专利名称：包含抗微生物的精油或其组分的共混物的个人护理组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及个人护理组合物，如用于口腔、咽喉、鼻子和皮肤护理的产品，所述产品包含植物精油和/或它们的组分的共混物以提供抗微生物活性，同时提供增强消费者对成品接受性的独特的且令人愉快的味道和气味。具体地讲，对于口腔和咽喉护理产品，味道和口感特性不仅对于消费者可接受性而且对促进顺应性是重要的，因为这些产品的使用可能涉及为了起效在口中停留相当长的时间。
背景技术：
消费者常规地使用口腔护理产品如牙粉和漱口水作为它们口腔护理卫生方法的一部分，以提供治疗和化妆两者的卫生有益效果。治疗有益效果包括龋齿预防，其通常通过使用各种氟化物盐的递送；齿龈炎预防，其通过使用抗微生物剂如三氯生、氟化亚锡、或精油而实现；或者过敏的防治，其通过如氟化亚锡、氯化锶或硝酸钾等成分的使用来进行。由口腔护理产品所提供的卫生和美容有益效果包括牙斑和牙结石形成的防治，牙齿色斑的去除和预防，牙齿美白，口气清新，以及口感印象(其可被广泛地表征为口感美观性)的总体改善。牙结石和牙斑以及行为和环境因素导致牙齿色斑的形成，严重影响到牙齿的美观。倾向于造成牙齿变色的行为和环境因素包括有规律地使用咖啡、茶、可乐或烟草产品，也包括使用某些包含促进牙齿变色的成分(如氯己定和金属盐)的口腔产品。
牙斑是细菌、上皮细胞、白细胞、巨噬细胞以及其它口腔分泌液的混合基质。细菌占牙斑基质的大约四分之三。任意给定的牙斑样品可包含多达400种不同的微生物。这种混合物包含好氧细菌和厌氧细菌两者、真菌、以及原生动物。在牙斑样品中也已发现了病毒。这种生物体和口腔分泌液的基质持续扩展并且与附近的其它牙斑增长物结合。细菌将存在于口腔中的糖合成为果聚糖和葡聚糖，为微生物提供能量。这些葡聚糖、果聚糖和微生物形成粘合骨架，以使得牙斑持续增生成为也被称为生物膜的事物，其粘着牢固并且难以除去。矿物化的牙斑生物薄膜沉积在牙龈缘处的牙齿表面，并且长成也被称为牙结石或牙垢的事物。随着牙结石生长的进行，它将变为明显的白色或微黄色(除非它被某些外来试剂染色或脱色)，从美观性上变得难看且不受欢迎。
未能延缓或阻止牙斑增生对于口腔健康是有害的，导致龋齿、齿龈炎、牙周病、以及最终牙缺失。普遍认为在牙齿和齿龈组织结合处的区域中生长的牙斑细菌导致称为“齿龈炎”的齿龈炎症。此病症的特征在于膨胀、水肿的齿龈(“牙龈”)其会变红并且容易流血。在许多个体中，如果牙斑去除不充分，齿龈炎可能发展成“牙周炎”或“牙周病”。牙周炎一般特征在于牙齿周围组织的慢性炎症，其导致支持骨吸收。牙周病是成人中牙缺失的主要原因。龋齿(蛀洞)也是细菌介导的，据信变异链球菌是主要的病原体。
牙斑的预防和移除已长期是开发的重点，最终目标是抑制龋齿、牙结石、齿龈炎和牙周病。虽然通过机械法如通过尤其是结合研磨剂组合物刷牙可实现牙斑移除至一定程度，但是单独刷牙是不足以有效地实质性除去已在牙齿上形成的所有牙斑或者防止再生的牙斑的形成。为了补充牙斑防治的机械法，已提出了使用抗微生物剂的化学方法。
在多种抗微生物剂中，已证明在口腔中使用有效的包括氯己定；烷基苄基二甲基氯化铵；西吡氯铵；三氯生；金属离子如亚锡、锌和铜；以及精油。然而，这些口腔抗微生物剂中的多种具有在使用期间造成负面美学效果的缺点，具体地讲令人不悦的味道和感觉以及促进变色。例如，氯己定是最有效的抗微生物剂中的一种，但是局部的副作用、明显令人不悦的味道和牙齿变色限制了它的可接受性和长期使用。此外，氯己定和类似的抗生素活性物质如强力霉素和甲硝唑可能具有潜在的细菌耐药性问题以及更广泛的生物体杀灭潜能，即同时杀灭有害菌和有益菌。因为这个原因并且由于相对于纯合成的化学物质消费者一般更喜欢基于天然的或天然存在的成分，所以基于如衍生自植物精油的那些的活性物质开发口腔护理产品是有优势的。这些精油活性物质中的多种是已知对摄取安全并且对提供抗微生物活性有效而不伤害有益的口腔微生物菌丛的一般认为安全的GRAS物质。
在一个方面，本发明提供了口腔、鼻子和咽喉护理产品，所述产品包含如抗微生物活性物质、所选择的在植物精油中天然存在的物质的共混物。除了抗微生物功能之外，本发明的特定精油成分的共混物还提供独特的风味基础，所述风味基础可以与其它典型的调味剂(如薄荷油、薄荷醇、果实油)和冷却剂结合以提供令人愉快的味道的产品，这鼓励使用者按照规定使用。
在另一方面，利用本发明的精油物质的共混物提供用于皮肤、毛发和其它粘膜表面上的抗微生物的局部用组合物。
发明概述 本发明涉及个人护理组合物，如用于口腔、咽喉和皮肤护理的组合物，所述组合物在药用载体中包含天然存在的风味剂或香料成分或包含此类成分的精油的共混物，其中所述共混物表现出优异的抗微生物活性并且包含至少两种组分，选自无环结构(包括柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇和橙花醇)的第一组分和选自环状或含环结构(包括桉叶油素、丁香油酚和香芹酚)的第二组分。本发明的组合物在杀灭微生物、抑制微生物生长和/或改变微生物代谢方面是有效的，所述微生物如导致口腔中讨厌病症的那些，所述病症包括牙斑、龋齿、牙结石、齿龈炎、牙周病和恶臭。所述共混物任选还包含其它抗微生物有效的和/或抗炎的组分，优选也是天然存在的。
口腔、鼻子和咽喉护理产品包括粉末、糊剂或液体形式的产品，其在使用时被保留足够的时间以使表面与口腔或鼻腔或咽的内部粘膜接触。此类产品包括例如漱口水、牙齿和咽喉锭剂、含漱剂、口香糖、牙粉或牙膏、喉头喷雾器、牙签、用于牙科治疗中的牙科片剂和粉剂以及局部用溶液，以及咳嗽糖浆、可咀嚼解酸剂以及消化促进制剂。还可将本发明天然存在的成分的抗微生物共混物掺入用于对皮肤、毛发以及其它粘膜表面局部应用的组合物中，所述组合物包括洗剂或霜膏、洁肤剂、洗发剂和护发素、美容产品(如唇膏和粉底、擦拭物和小毛巾)、以及妇女卫生制品(如月经垫和棉塞)。
对于本领域的技术人员来说，通过下面的详细描述，本发明的这些和其它的特征、方面和优点将变得显而易见。
发明详述 虽然在说明书之后提供了特别指出和清楚地要求保护本发明的权利要求书，但是据信通过下面的描述可以更好地理解本发明。
除非另外指明，下文所用的所有百分比和比率均按总组合物的重量计。除非另外指明，本文所涉及成分的所有百分比、比例和含量均基于该成分的实际含量，而不包括可能与所述成分结合成可商购获得的产品的溶剂、填料或其它物质。
除非另外指明，本文提及的所有测量均在25℃下进行。
本文中“包含/包括”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和成分。该术语包括术语“由...组成”和“基本上由...组成”。
如本文所用，单词“包括”和它的变体旨在是非限制性的，使得列表中条目的叙述不排除其它可能在本发明的材料、组合物、装置和方法中也有用的类似条目。
如本文所用，单词“优选的”、“优选地”及变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不旨在从本发明的范畴排除其它的实施方案。
“口腔护理组合物”是指这样的一种产品，其在一般使用过程中不是为了特定治疗剂的全身给药的目的而被有意吞咽，而是为了口腔活性的目的，在口腔中保留足够长的时间以实质性接触所有的牙齿表面和/或口腔组织。所述口腔护理组合物可以是各种形式，包括牙膏、牙粉、牙胶、齿龈胶、漱口水、摩丝、泡沫、假牙产品、口喷剂、锭剂、咀嚼片或口香糖。该口腔护理组合物还可掺入到带或薄膜上，以直接施用或粘附到口腔表面。
除非另外指明，如本文所用，术语“牙粉”包括糊剂、凝胶、液体、粉末或片剂。洁齿剂组合物可以是单相组合物，或者可以是两种或多种单独洁齿剂组合物的组合。洁齿剂组合物可以呈任何所需的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组合。在包含两种或多种单独的洁齿剂组合物的洁齿剂中，每种洁齿剂组合物可装入物理上独立的分配器室，并且并排分配。
如本文所用，术语“分配器”是指任何用于分配组合物(如洁齿剂)的泵、管或容器。
如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。
术语“鼻子和咽喉护理组合物”或“呼吸用组合物”是指用于治疗呼吸病症的组合物，并且其在本文中可以可递送至有需要的哺乳动物的形式使用。非限制性实例包括液体组合物、鼻用组合物、饮料、补给水、药丸、软凝胶、片剂、胶囊、凝胶组合物、泡沫组合物、以及它们的组合。鼻用组合物、液体组合物、凝胶组合物可以是可直接递送至鼻子、口腔和咽喉的形式。这些组合物和/或配制剂可通过递送装置递送，所述装置选自点滴器、泵、喷涂器、液体点滴器、杯子、瓶子、液体填充的凝胶、液体填充的树胶、中心填充的树胶、咀嚼物、薄膜、中心填充的锭剂、树胶填充的锭剂、加压喷涂器、喷雾器、吸气装置、液体填充的压片、液体填充的明胶胶囊、液体填充的胶囊、和其它的包装材料和设备，以及它们的组合。喷涂器、喷雾器和吸气装置可连有电池或电源。例如，可使用呼吸用组合物向人立即提供或一经要求就提供咳嗽减轻。
如本文所用，术语“立即”和/或“一经要求”是指所述组合物在应用的20分钟内，或者在应用的15分钟内，或者在应用的10分钟内，或者在应用的5分钟内，或者在应用的2分钟内，或者在应用的1分钟内，提供一种或多种要治疗、预防、缓解、改善、抑制或减轻的症状的减轻。
