYR7’、-(CH2)qN(R7)YR7’、-(CH2)qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7’，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-C(＝NR7)、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-、-C(＝NR7)NR7O-、-S(O)p-、-SO2NR7-及-C(＝S)NR7-；
R3独立选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，条件是，当w为3时，R3基团中不超过2个可为(＝O)；
R4选自H、-CN和卤素，及任选被至少一个R5取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
R5独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6’独立选自H；以及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7和/或1或2个(＝O)基团取代基中的至少一个取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’；
R7独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R7’独立选自H，以及各自任选被R12取代一次或多次的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基；或
a)当变量为-NR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，其具有1或2个独立选自O、N、-N(R9)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代，或
b)当变量为-(CH2)qON＝CR7R7’时，R7和R7’与它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R9)-和S的杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R5部分和/或1或2个(＝O)基团取代；
R8独立选自H、烷基、卤素、腈及烷氧基；
R9独立选自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代的以下基团烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；
R10独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2个(＝O)基团中的至少一个取代；
R11为独立选自以下的部分H，以及各自任选被至少一个取代基取代的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述取代基独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11’和/或1或2个(＝O)基团；
R11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基及杂环基烷基；
R12独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2、-C(O)-OR14、-N(R14)-C(O)-R14、-N(R14)-C(O)2-R14、-C(O)-N(R11)2、-N(R14)-S(O)2-R11’、-S(O)2-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，及各自依次任选被取代基取代至少一次的以下基团烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，当被取代时，被R11取代一次或多次；
R14独立为H、烷基或芳基；
m为0或1；
n独立为1、2或3；
p独立为0、1或2；
q独立为0-6的整数；
w为0、1、2、3、4或5；以及
z为0、1、2、3、4或5
具有下列限制条件
(a)若J为N，则J5为-C(R6’)-；
(b)若J5为O、S或-N(R6’)-，则J为-C-或-C(R6)-；
(c)若m为0，则z不能为0；及
(d)若J为-C-或-C(R6)-，且J5为-C(R6’)-，则R1不能为环烷基。
12.如权利要求7的化合物或其药学上可接受的酯或盐，所述化合物以结构XI表示
其中
A为咪唑；
R1选自任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯硫基、任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吡咯基和任选取代的吡咯烷基，其中所述基团可任选被选自如下的取代基取代1至3次烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)-氨基；-C(O)-烷基氨基、-C(O)-二烷基氨基、-C(O)-OH、-C(O)-O烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基及卤代烷氧基任选取代1至3次；
n为1或2；以及
J5为-(CH2)-、-O-或-S-。
13.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物以结构式VIII表示
式VIII
其中
J1、J2和J3独立为-N-或-(CR2)-；
R1选自任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯硫基、任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吡咯基及任选取代的吡咯烷基，其中所述基团可任选被选自如下的取代基取代1至3次烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)-氨基；-C(O)-烷基氨基、-C(O)-二烷基氨基、-C(O)-OH、-C(O)-O-烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基及卤代烷氧基任选取代1至3次；
z为0、1、2、3、4或5；
w为0、1、2或3；
z′为0、1、2或3；以及
n为1、2或3。
14.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物以结构式IX表示
式IX
其中
J1、J2和J3独立为-N-或-(CR2)-；
R1选自任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯硫基、任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吡咯基及任选取代的吡咯烷基，其中所述基团可任选被选自如下的取代基取代1至3次烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)-氨基；-C(O)-烷基氨基、-C(O)-二烷基氨基、-C(O)-OH、-C(O)-O-烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基及杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基及卤代烷氧基取代1至3次；
z为0、1、2、3、4或5；
w为0、1、2或3；
z′为0、1、2或3；以及
n独立为1、2或3。
15.化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物选自
16.药物组合物，其包含至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
17.如权利要求16的药物组合物，其进一步包含一或多种其它治疗剂。
18.如权利要求17的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自糖甾类、PDE-4抑制剂、抗毒蕈碱剂、色甘酸二钠、H1受体拮抗剂、5-HT1激动剂、NSAID、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体激动剂、β-阻断剂、β-激动剂、白三烯拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、离子移变剂、利钠肽、疼痛处理剂、抗焦虑药、抗偏头痛药，及适合治疗心脏病症、精神疾病及青光眼的治疗剂。
19.治疗与α2C肾上腺素能受体相关的一种或多种病症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药。
20.如权利要求19的方法，其中所述病症选自过敏性鼻炎、充血、疼痛、腹泻、青光眼、充血性心力衰竭、心脏缺血、躁狂疾病、抑郁、焦虑、偏头痛、应激所致的尿失禁、来自缺血的神经元损伤、精神分裂症、注意缺陷多动障碍及糖尿病的症状。
21.如权利要求20的方法，其中所述病症为充血。
22.如权利要求21的方法，其中所述充血与常年过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、药物性鼻炎、鼻窦炎、急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎相关，或所述充血与普通感冒相关。
23.如权利要求20的方法，其中所述病症为疼痛。
24.如权利要求23的方法，其中所述疼痛与神经病、炎症、关节炎、糖尿病相关。
25.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有选自以下的化学式
及
全文摘要
本发明在其众多实施方案中提供作为α2C肾上腺素能受体激动剂的抑制剂的新类型联芳基化合物、制备此类化合物的方法、含有一种或多种此类化合物的药物组合物、制备含有一种或多种此类化合物的药物组合物的方法以及用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与α2C肾上腺素能受体相关的病症的方法。
文档编号A61K31/4035GK101702905SQ200880011940
公开日2010年5月5日 申请日期2008年2月11日 优先权日2007年2月13日
发明者M·狄赖拉如兹, K·D·麦科米克, C·W·柏斯, R·G·亚斯兰尼亚, 于永安, P·曼吉奇纳, J·郑, M·Y·柏林, S·L·希斯拉, 黄奇育, 梁柏 申请人:先灵公司, 法马科皮亚有限责任公司