术语“药用的载体”或“口部可接受的载体”是指用于个人护理组合物中的安全且有效的物质以及常规的添加剂。例如，用于口腔护理组合物中的物质包括但不限于一种或多种氟离子来源、抗牙结石或抗牙垢剂、缓冲剂、研磨剂如二氧化硅、碱金属碳酸氢盐、增稠剂、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、风味剂体系、甜味剂、木糖醇、以及着色剂。
如本文所用，术语“精油”是指由植物蒸馏或压榨出的油或提取物和这些油的组分。典型的精油和它们的主要组分是得自以下物质的那些例如百里香(百里酚、香芹酚)、牛至(香芹酚、萜烯)、柠檬(柠檬烯、萜品烯、水芹烯、蒎烯、柠檬醛)、柠檬香草(柠檬醛、甲基庚烯酮、香茅醛、香叶醇)、橙花(里哪醇、β-蒎烯、柠檬烯)、橙(柠檬烯、柠檬醛)、茴芹(对丙烯基茴香醚、黄樟素)、丁香(丁子香酚、丁子香基乙酸酯、石竹烯)、玫瑰(香叶醇、香茅醇)、迷迭香(龙脑、龙脑基酯、樟脑)、老鹳草(香叶醇、香茅醇、里哪醇)、薰衣草(里哪基乙酸酯、里哪醇)、香茅(香叶醇、香茅醇、香茅醛、莰烯)、桉树(桉叶油素)；胡椒薄荷(薄荷醇、薄荷基酯)、留兰香(香芹酮、柠檬烯、蒎烯)；冬青(水杨酸甲酯)、樟脑(黄樟油精、乙醛、樟脑)、月桂树(丁子香酚、月桂烯、胡椒酚)、肉桂(肉桂醛、乙酸肉桂酯、丁子香酚)、茶树(松油烯-4-醇、桉树脑)、以及雪松叶(α-侧柏酮、β-侧柏酮、葑酮)。精油被广泛用于香料店中，并且作为调味品、药和溶剂。精油、它们的组合物和制备详细地描述于Kirk-Othmer的Encyclopediaof Chemical Technology第4版和The Merck Index第13版中。
可用于本文的活性物质和其它成分可根据它们的美容和/或治疗有益效果或它们假定的作用或运行模式分类或描述。然而应当理解，在某些情况下，可用于本文的活性物质和其它成分可以提供一种以上的美容和/或治疗有益效果或功能，或通过一种以上的作用模式运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，并非旨在将成分限制在所列的特别指出的应用或几个应用中。
本文中术语“牙垢”和“牙结石”可互换使用，并且是指矿物化的牙斑生物薄膜。
本发明的基本组分和任选组分描述于以下段落中。
在本发明一个实施方案中，提供了口腔护理组合物，所述组合物包含天然存在的风味剂成分或包含此类风味剂成分的精油(EO)的共混物，所述共混物表现出优异的抗微生物活性并且包含至少两种组分，选自无环的或不含环的结构(包括柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇和橙花醇)的第一组分和选自包含环的结构(包括桉叶油素、丁子香酚和香芹酚)的第二组分。可使用精油提供以上风味剂成分，包括柠檬香草、柑橘类(橙、柠檬、酸橙)、香茅、老鹳草、玫瑰、桉树、牛至、月桂树和丁香的油。然而，可能更可取的是以单独的或纯化的化学物质提供风味剂成分，而不是通过添加天然的油或提取物以组合物提供，因为这些来源可能包含其它组分，其可能与所述组合物的其它组分在一起不稳定或者可能引入与所期望的风味特性不相容的味道，导致较少被接受的产品(从影响器官的观点来看)。可用于本文的高度优选的是已纯化或浓缩以主要包含所需组分的天然的油或提取物。
所述共混物优选包含3、4、5或更多种以上组分。就抗微生物功效而言，可获得更大的协同作用，可将更多种不同的组分混合在一起，只要所述共混物包含至少一种无环结构和一种环结构。一种优选的共混物包含至少两种环结构或至少两种无环结构。例如，包含两种无环结构(来自柠檬醛的橙花醛和香叶醛)和丁子香酚作为环结构的共混物由于其抗口腔细菌的功效是高度优选的。另一种优选的共混物包含三种无环结构(香叶醇、橙花醛和香叶醛)和两种环结构(丁子香酚和桉叶油素)。
所述共混物任选包含另外的抗微生物有效的和/或抗炎的组分，优选也是天然存在的。此类其它的抗微生物有效的和/或抗炎的组分可包括一种或多种风味/芳香化学物质，如邻-伞花烃-5-醇(异丙基甲基苯酚，IPMP)、金合欢醇、苄醇、苯甲醛、4-异丙基环庚二烯酚酮(异丙基环庚三烯酚酮)、萜品烯-4-醇、姜油酮、异硫氰酸烯丙酯、对异丙基苯醛、二戊烯、α-蒎烯、β-蒎烯、薄荷醇、水杨酸甲酯、对丙烯基茴香醚、香芹酮、柠檬烯、罗勒烯、正癸醇、香茅醛、香茅醇、乙酸甲酯、香茅基乙酸酯、甲基丁子香酚、里哪醇、乙基里哪醇、樟脑、黄樟油精、香草醛、氯代百里酚、愈疮木酚、苯酚、水杨酸苯酯、肉桂醛、肉桂酸、愈疮木酚、异丁子香酚、二氢丁子香酚、香草基丁基醚、香草醛(4-甲酰基-愈疮木酚)、5-羟甲基茴香脑、4-乙基-2-甲氧基苯酚、4-烯丙基-2-甲氧基苯酚乙酸酯、以及4-甲基愈疮木酚。另外的具有抗炎活性的有用组分包括类黄酮和黄酮如黄芩素、黄芩甙、汉黄芩甙、汉黄芩素和栎精；酚类物质如儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素(EC)、表没食子儿茶素(EGC)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、茶黄素、茶红素、花色素/原花色素和花青素(例如矢车菊素、飞燕草素、花葵素、芍药花青素、锦葵色素和牵牛花色素)；鞣酸；没食子酸；鞣花酸；鞣花单宁；去氧苯比妥；以及黄连素。可使用这些化学物质的天然来源，包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、柠檬、橙、酸橙、樱桃、鼠尾草、迷迭香、肉桂、桂皮、牛至、姜、罗勒属植物、芫荽、芫荽叶、多香果、茶树(白千层属植物)、甘椒树、月桂、茴芹、茴香、孜然芹、月桂树、香柠檬、苦杏仁、香茅、煤焦油、薰衣草、芥茴香、松木、松针、雪松叶、黄樟、荜澄茄、宽叶熏衣草、杂酚油、山葵、山萮菜、茶、越橘、石榴、橡树皮等的油、提取物或精华。
这些风味剂成分在许许多多源自植物的油和提取物中，从其分离出的组分和它们的合成形式是可商购获得的。已报道这些精油中的多种或个别风味剂成分具有抗微生物活性。然而，个别组分的活性通常太弱而无实际用途，除非与其它抗微生物剂结合或者以相当高的浓度使用。本发明人已发现包含至少一种选自柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇和橙花醇的第一组分和至少一种选自桉叶油素、丁子香酚和香芹酚的第二组分的共混物，当掺入口腔和咽喉护理产品如牙粉、漱口水和咽喉喷剂中时，提供有效的抗微生物功能以及可接受的味道。对于口腔和咽喉护理产品，具有可接受的味道是重要的，因为为了起效，这些需要在口腔中停留相当长的时间。本发明共混物提供制剂的灵活性可调整所述共混物中每种组分的量，以在风味和味道方面获得最大的消费者吸引力，同时提供所需的抗微生物功效。本发明共混物递送所需的抗微生物活性，而不需要任何特定的组分大量存在，所述大量存在的特定组分可能引入可能与最终产品中所期望的总体风味感觉不相容的味道。
值得注意的是，本发明的精油共混物不包括提供抗微生物活性的百里酚，虽然可将百里酚包括在整个风味剂体系中以添加某种“口味”。百里酚由于其抗微生物活性是熟知的，并且已经以足够量用于口腔护理配制剂中以提供有益的治疗效果。例如，百里酚与三种其它精油(薄荷醇、桉叶油素和水杨酸甲酯)的组合作为抗牙斑/齿龈炎活性成分列于当前以
品牌销售的漱口水中。然而，虽然百里酚提供有益的治疗效果，但是它还向消费者提供这样的风味感觉，其在味道上可描述成令人不悦的、刺激的或有药味的。为此，已有掩盖百里酚味道的尝试以改善消费者对产品的可接受性，如授予Talwar等人的美国专利4,945,087中所述。据报道有效掩盖百里酚的味道通过利用规定量的糖醇或糖醇和对丙烯基茴香醚的混合物而实现。
选择精油或其组分以包含在本发明共混物中是基于它们抗微生物活性的证明，已知所述微生物参与不希望有的口腔病症如齿龈炎、牙周病和口腔恶臭，具体地讲是细菌如牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌以及其它的口腔菌株，包括福赛斯拟杆菌、伴放线杆菌、齿垢密螺旋体、索氏密螺旋体、中间普氏菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、粘性放线菌、远缘链球菌、血链球菌、草绿色链球菌、以及变形链球菌。
牙周病可能涉及以下一种或多种症状齿龈炎症、形成牙周腔洞、从牙周腔洞中流血和/或排脓、齿槽骨再吸收、牙齿松动和牙齿脱落。形成于牙齿表面上和牙周腔洞中的牙斑中存在的细菌可促使牙周病引发和发展。因此，为预防或治疗牙周病，必须通过一些不同于简单机械刷洗的方法来抑制这些细菌。为此，已经进行了大量致力于开发可有效抑制这些细菌的治疗性洁齿剂、漱口水和治疗牙周病方法的研究。然而，牙周病不仅仅涉及细菌感染。严重的牙周病涉及牙周组织的破坏，这主要是由宿主对牙周组织和齿龈槽中的细菌的反应而促成的间接影响所造成的，具体地讲是齿龈和牙周组织的炎症，或齿龈炎。如果未加抑制，则齿龈炎可发展成牙周炎，这会导致附着丧失、骨质破坏和牙缺失。厌氧细菌一般被认为是齿龈炎的引发剂，其随后发展并且根据宿主免疫反应即炎症确定疾病的严重性，这是涉及多种促炎剂的非特定细胞和生物化学的过程。
细菌代谢物引发白细胞趋化反应，其导致炎性细胞在细菌抗点处的积聚。此外，细菌代谢物诱导白细胞、具体地讲是单核细胞产生炎性介体。其中，这些是局部疾病介体如花生四烯酸的代谢物，例如白三烯、前列腺素和血栓素。已发现，前列腺素具体地参与到组织和齿槽骨的代谢和破坏中。实际上，已发现在牙周组织中生成的前列腺素是牙周组织中齿槽骨损失的关键介体。患有牙周病的患者表现出齿龈组织以及龈沟液中前列腺素E2(PGE2)含量升高。前列腺素和血栓素经由酶的级联由花生四烯酸形成，其第一步是称为环加氧酶(COX)的酶的环氧合作用。抑制环加氧酶将抑制前列腺素的形成，并因此减少了齿槽骨的损失。实际上，已发现某些环加氧酶抑制剂，尤其是非甾体类抗炎药物如吲哚美辛和氟比洛芬显著减少了齿槽骨的再吸收。
一旦炎症开始，该过程可自增长，甚至当病原体即细菌被除去时。因此，用于齿龈炎的有效疗法将理想地包括抗菌剂和抗炎剂的组合。此类组合公开于例如共同转让的美国专利申请11/595,530(作为US2007/0053849A1公布)中。其中所公开的优选的活性物质是具有抗菌活性和抗炎活性两者的那些。
本发明精油共混物的组分表现出抗菌活性和抗炎活性两者，并因此对抵御细菌介导的炎性疾病如齿龈炎尤其有效。使用描述于以上所引用的专利申请US 2007/0053849A1中的试验证明本发明精油的活性，包括对一种或多种细菌毒力和/或炎症因子(涉及细菌如牙龈卟啉单胞菌)的抑制活性。
牙龈卟啉单胞菌是革兰氏阴性厌氧菌，涉及人和伴侣动物中的牙周病。牙龈卟啉单胞菌感染龈沟，产生许多的毒力因子，包括细菌酶如牙龈卟啉菌蛋白酶、L-蛋氨酸γ-裂解酶和胱硫醚酶。牙龈卟啉菌蛋白酶作用于若干免疫体系分子，包括激肽原、补体因子、免疫球蛋白，致使流体流入到齿龈槽中，嗜中性粒细胞募集，并且出血。最终结果是宿主炎性反应，其特征在于诱导环加氧酶(COX)，金属蛋白酶(MMP)表达、前列腺素上升和活性氧上升，这引起组织损伤和骨质再吸收，最终导致牙脱落。MMP(包括各种亚型，例如MMP 1、2、3、8、9、12、13)是促使组织破坏和重构的宿主细胞外基质蛋白酶。COX酶催化花生四烯酸转变成前列腺素，其导致血管舒张、发红、肿胀和疼痛。
抑制牙龈卟啉菌蛋白酶对免疫调节蛋白质的蛋白分解作用，将导致炎症宿主反应和随后的组织损伤降低。其它的细菌酶，例如L-蛋氨酸γ-裂解酶和胱硫醚酶，涉及降解含硫的氨基酸以产生挥发性的硫化合物(VSC)如硫化氢或甲硫醇，其导致难闻的气味或口腔恶臭。因此L-蛋氨酸γ-裂解酶和胱硫醚酶的抑制是口腔护理剂的一个重要功能，因为其对关键的宿主促炎因子包括基质金属蛋白酶(MMP)、环加氧酶(COX)和前列腺素(PGE2)有抑制活性。
证明本发明共混物各个组分的活性的试验结果总结在下表1中。其中无数据报道不表示该化合物/活性物质没有活性；而是没有测试该化合物的活性。
表1细菌毒力因子和宿主炎症因子的抑制 +200uM化合物、0.001％的油/提取物的抑制百分数＜25％ ++200uM化合物、0.001％的油/提取物的抑制百分数≥≥25％ +++200uM化合物、0.001％的油/提取物的抑制百分数≥≥50％ ++++％200uM化合物、0.001％的油/提取物的抑制百分数≥≥75％ 还已经使用体外模式证明了本发明的精油共混物和单独的组分提供微生物或病菌杀灭功效，所述模式被设计来评估预期的抗微生物剂抑制口腔厌氧细菌生物膜(包含具核梭杆菌)生长的能力。所述方法涉及在塑料的无涂层的12-孔组织培养板中形成细菌生物膜。将培养物从孔中移出，并且通常用测试溶液或适当的操作处理生物膜30秒。接下来，将生物膜用无菌盐水洗涤两次，并且将新的介质置于该生物膜上，然后将其在37℃培养过夜。第二天，使每个孔中的培养物悬浮并且测定光密度以评估生物膜生长。精油评估的结果总结在表2中，显示在30秒接触之后完全抑制生物膜生长的最低精油浓度，即最小抑制浓度(MIC)。这些结果证明了本发明精油组分(其与百里酚相比较)的病菌杀灭功效，并且精油组合的协同效应具有的MIC值差不多比单独的组分低5倍。例如，具有3种组分的组合(香芹酚+桉叶油素+香叶醇)和(香芹酚+柠檬醛+香叶醇)在低至250ppm总油浓度的浓度下完全抑制生物膜的生长。
表2生物膜生长的抑制 在进一步的研究中，评估单独的精油化合物和共混物对口腔厌氧菌的病菌杀灭功效。为了比较，测试了鲸蜡基氯化吡啶(350ppm)和可商购获得的精油漱口水(
Cool Mint，具有约0.258％的精油含量)。
以0.15％的固定装量用精油制备水溶液(包含1％泊洛沙姆407和15％乙醇)。与牙粉中约1.5％的浓度相比，这是漱口水中使用的典型活性物质浓度，以递送典型的剂量。在该实验中，使用纯的测试溶液。使用Procter & Gamble实验室中开发的牙斑薄片检测分析法(Plaque ChipAssay，PCA)测试精油化合物和共混物。所述PCA方法测量以下参数的组合抗菌功效(细菌或病菌杀灭)、生物膜分散功效/化学移除(化学清洁，例如清洁而不杀灭病菌)、生物膜预防和/或抑制功效(生物膜生长的预防)以及活性的直接性(累积功效)。
所述PCA方法使用未改性的全唾液(得自多个健康人供体)以在安装在塑料管(NuncTM Cryovial)顶盖中的羟基磷灰石(HA)片(所述‘薄片’)的表面上培养生物膜(包含相关的口腔菌种)。将HA薄片经历五次一分钟的处理和再生循环，其被设计来模拟在21/2天的时间内典型的口腔护理产品的使用(牙粉、漱口液、凝胶)。在每次处理后替换新鲜的唾液，其中所使用的唾液充当相关口腔细菌的接种体和生物膜生长的营养源。在最终处理循环十六小时后，除去残留在薄片上的生物膜，并且在ETSA(富集的胰酶大豆琼脂(Trypticase Soy Agar))和ETSA-NV(用萘啶酸和万古霉素补充的富集的胰酶大豆琼脂(Enriched Trypticase SoyAgar Supplemented with Nalidixic Acid and Vancomycin))培养基上通过标准琼脂平板计数测量其中所包含的活菌数目。测量总的兼性厌氧菌(TFA)和革兰氏阴性厌氧菌(GNA)的每单位体积的菌落形成单位数(cfu/ml)。结果总结在下表3中，以由测试制剂所提供的TFA和GNA菌落形成单位数相对于对照物即水或碱性水溶液(包含1％泊洛沙姆407和15％乙醇)的减少值的对数(log减少值)报道。相对于对照物的TFA或GNA菌数的减少能合理地预测体内功效，具体地讲牙斑移除功效和口臭减轻。在该测试中，例如以每种组分50∶50的含量用CIT+EUG和GER+EUC组合观察到协同效应。然而，所述组分不必以相同的含量存在。例如，与50∶50的比率相比，以65∶35比率的GER+EUC对甚至提供更好的病菌杀灭效果。尤其是对于包含3种或更多种组分的共混物，可根据所需的风味特性调整每种组分的相对量以提供最好的病菌杀灭功效。
表3LogTFA和GNA数的减少值
在口腔护理产品成品中，以至少约0.02％，通常约0.05％至约5.00％的含量使用本发明抗微生物的共混物，所述共混合物包含至少两种，优选三种，更优选四种或更多种组分，所述组分选自柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇、橙花醇、香芹酚、桉叶油素和丁子香酚。在某些实施方案中，所述共混物以按所述组合物的重量计约0.05％至约2.0％，约0.1％至约1.5％，约0.3％至约1.0％，或者约0.5％至约0.8％的含量存在。
所述抗微生物的共混物包含按重量计至少约0.5％的各种组分，优选至少约1％，甚至更优选至少约5％，最优选至少约10％。在两种组分共混物中，第一组分对第二组分的比率将通常在20∶80至80∶20的范围内。例如，一种二组分共混物可以65∶35的比率包含香叶醇和桉叶油素。另一种可以50∶50的比率包含柠檬醛和丁子香酚，虽然技术上，该共混物包含三种组分，因为柠檬醛(得自天然来源)是约2∶1比率的香叶醛和橙花醛几何异构体的混合物。一种四组分共混物可包含丁子香酚、桉叶油素、香叶醛和橙花醛。柠檬醛又可以被用来提供香叶醛和橙花醛。一种五组分共混物可添加香叶醇至以上的四组分共混物。在另一个实施方案中，所述共混物包含六种组分，例如，约1.5％至约20％的柠檬醛(提供橙花醛和香叶醛)；约10％至约50％的香叶醇；约10％至约40％的桉叶油素；约2％至约25％的丁子香酚；以及约2％至约20％的香芹酚。
在其它实施方案中，除了一种或多种以上精油活性物质之外或者为了替代它们，所述共混物还包含一种或多种不同的抗微生物有效的和/或抗炎的组分。所述其它抗微生物有效的组分优选选自邻-伞花烃-5-醇(异丙基甲基苯酚或IPMP)、薄荷醇、香芹酮、肉桂醛、对丙烯基茴香醚、萜品烯-4-醇、姜油酮、异硫氰酸烯丙酯、对异丙基苯醛、4-异丙基环庚二烯酚酮、α-蒎烯、β-蒎烯、二戊烯、苄醇、苯甲醛、愈疮木酚或它们的天然来源，包括胡椒薄荷、留兰香、肉桂、茴芹、茴香、茶树、姜、山葵、山萮菜、孜然芹、松木、雪松叶、荜澄茄、樱桃、杂酚油等的油或提取物。
所述组合物可任选地包括附加成分如薄荷型油(留兰香、胡椒薄荷、冬青)、果实油、香料油、作为风味剂体系部分的冷却剂和甜味剂。
合适的凉爽剂或冷却剂包括多种物质如薄荷醇及其衍生物。在合成的冷却剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者与薄荷醇结构上相关的，即包含环己烷部分并且是官能团衍生的，所述官能团包括羧酰胺、缩酮、酯、醚和醇。实例包括ρ-薄荷烷羧酰胺化合物如N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺，商业上已知为“WS-3”，以及该系列的其它物质如WS-5、WS-11、WS-14和WS-30。合成的羧酰胺冷却剂(其与薄荷醇是结构上相关的)的一个实例是N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，作为“WS-23”已知。另外的合适冷却剂包括3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇(作为TK-10已知)、异蒲勒醇(商品名为Coolact P)和ρ-薄荷烷-3，8-二醇(商品名为Coolact 38D)，全部得自Takasago；薄荷酮甘油缩酮(作为MGA已知)；薄荷基酯如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯(作为
已知，由Haarmann and Reimer提供)、以及琥珀酸单薄荷酯(商品名为Physcool，得自V.Mane)。本文所用术语薄荷醇和薄荷基包括这些化合物的右旋和左旋异构体以及它们的外消旋混合物。TK-10描述在美国专利4,459,425(Amano等人)中，WS-3和其它的羧酰胺凉爽剂描述在例如美国专利4,136,163、4,150,052、4,153,679、4,157,384、4,178,459和4,230,688中。另外的N-取代的ρ-薄荷烷羧酰胺描述在WO2005/049553A1中，包括N-(4-氰基甲基苯基)-ρ-薄荷烷羧酰胺、N-(4-氨磺酰基苯基)-ρ-薄荷烷羧酰胺、N-(4-氰基苯基)-ρ-薄荷烷羧酰胺、N-(4-乙酰基苯基)-ρ-薄荷烷羧酰胺、N-(4-羟基甲基苯基)-ρ-薄荷烷羧酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-ρ-薄荷烷羧酰胺。
合适的甜味剂包括本领域所熟知的那些，包括天然的和人造的甜味剂。一些合适的水溶性甜味剂包括单糖、二糖、多糖和衍生物，诸如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(砂糖)、麦芽糖、转化糖(衍生自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉米糖浆固体、二氢查尔酮、应乐果甜蛋白、蛇菊苷、甘草素、木糖醇和赤藓醇。合适的水溶性人造甜味剂包括可溶解的糖精盐，即糖精钠或糖精钙盐、环磺酸盐、3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-恶噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐、3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钾盐(丁磺氨-K)、游离酸形式的糖精等。其它合适的甜味剂包括基于二肽的甜味剂，例如L-天冬氨酸衍生的甜味剂，如L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯(天冬甜素)和美国专利3,492,131中描述的物质，L-α-天冬氨酰基-N-(2，2，4，4-四甲基-3-硫化三亚甲基)-D-丙氨酸酰胺水合物，L-天冬氨酰基-L-苯基甘油和L-天冬氨酰基-L-2，5-二氢苯基甘氨酸的甲酯，L-天冬氨酰基-2，5-二氢-L-苯基丙氨酸，L-天冬氨酰基-L-(1-环己烯基)-丙氨酸等。可以使用衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，例如普通食糖(蔗糖)的氯化衍生物(例如在三氯蔗糖的产品描述下已知的)，以及蛋白质基甜味剂例如西非竹竽素(索马甜I和II)。组合物优选包含按所述组合物的重量计约0.1％至约10％，优选约0.1％至约1％的甜味剂。
所述风味剂体系还可包含流涎剂、加温剂和麻木剂。这些试剂以按所述组合物的重量计约0.001％至约10％，优选约0.1％至约1％的含量存在于所述组合物中。合适的流涎剂包括
(由Takasago制造)和
(得自Symrise)。加温剂的实例是辣椒和烟酸酯，如烟酸苄酯。适宜的麻木剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油和乙醇。
除了以上描述的组分，本发明的组合物还可包含附加的任选组分，统称为口部可接受载体材料，其描述于以下段落中。
口部可接受的载体材料 口部可接受的载体材料包括一种或多种相容的固体或液体赋形剂或稀释剂，其适合局部口服。“相容的”是指组合物的组分能够混合而不在一定程度上相互作用，所述相互作用会大大降低组合物的稳定性和/或功效。
本发明的载体或赋形剂包括洁齿剂、非研磨性凝胶、龈下凝胶、漱口水或漱口液、口喷剂、口香糖、锭剂和口气清新薄荷的常见和常规的组分，它们将在下文进行更详细的描述。
待使用的载体的选择基本上是按照组合物引入口腔的途径来确定的。可用于牙膏、牙胶或类似产品的载体材料包括磨料、起泡剂、粘合剂、湿润剂、风味剂和甜味剂等，如公开在授予Benedict的美国专利3,988,433中。用于两相洁齿制剂的载体材料公开于全部授予Lukacovic等人的美国专利5,213,790、5,145,666和5,281,410中，以及授予Schaeffer的美国专利4,849,213和4,528,180中。漱口水、漱口液或口喷剂载体材料通常包括水、风味剂和甜味剂等，例如，如授予Benedict的美国专利3,988,433中所公开。锭剂载体材料通常包括糖果基；口香糖载体材料包括树胶基质、风味剂和甜味剂，例如授予Grabenstetter等人的美国专利4,083,955中的。小袋载体材料通常包括小袋、风味剂和甜味剂。对于用于递送活性物质至牙周腔洞或牙周腔洞周围的龈下凝胶，按照例如授予Damani的美国专利5,198,220和5,242,910中所公开的选择“龈下凝胶载体”。适于本发明组合物制备的载体在本领域是熟知的。它们的选择将取决于如口味、成本和架藏稳定性等次要考虑因素。
本发明的组合物还可以是非研磨性凝胶和龈下凝胶的形式，其可以是含水的或非水性的。在另一方面，本发明还提供注有本发明组合物的牙具。所述牙具包括用于和口腔中牙齿和其它组织接触的器具，所述器具注入了本发明的组合物。所述牙具可被注入纤维，包括牙线或洁牙带、薄片、薄带、薄膜和聚合物纤维。
在一个实施方案中，本发明的组合物为洁齿剂的形式，如牙膏、牙胶、牙粉和片剂。此类牙膏和牙胶的组分通常包括一种或多种牙齿研磨剂(约6％至约50％)、表面活性剂(约0.5％至约10％)、增稠剂(约0.1％至约5％)、湿润剂(约10％至约55％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)、着色剂(约0.01％至约0.5％)和水(约2％至约45％)。此类牙膏或牙胶还可包含一种或多种防龋剂(约0.05％至约0.3％，为氟离子)和抗牙结石剂(约0.1％至约13％)。当然，牙粉主要全部包含非液体的组分。
本发明的其它实施方案是液体产品，包括漱口水或漱口液、口喷剂、牙科用溶液和冲洗流体。此类漱口剂和口喷剂的组分一般包括水(约45％至约95％)、乙醇(约0％至约25％)、湿润剂(约0％至约50％)、表面活性剂(约0.01％至约7％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和着色剂(约0.001％至约0.5％)中的一种或多种。此类漱口水和口腔喷剂还可包括一种或多种防龋剂(约0.05％至约0.3％，为氟离子)和抗牙结石剂(约0.1％至约3％)。牙科用溶液的组分一般包括水(约90％至约99％)、防腐剂(约0.01％至约0.5％)、增稠剂(0％至约5％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和表面活性剂(0％至约5％)中的一种或多种。
可被包含在本发明组合物中的口部可接受的载体或赋形剂的类型与具体的非限制性实例一起在以下的章节中论述。
其它活性剂 本发明的组合物可任选地包括其它试剂，如其它的抗微生物剂。包括在此类试剂中的是水不溶性的非阳离子抗微生物剂如卤代二苯醚、酚类化合物，所述化合物包括苯酚及其同系物、一烷基和多烷基及芳族的卤代苯酚、间苯二酚及其衍生物、双酚化合物和卤代N-水杨酰苯胺、苯甲酸酯和卤代N-碳酰苯胺。水溶性抗微生物剂包括季铵盐和双-二胍盐以及三氯生一磷酸盐。季铵试剂包括其中季氮上的一个或两个取代基具有的碳链长度(通常为烷基)为约8至约20，典型地约10至18个碳原子，而剩余的取代基(通常为烷基或苄基)具有较低的碳原子数如约1至约7个碳原子，通常为甲基或乙基的那些。十二烷基三甲基溴化铵、氯化十四烷基吡啶、杜灭芬、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶、十二烷基二甲基(2-苯氧乙基)溴化铵、苄基二甲基硬脂基氯化铵、十六烷基氯化吡啶、季铵化的5-氨基-1，3-二(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶、烷基苄基二甲基氯化铵、苄索氯铵和甲基苄索氯铵是典型的季铵抗菌剂的实例。其它的化合物是授予Bailey的美国专利4,206,215中所公开的双[4-(R-氨基)-1-吡啶鎓]烷烃。也可包括其它抗微生物剂如铜盐、锌盐和亚锡盐。也有用的是酶，包括糖苷内切酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、葡聚糖变构水解酶(mutanase)、以及它们的混合物。此类试剂公开于授予Norris等人的美国专利2,946,725和授予Gieske等人的美国专利4,051,234中。优选的抗微生物剂包括锌盐、亚锡盐、西吡氯铵、氯己定、三氯生、三氯生一磷酸盐、以及风味油。三氯生和其它此类型的试剂公开于Parran，Jr.等人的美国专利5,015,466和授予Nabi等人的美国专利4,894,220中。这些试剂提供抗牙斑有益效果，并且通常以按所述组合物的重量计约0.01％至约5.0％的含量存在。
另一种可加入到本发明组合物中的任选活性剂是控制过敏的牙质脱敏剂，例如钾、钙、锶和锡的盐，包括硝酸盐、氯化物、氟化物、磷酸盐、焦磷酸盐、多磷酸盐、柠檬酸盐、草酸盐和硫酸盐。
抗牙结石剂 本发明的组合物可任选包括抗牙结石剂，如作为焦磷酸根离子来源的焦磷酸盐。用于本发明组合物中的焦磷酸盐包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐，以及它们的混合物。焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)的未水合形式以及水合形式是优选的物质。在本发明的组合物中，焦磷酸盐可以三种方式中的一种存在基本上溶解、基本上不溶解、或溶解的与不溶解的焦磷酸盐的混合物。
包含基本上溶解的焦磷酸盐的组合物是指其中至少一种焦磷酸根离子来源以足够的量提供至少约1.0％游离焦磷酸根离子的组合物。游离焦磷酸根离子的量可以为约1％至约15％，在一个实施方案中为约1.5％至约10％，而在另一个实施方案中为约2％至约6％。根据所述组合物的pH值，游离焦磷酸根离子可以各种质子化状态存在。
包含基本上不溶解的焦磷酸盐的组合物是指包含不超过约20％的溶于所述组合物中的总焦磷酸盐，优选不超过约10％的溶于所述组合物中的总焦磷酸盐的组合物。在这些组合物中，焦磷酸四钠是优选的焦磷酸盐。在洁齿剂组合物中，焦磷酸四钠可以是无水盐形式或十水合物形式，或者任何其它稳定于固体形式的种类。盐是其固体颗粒的形式，该形式可以是其结晶和/或非晶形的状态，盐的粒径优选足够小以在美观上可接受并且在使用中易溶解。用于制备这些组合物的焦磷酸盐的量是任何能有效控制牙垢的量，按所述洁齿剂组合物的重量计通常为约1.5％至约15％，优选约2％至约10％，并且最优选约3％至约8％。
组合物还可包含溶解的和不溶解的焦磷酸盐的混合物。可使用上述提及的任何焦磷酸盐。
所述焦磷酸盐更详细地描述于Kirk-Othmer Encyclopedia ofChemical Technology，第三版，第17卷，Wiley-IntersciencePublishers(1982)中。
可用于代替或者与焦磷酸盐组合使用的任选试剂包括这些已知的物质，如合成的阴离子聚合物，包括聚丙烯酸酯和马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(例如Gantrez)(例如在授予Gaffer等人的美国专利4,627,977中所述)，以及例如聚氨基丙磺酸(AMPS)、二膦酸盐(例如EHDP；AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚麸胺酸)、以及它们的混合物。
氟化物来源 洁齿剂和其它口腔组合物中通常存在足量的氟化物以便为组合物提供氟离子浓度，和/或当所述氟化物以按重量计约0.0025％至约5.0％，优选按重量计约0.005％至约2.0％的浓度使用时提供防龋效果。多种产生氟离子的物质可用作本发明组合物中可溶性氟化物的来源。适宜产生氟离子的物质的实例公开于授予Briner等人的美国专利3,535,421和授予Widder等人的美国专利3,678,154中。代表性的氟离子来源包括氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟化铟、以及多种其它的来源。
研磨剂 可用于本发明组合物中的牙齿研磨剂包括多种不同的材料。所选的材料必须是与相关的组合物相容的物质，并且不会过分磨损牙质。合适的研磨剂包括，例如二氧化硅(包括凝胶和沉淀)、不溶解的聚偏磷酸钠、水合氧化铝、碳酸钙、二碱式磷酸钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、以及树脂磨料(如颗粒状的尿素和甲醛的缩合产物)。
用于本发明组合物中的另一类研磨剂是颗粒状热固性聚合树脂，如授予Cooley和Grabenstetter的美国专利3,070,510中所述。合适的树脂包括，例如，三聚氰胺、酚醛塑料、尿素塑料、三聚氰胺-尿素塑料、三聚氰胺-甲醛、尿素-甲醛、三聚氰胺-尿素-甲醛、交联的环氧化物、以及交联的聚酯。
多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂是优选的，因为它们优异的牙齿清洁和抛光性能而又不过度磨损牙釉或牙质的独特有益效果。本文的二氧化硅磨料抛光物质，以及其它的研磨剂一般具有介于约0.1至约30微米，并且优选约5至约15微米范围内的平均粒径。所述研磨剂可以是沉淀二氧化硅或硅胶，如Pader等人的美国专利3,538,230和DiGiulio的美国专利3,862,307中所述的二氧化硅干凝胶。实例包括W.R.Grace &Company，Davison Chemical Division以商品名“Syloid”销售的二氧化硅干凝胶和如J.M.Huber Corporation以商品名
销售的沉淀二氧化硅，尤其是具有
119、
118、
109和
129名称的二氧化硅。可用于本发明牙膏中的这类二氧化硅牙齿研磨剂更详细地描述于授予Wason的美国专利4,340,583和共同转让的美国专利5,603,920、5,589,160、5,658,553、5,651,958和6,740,311中。
可使用研磨剂混合物如以上所列的各种等级的
二氧化硅研磨剂的混合物。本发明牙粉组合物中研磨剂的总量通常在按重量计约6％至约70％的范围内；牙膏优选包含约10％至约50％的研磨剂。本发明的牙科用溶液、口喷剂、漱口水和非研磨性凝胶组合物通常包含很少的或不含研磨剂。
牙齿亲和剂 本发明可包括牙齿亲和剂，例如聚合物表面活性剂(PMSA)，所述聚合物表面活性剂是聚电解质，更具体地讲为阴离子聚合物。所述PMSA包含阴离子基团，例如磷酸根、膦酸根、羧酸根、或它们的混合物，因此具有与阳离子或带正电的物质相互作用的能力。“矿物质”描述词旨在表明聚合物的表面活性或亲和性是针对矿物质表面的，例如磷酸钙矿物或牙齿。
PMSA由于它们的防色斑有益效果而可用于本发明的组合物中。据信，所述PMSA提供防色斑有益效果，因为它们对矿物质表面具有反应性或亲和性，导致不期望被吸附的薄膜蛋白质部分解吸，具体地讲是与染污牙齿的粘色本体、牙结石生长以及吸引不可取微生物有关的那些。这些PMSA在牙齿上的保持力还可防止色斑形成，这应归于对牙齿表面上颜色本体结合位点的破坏。
据信，PMSA结合口腔护理产品中色斑促进成分(例如，亚锡离子和阳离子抗微生物剂)的能力也是有益的。所述PMSA还将提供牙齿表面调理效果，其在表面热力学性质和表面薄膜性质方面产生所期望的功效，其在漱洗或刷洗期间并且最重要的是在漱洗或刷洗之后赋予改善的清洁感美观性。当应用于口腔组合物中时，这些聚合物试剂中的多种也是已知的或者期望提供牙垢控制有益效果，从而提供在牙齿外观以及它们给消费者的触感方面的改善。
所期望的表面效果包括1)在处理后立即产生亲水的牙齿表面；和2)在产品使用后(包括刷牙或漱口后)长时间维持表面调理效果和薄膜的控制，并且在更长的时间内维持。造成亲水性表面增加的效果可通过水接触角的相对减小而测得。重要的是，在使用产品后，亲水表面在牙齿表面上长期保持。
聚合物矿物质表面活性剂包括对牙齿表面将具有强亲和力、在牙齿表面上沉积聚合物层或覆盖层并且产生所需的表面改性效果的任何试剂。此类聚合物合适的实例是聚电解质，如缩合的磷酸化聚合物；聚膦酸盐；包含磷酸根或膦酸根的单体或聚合物与其它单体(如烯键式不饱和单体和氨基酸)或与其它聚合物的共聚物，所述其它聚合物如蛋白质、多肽、多糖、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷酯)、聚(乙烯醇)、聚(马来酸酐)、聚(马来酸酯)、聚(酰胺)、聚(乙烯胺)、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)和聚(乙烯基苄基氯)；聚羧酸盐和羧基取代的聚合物；以及它们的混合物。合适的聚合物矿物质表面活性剂包括均授予Degenhardt等人的美国专利5,292,501、5,213,789、5,093,170、5,009,882和4,939,284中所述的羧基取代的醇聚合物；以及授予Benedict等人的美国专利5,011,913中所述的二膦酸盐衍生的聚合物；合成的阴离子聚合物，包括例如授予Gaffar等人的美国专利4,627,977中所述的聚丙烯酸盐以及马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(例如Gantrez)。优选的聚合物是二膦酸酯改性的聚丙烯酸。具有活性的聚合物必须具有足够的表面结合特性以将薄膜蛋白质解吸并保持附于牙釉质表面上。对于牙齿表面，具有末端或侧链磷酸根或膦酸根官能团的聚合物是优选的，虽然具有矿物质结合活性的其它聚合物可根据吸附亲和力来证明有效性。
包含膦酸根的合适的聚合物矿物质表面活性剂的其它实例包括授予Degenhardt等人的US 4,877,603中作为抗牙结石剂公开的偕二膦酸盐聚合物；授予Dursch等人的US 4,749,758和GB 1,290,724(均转让给Hoechst)中所公开的适用于洗涤剂和清洁组合物中的包含膦酸根基团的共聚物；以及授予Zakikhani等人的US 5,980,776和授予Davis等人的US 6,071,434中所公开的用于包括积垢和腐蚀抑制、涂层、粘固剂和离子交换树脂应用的共聚物和共调聚物。另外的聚合物包括GB 1,290,724中所公开的乙烯基膦酸和丙烯酸及其盐的水溶性共聚物，其中所述共聚物包含按重量计约10％至约90％的乙烯基膦酸和按重量计约90％至约10％的丙烯酸，更具体地讲，其中所述共聚物具有的乙烯基膦酸与丙烯酸的重量比率为70％乙烯基膦酸比30％丙烯酸；50％乙烯基膦酸比50％丙烯酸；或30％乙烯基膦酸比70％丙烯酸。其它适宜的聚合物包括由Zakikhani和Davi所公开的水溶性聚合物，其通过二膦酸酯或聚膦酸酯单体与至少一种具有不饱和C＝C键的其它化合物(例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯单体)的共聚而制得，所述聚膦酸酯单体具有一个或多个不饱和的C＝C键(如亚乙烯基-1，1-二膦酸和2-(羟基氧膦基)亚乙基-1，1-二膦酸)。合适的聚合物包括二膦酸酯/丙烯酸酯聚合物，其由Rhodia以商品名ITC 1087(平均分子量为3000至60,000)和Polymer 1154(平均分子量为6000至55,000)提供。
优选的PMSA在口腔护理组合物的其它组分如氟离子和金属离子的存在下是稳定的。还优选的是在高水含量的制剂中具有有限水解度的聚合物，由此可得到简单的单相洁齿剂或漱口水制剂。如果所述PMSA不具有这些稳定特性，一种选择是双相制剂，其中使聚合物矿物质表面活性剂与氟化物或其它不相容的组分分开。另一种选择是配制非水性的、基本非水性的或具有有限量水的组合物，以将PMSA与其它组分间的反应最小化。
优选的PMSA为多磷酸盐。尽管存在一些环状的衍生物，但一般认为聚磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或多个磷酸盐分子组成。尽管焦磷酸盐(n＝2)从技术上说是多磷酸盐，但是所期望的多磷酸盐是具有约三个或更多个磷酸根基团的那些，以使得有效浓度的表面吸附产生足够的未结合的磷酸根官能团，这增强了表面的阴离子表面电荷以及亲水特性。其中所期望的无机磷酸盐包括三聚磷酸盐、四聚磷酸盐和六偏磷酸盐。比四聚磷酸盐大的多磷酸盐通常以无定形玻璃状物质存在。在本发明中优选的是具有以下分子式的直链多磷酸盐 XO(XPO3)nX 其中X为钠、钾或铵，并且n平均值为约3至约125。优选的多磷酸盐是具有的n平均值为约6至约21的那些，例如以商品名Sodaphos(n≈≈6)、Hexaphos(n≈≈13)和Glass H(n≈≈21)市售并且由FMCCorporation和Astaris制造的那些。这些多磷酸盐可以单独使用或者组合使用。多磷酸盐在酸性pH下，尤其是低于pH 5时，易于在水含量高的制剂中水解。因此，优选使用长链多磷酸盐，具体地讲是平均链长为约21的GlassH。据信，当经历水解时，此类长链多磷酸盐产生短链多磷酸盐，其仍可有效地沉积在牙齿上并提供防色斑有益效果。
除了多磷酸盐以外或者为了替代多磷酸盐，还可使用其它多磷酸化的化合物，具体地讲为多磷酸化肌醇化合物如植酸、肌醇五(磷酸二氢酯)、肌醇四(磷酸二氢酯)、肌醇三(磷酸二氢酯)，以及它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。本文优选的是植酸以及它的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，植酸还被称为肌醇1，2，3，4，5，6-六(磷酸二氢酯)或肌醇六磷酸。本文中，术语“肌醇六磷酸”包括植酸和它的盐以及其它多磷酸化的肌醇化合物。
牙齿亲和剂的量将通常为按所述总口腔组合物的重量计约0.1％至约35％。在洁齿剂中，所述量优选为约2％至约30％，更优选约5％至约25％，并且最优选约6％至约20％。在漱口水组合物中，牙齿亲和剂的量优选为约0.1％至5％，并且更优选约0.5％至约3％。
除了产生表面改性效果以外，牙齿亲和剂还可用于增溶不溶解的盐。例如，已发现GlassH可增溶不溶解的亚锡盐。因此，在包含例如氟化亚锡的组合物中，GlassH有助于亚锡降低色斑促生的效果。
螯合剂 另一个任选试剂是螯合剂，也称多价螯合剂，如葡萄糖酸、酒石酸、柠檬酸以及它们可药用的盐。螯合剂能络合存在于细菌细胞壁中的钙。螯合剂也可通过从钙桥中除去钙而破坏牙斑，所述钙桥有助于保持生物质完整。然而，不希望使用对钙有过高亲和力的螯合剂，因为这会导致牙齿脱矿质，这是与本发明的目的和意图相背离的。合适的螯合剂通常将具有约101至105的钙结合常数以提供减少牙斑和结石形成的改善的清洁作用。螯合剂也具有与金属离子复合的能力，因此有助于预防产品在稳定性或外观方面的不利影响。螯合如铁或铜的离子有助于延迟成品氧化变质。
合适的螯合剂的实例是葡萄糖酸和柠檬酸的钠盐或钾盐；柠檬酸/柠檬酸碱金属盐的组合；酒石酸二钠；酒石酸二钾；酒石酸钾钠；酒石酸氢钠；酒石酸氢钾；钠、钾或铵的多磷酸盐，以及它们的混合物。所述螯合剂可以约0.1％至约2.5％，优选约0.5％至约2.5％，并且更优选约1.0％至约2.5％使用。
还适用于本发明的其它螯合剂是阴离子聚合的聚羧酸酯。此类物质是本领域熟知的，它们以其游离酸、部分中和或优选完全中和的水溶性碱金属(例如钾，并且优选钠)盐或铵盐的形式应用。实例是马来酸酐或酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1的共聚物，所述单体优选是具有约30,000至约1,000,000分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。这些共聚物例如以GAF Chemicals Corporation的Gantrez AN139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和药品等级的S-97(M.W.70,000)获得。
其它有效的聚合的聚羧酸酯包括马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、或乙烯的1∶1共聚物(后者可以例如Monsanto EMA No.1103(MW 10,000)和EMA Grade 61获得)，和丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。
其它有效的聚合的聚羧酸酯公开于授予Gaffar的美国专利4,138,477和授予Gaffar等人的美国专利4,183,914中，并且包括马来酸酐与苯乙烯、异丁烯或乙基乙烯基醚的共聚物；聚丙烯酸酯、聚衣康酸和聚马来酸；以及商品名为Uniroyal ND-2的分子量低至1,000的磺基丙烯酸酯低聚物。
表面活性剂 本发明组合物还可包含表面活性剂，通常也称为起泡剂。合适的表面活性剂为在整个宽的pH值范围内具有相当高的稳定性和起泡性的那些。所述表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、或它们的混合物。
可用于本文的阴离子表面活性剂包括烷基中含有8至20个碳原子的水溶性烷基硫酸盐(如烷基硫酸钠)和磺化的含有8至20个碳原子脂肪酸的单酸甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的实例是月桂基硫酸钠(SLS)和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。其它合适的阴离子表面活性剂为肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。许多合适的阴离子表面活性剂由Agricola等人公开于美国专利3,959,458中。本发明的组合物通常以约0.025％至约9％，约0.05％至约5％或约0.1％至约1％的含量包含阴离子表面活性剂。
另一类合适的表面活性剂是选自由下列组成的组的表面活性剂肌氨酸盐表面活性剂、羟乙基磺酸盐表面活性剂和牛磺酸盐表面活性剂。优选可用于本文的是这些表面活性剂的碱金属或铵盐，如下列钠盐和钾盐月桂酰肌氨酸盐、肉豆寇酰肌氨酸盐、棕榈酰肌氨酸盐、硬脂酰肌氨酸盐和油酰肌氨酸盐。所述肌氨酸盐表面活性剂可以按重量计约0.1％至约2.5％，优选约0.5％至约2.0％存在于本发明的组合物中。
用于本发明中的阳离子表面活性剂包括具有一个长烷基链(包含约8至18个碳原子)的季铵化合物的衍生物如月桂基三甲基氯化铵、十六烷基氯化吡啶、十六烷基三甲基溴化铵、椰子烷基三甲基亚硝酸铵、十六烷基氟化吡啶等。优选的化合物是季铵氟化物，其描述于授予Briner等人的美国专利3,535,421中，其中所述季铵氟化物具有洗涤剂性质。在本文所公开的组合物中，某些阳离子表面活性剂也可用作杀菌剂。阳离子表面活性剂如氯己定虽然也适用于本发明，但由于它们会沾污口腔的硬组织，所以并不是优选的。本领域的技术人员知道这种可能性，并且在掺入阳离子表面活性剂时应清楚这种限制。
可用于本发明组合物中的非离子表面活性剂包括由烯化氧基团(本身亲水的)与本身可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和1，2-乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜，以及这些物质的混合物。
用于本发明中的两性离子的合成表面活性剂包括脂族季铵、鏻鎓和锍化合物的衍生物，其中所述脂族基团可以是直链或支链的，并且其中一个脂族取代基包含约8至18个碳原子，并且一个脂族取代基包含阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。
合适的甜菜碱表面活性剂公开于授予Polefka等人的美国专利5,180,577中。典型的烷基二甲基甜菜碱包括癸基甜菜碱或2-(N-癸基-N，N-二甲基胺)乙酸盐、椰油基甜菜碱或2-(N-椰油基-N，N-二甲基胺)乙酸盐、十四烷基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、月桂基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、硬脂基甜菜碱，等等。所述酰胺基甜菜碱的实例有椰油酰胺基乙基甜菜碱、椰油酰胺基丙基甜菜碱、以及月桂酰胺基丙基甜菜碱。
增稠剂 在制备牙膏或凝胶中，添加增稠剂以提供所需的组合物稠度，以在使用后提供所需的活性物质释放特性，以提供架藏稳定性，并且提供组合物的稳定性等。合适的增稠剂包括羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、天然的和合成的粘土(即胶体硅酸镁铝和合成锂皂石)和纤维素醚的水溶性盐(如羧甲基纤维素钠(CMC)和羧甲基羟乙基纤维素钠)中的一个或它们的组合。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作增稠剂的一部分以进一步改善质感。
可用作增稠剂或胶凝剂的合适的羧乙烯基聚合物包括卡波姆，其是丙烯酸与季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚交联的均聚物。卡波姆可以
系列从B.F.Goodrich商购获得，包括Carbopol 934、940、941、956，以及它们的混合物。
可使用的增稠剂可通常以按所述总牙膏或凝胶组合物的重量计约0.1％至约15％，优选约2％至约10％，更优选约4％至约8％的量存在。更高的浓度可用于口香糖、锭剂和口气清新薄荷糖、小药囊、非研磨性凝胶和龈下凝胶。
湿润剂 本发明的组合物中另一种任选的载体材料是湿润剂。湿润剂用于防止牙膏组合物在暴露于空气中后硬化，以使组合物给予口腔以潮湿感，并且对于特定的湿润剂来说，湿润剂可赋予牙膏组合物以期望的甜味。以纯湿润剂计，所述湿润剂的含量通常为按本文所述组合物的重量计约0％至约70％，优选约5％至约25％。用于本发明组合物中的合适的湿润剂包括可食用的多元醇如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇和三甲基甘氨酸。
混杂载体材料 在商业上合适的口腔组合物的制备中，所使用的水应优选为低离子含量的并且不含有机杂质。水的含量按本文所述含水组合物的重量计最多为约99％。这些水的量包括所添加的游离水加上由其它物质(如由山梨醇)带入的水。
本发明也可包括碱金属碳酸氢盐，它可以提供许多功能包括研磨、除臭、缓冲和调节pH值。碱金属碳酸氢盐是水溶性的，并且除非被稳定化，它在含水体系中易于释放二氧化碳。碳酸氢钠，也称为小苏打，是常用的碱金属碳酸氢盐。本发明的组合物可包含按重量计约0.5％至约30％的碱金属碳酸氢盐。
通过缓冲剂的使用可调节本发明组合物的pH值。如本文所用，缓冲剂是指可用于调节含水组合物(如漱口水和牙科用溶液)pH的试剂，优选将pH调节到约pH 4.0至约pH 8.0的范围内。缓冲剂包括碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、氢氧化钠、碳酸钠、酸式焦磷酸钠、柠檬酸、以及柠檬酸钠，并且通常按重量计以约0.5％至约10％的含量被包含。
泊洛沙姆可用于本发明的组合物中。泊洛沙姆属于非离子表面活性剂，并且也可用作乳化剂、粘合剂、稳定剂、以及其它相关的功能试剂。泊洛沙姆是末端为伯羟基的双官能嵌段聚合物，分子量范围从1,000至15,000以上。泊洛沙姆由BASF以商品名Pluronics和Pluraflo出售，包括Poloxamer 407和Pluraflo L4370。
可使用的其它乳化剂包括聚合物乳化剂如得自B.F.Goodrich的
系列，并且其主要是用作疏水性物质乳化剂的高分子量的聚丙烯酸聚合物。
还可向本发明的组合物添加二氧化钛作为着色剂或不透明剂，其含量通常为按重量计约0.25％至约5％。
可用于本发明组合物中的其它任选试剂包括聚二甲基硅氧烷共聚多元醇，其选自烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚多元醇，如C12至C20烷基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇和它们的混合物，因为其有助于提供积极的牙齿感觉有益效果。高度优选的是以商品名Abil EM90出售的鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇。所述聚二甲基硅氧烷共聚多元醇通常以按重量计约0.01％至约25％，优选约0.1％至约5％，更优选约0.5％至约1.5％存在。
呼吸用成分 用于鼻子和咽喉护理的个人护理组合物可包含多种呼吸用成分。非限制性实例包括止痛剂、抗胆碱能剂、抗组胺剂、抗炎剂、退热药、镇咳药、抗病毒药、减充血剂、祛痰剂、黏液溶解剂、以及它们的组合。
减充血剂的实例包括羟甲唑啉、苯肾上腺素、丁苄唑啉、鼻眼净、1-脱氧麻黄碱、麻黄碱、六氢脱氧麻黄碱、伪麻黄碱、以及苯丙醇胺。抗胆碱能剂的实例包括异丙托铵、氯苯那敏、溴苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯马斯汀、以及曲普利啶。一般的止痛剂、抗炎剂和退热药包括布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、对乙酰氨基酚、以及阿司匹林。抗病毒药的实例包括金刚胺、金刚乙胺、普来可那立、扎那米伟、以及奥司他韦。镇咳药的实例包括可待因、右美沙芬、氯二苯二甲丙胺醇和左羟丙哌嗪。祛痰剂的实例包括愈创甘油醚。黏液溶解剂的实例包括氨溴索和N-乙酰半胱氨酸。抗组胺剂的实例包括苯海拉明、多西拉敏、曲普利啶、氯马斯汀、非尼拉敏、氯苯那敏、溴苯那敏、右溴苯那敏、氯雷他定、西替利嗪和非索非那定、氨来占诺、烷基胺衍生物、色甘酸、阿伐斯汀、异丁地特、巴米品、甲哌噻庚酮、萘多罗米、奥马佐单抗、二甲茚啶、奥沙米特、吡嘧司特、吡咯布他明、喷替吉肽、噻苯哌胺、哌香豆司特、托普帕敏、雷马曲班、曲普利啶、瑞吡司特、甲磺司特甲苯磺酸氨基烷基醚、他扎司特、溴苯海拉明、曲尼斯特、卡比沙明、曲撤诺、氯苯氧胺、苯海拉明、二苯拉林、多西拉敏、恩布拉敏、对甲苯海明、莫沙斯丁、邻甲苯海拉明、苯托沙敏、苯苄氢氮卓、1，2-乙二胺衍生物、氯吡拉敏、氯森、美沙吡林、美吡拉敏、他拉斯丁、异噻吡二胺、桑西胺盐酸盐、吡苄明、哌嗪、氯环嗪、氯苯桂嗪、高氯环、羟嗪、三环素、吩噻嗪、美喹他嗪、异丙嗪、噻丙铵甲酯硫酸盐、其它的三环类药物、阿扎他定、赛庚啶、地普托品、地氯雷他定、异西喷地、奥洛他定、卢帕他定、安他唑啉、阿司咪唑、氮卓斯汀、贝他斯汀、氯咪唑、依巴斯汀、依美斯汀、依匹那丁、左卡巴司汀、美海屈林、咪唑斯汀、苯茚达明、特非那定、三乙氧喹。
所述组合物可包含按所述组合物的重量计约0％至约15％，或者0.0001％至约10％，或者约0.001％至约7％，以及或者约0.01％至约5％范围量的呼吸用成分。
使用方法 本发明还涉及用于控制口腔中细菌活性的方法，所述细菌导致不希望有的病症，包括牙斑、龋齿、牙结石、齿龈炎、牙周病和恶臭。当反复使用所述组合物时，这些组合物的有益效果可随时间而增加。
本文使用或处理的方法可包括使受试者的牙釉质表面和口腔粘膜与如本发明所述的口腔组合物接触。所述方法可包括用洁齿剂刷洗，或用洁齿剂浆液或漱口水漱洗。其它方法包括将局部用口腔凝胶、假牙产品、口喷剂或其它形式与受试者的牙齿和口腔粘膜接触。受试者可以是其牙齿表面与所述口腔组合物接触的任何人或动物。“动物”旨在包括家庭宠物或其它家畜，或关在笼中的动物。
例如，处理方法可包括某个人使用一种洁齿剂组合物来刷洗狗的牙齿。另一个实例包括用口腔组合物将猫的嘴漱洗足够长的时间以观察有益效果。可以配制包含本发明口腔组合物的宠物护理产品，如咀嚼物和玩具。可将所述组合物掺入相对柔软但坚固且耐用的材料中，如生皮、由天然或合成纤维制成的绳索、以及由尼龙、聚酯或热塑性聚氨酯制成的聚合物制品。当动物咀嚼、舔或啃咬上述产品时，所掺入的活性组分被释放到动物的口腔中的唾液介质中，这相当于有效的刷洗或漱洗。
使用的其它方法包括使用包含本发明抗微生物的精油物质共混物的消毒组合物或擦拭物对手和皮肤进行清洁和消毒。或者可使用包含本发明共混物的咽喉喷雾器治疗咽喉感染。
当所述组合物是呼吸用组合物时，与人/哺乳动物相关的术语“经口腔给药”和/或“给药”是指人/哺乳动物将一种或多种本发明的呼吸用组合物吃下或者被指导吃下、或者整个吞下、或者递送、或者咀嚼、或者喝下、或者喷雾、或者置于口中。人/哺乳动物可涉及递送呼吸用组合物至人/哺乳动物想要治疗的位点例如嘴和/或咽喉。可指导人/哺乳动物将所述组合物吞下或递送或咀嚼、或者喝下、或者喷雾、或者置于口中，此类指导和/或递送可以是其指示和/或告知使用者所述组合物的使用可以和/或将提供呼吸症状的减轻(例如，暂时的或永久的症状减轻)，例如咳嗽和/或喉咙痛的减轻。所述减轻可以是立即的或者一经要求就可以实现的。例如，这种指导可以是口头指导(如来自医生、药剂师或其他保健专家的口头建议)，收音机或电视媒体(如广告)，或者书面指导(例如通过来自医生、药剂师、或其它保健专家(例如处方))、专业销售组织(例如通过营销手册、小册子或其它传播信息的附件)、书面媒体(例如因特网、电子邮件、或其它计算机相关媒体)的书面指导)，和/或与所述组合物有关的包装(例如，存在于包含所述配制剂的递送装置上的标签)。如本文所用，“书面的”是指通过文字、图像、符号、和/或其它可见或可触知的描述符。此类信息不需要利用本文所使用的实际单词，例如“呼吸”、“症状”或“哺乳动物”，而可使用在本发明范围内预期传达相同或相似意思的单词、图片、符号、可触知的手段等。
在另一个实施方案中，所述呼吸用组合物涉及一经要求就可治疗和提供咳嗽减轻的方法，所述方法包括如本文所述对需要此类治疗的哺乳动物进行给药。如本文另外所使用的，与咳嗽减轻相关的“治疗”和/或“提供减轻”是指所涉及呼吸用制剂的给药防治、减轻、改善、抑制、或缓和一种或多种所述疾病的症状。
本发明还可涉及“预防”的方法，包括预防哺乳动物身上所出现的咳嗽或其相关的症状，例如当哺乳动物趋于患上咳嗽症状时，抑制咳嗽或其相关症状的开始；和/或减轻、逆转、或治愈咳嗽发作或其相关的症状。
给药可以是基于所需要的或所期望的，例如，每月一次、每周一次、或者每日(包括每日多次，例如，每日至少一次、每日一次至约六次、每日约二次至约四次、或者每日约三次)。呼吸用组合物的给药量可取决于多种因素，包括哺乳动物的总体健康性、年龄、性别、重量、或症状的严重程度。
实施例 以下实施例进一步描述和证明了本发明范围内的实施方案。所给出的这些实施例仅仅是为了举例说明，而不应被认为是对本发明的限制，因为在不脱离本发明的实质和范围的条件下，可对其进行许多改变。
实施例I洁齿剂组合物 根据本发明的洁齿剂组合物Ia至Ik示于下文中，成分的量以重量百分比为单位。使用常规的方法制备这些组合物。在消费者感觉测试中，根据本发明的组合物被分级成具有令人愉快的、长效的、天然的、淡草本植物的味道，并且提供口腔的清洁和清新而没有典型的灼烧感和余味。
实施例II漱口水组合物 根据本发明的漱口水组合物(IIa至IIj)示于下文中，成分的量以重量百分比为单位。使用常规方法制备这些组合物。
实施例III洗手液组合物 包含本发明抗微生物共混物的洗手液组合物(IIIa至IIIh)示于下文中，成分的量以重量百分比为单位。使用常规方法制备这些组合物。
1芦荟凝胶(巴巴多芦荟提取物) 2由Guardian Laboratories提供的Plexajel ASC是水、甘油、聚季铵盐-4和聚丙烯酰胺基甲基丙磺酸的混合物。
1芦荟凝胶(巴巴多芦荟提取物) 2由Guardian Laboratories提供的Plexajel ASC是水、甘油、聚季铵盐-4和聚丙烯酰胺基甲基丙磺酸的混合物。
实施例IV呼吸用组合物 呼吸用组合物示于下文中，成分的量以重量百分比为单位。实施例1至8号是使用常规方法制备的液体组合物，并且可用作例如咽喉喷剂或者含漱剂。
实施例9至16号可通过以下步骤制备首先向干净的容器中加入水、柠檬酸、羧甲基纤维素钠、硬脂酸聚烃氧40酯、和/或聚环氧乙烷。搅拌内容物直至羧甲基纤维素钠分散。在第二个单独的容器中，加入丙二醇、甘油、蔗糖、三氯半乳蔗糖、风味剂和调味剂、流涎剂以及苯甲酸钠，并且搅拌直至溶解。然后将这两种混合物合并并且混合直至均一化，然后置于包含聚对苯二甲酸乙二醇酯材料的递送装置中。
1由Symrise提供的
是可使用的流涎剂的一个实例。
实施例17至20号可通过以下步骤制备首先向干净的容器中加入水、柠檬酸、羧甲基纤维素钠和泊洛沙姆407。搅拌内容物直至这些成分分散。在一个单独的容器中，将黄原胶、瓜耳胶和甘油混合直至这些树胶溶解和分散。在第三个单独的干净容器中，加入丙二醇、蔗糖、三氯半乳蔗糖、风味剂、柠檬酸钠和苯甲酸钠，并且搅拌直至溶解。然后将这三种混合物合并并且混合直至均一化，然后置于包含聚对苯二甲酸乙二醇酯材料的递送装置中。
实施例21至24号可通过以下步骤制备首先向干净的容器中加入水、柠檬酸和羧甲基纤维素钠。搅拌内容物直至羧甲基纤维素钠分散。在一个单独的干净容器中，加入高果糖玉米糖浆、丙二醇、呼吸用成分(马来酸氯苯吡胺、愈创甘油醚、氢溴酸右美沙芬)、甘油、薄荷醇、蔗糖、三氯半乳蔗糖、风味剂、柠檬酸钠和苯甲酸钠，并且搅拌直至溶解。然后将这两种混合物合并并且混合直至均一化，然后置于包含聚对苯二甲酸乙二醇酯材料的递送装置中。
本文所公开的量纲和值不应理解为对所述精确值严格限制。相反，除非另外指明，每个这样的量纲旨在表示所述值和围绕该值的功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
除非明确地不包括或者其它限制，将本文所引用的每篇文献(包括任何交叉引用的或相关的专利或专利申请)在此以引用方式全文并入本文。任何文献的引用不是认可其作为本文所公开的或要求保护的任何发明的现有技术，或者其单独或与任何其它参考文献组合，或者参考、提出、建议或者公开任何此类的发明。此外，当本文中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中同一术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本文中赋予该术语的含义或定义。
虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明实质和范围的情况下可作出许多其它的改变和变型。因此，旨在附加的权利要求书中包括本发明范围内的所有这些改变和变型。
权利要求
1.一种精油组分的共混物，所述共混物包含选自柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇和橙花醇的第一无环的组分和选自桉叶油素、丁子香酚和香芹酚的第二含环的组分，并且以按重量计至少约0.02％，优选地0.02％至5.0％的含量用于个人护理组合物中以提供有效的抗微生物活性。
2.如权利要求1所述的共混物，所述共混物通过混合单独的或纯化的化学制剂来制备。
3.如权利要求1或权利要求2所述的共混物，所述共混物包含至少两种所述无环的组分和至少两种所述含环的组分，优选柠檬醛、香叶醇、桉叶油素和丁子香酚，每种组分的含量按所述共混物的重量计为至少0.5％。
4.如权利要求1或权利要求2所述的共混物，所述共混物包含柠檬醛、香叶醇、桉叶油素、丁子香酚和香芹酚，每种组分的含量按所述共混物的重量计为至少0.5％。
5.一种用于皮肤、毛发、口腔、鼻孔、咽喉以及其它黏膜表面的个人护理产品，所述产品包含按重量计0.02％至5％的抗微生物的精油组分共混物，所述共混物包含选自柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇和橙花醇的第一无环的组分和选自桉叶油素、丁子香酚和香芹酚的第二含环的组分。
6.一种口腔护理组合物，所述组合物包含
(a)按所述总组合物的重量计至少0.02％，优选0.02％至5％的作为基本的抗微生物活性物质的精油组分共混物，所述共混物包含选自柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇和橙花醇的第一无环的组分和选自桉叶油素、丁子香酚和香芹酚的第二含环的组分，和
(b)口部可接受的载体，
其中所述组合物提供有效的抗微生物的抗微生物活性，所述微生物参与一种或多种不希望有的口腔病症，所述病症选自牙斑、龋齿、牙结石、齿龈炎和口臭。
7.如权利要求6所述的口腔护理组合物，其中所述抗微生物共混物由单独的或纯化的化学制剂制备。
8.如权利要求6或7所述的口腔护理组合物，所述组合物还包含附加的抗微生物活性物质，所述附加的抗微生物活性物质优选选自西吡氯铵、锌离子来源、亚锡离子来源、铜离子来源、过氧化物来源、亚氯酸来源、氯己定、三氯生、三氯生一磷酸盐、邻-伞花烃-5-醇、薄荷醇、苯酚、香芹酮、肉桂醛、对丙烯基茴香醚、萜品烯-4-醇、姜油酮、烯丙基异硫氰酸酯、对异丙基苯醛、4-异丙基环庚二烯酚酮、α-蒎烯、β-蒎烯、二戊烯、苄醇、苯甲醛、愈疮木酚、它们的混合物、以及它们的天然来源。
9.如权利要求6至8中任一项所述的口腔护理组合物，所述组合物为选自牙膏、牙粉、牙胶、齿龈胶、漱口水、摩丝、泡沫、假牙产品、口喷剂、锭剂、咀嚼片和口香糖的形式。
10.如权利要求5所述的个人护理组合物，其中所述组合物是还包含呼吸用成分的呼吸用组合物。
全文摘要
本发明公开了个人护理组合物，所述组合物包括用于口腔、咽喉和皮肤护理的组合物，所述组合物包含天然存在的风味剂或香料成分或包含此类成分的精油的共混物，其中所述共混物提供优异的抗微生物活性并且包含至少两种组分选自柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇和橙花醇的第一无环的组分和选自桉叶油素、丁子香酚和香芹酚的第二含环的组分。所述共混物优选包含3、4、5或更多种以上组分。越多的不同组分混合在一起可获得抗微生物功效方面越大的协同作用。本发明的组合物在杀灭微生物、抑制微生物生长和/或改变微生物代谢方面是有效的，所述微生物包括导致不希望有的口腔病症的那些，所述病症包括牙斑、龋齿、牙结石、齿龈炎、牙周病和恶臭。所述共混物任选还包含另外的抗微生物的和/或抗炎的组分，优选也是天然存在的。
文档编号A61K8/92GK101677924SQ200880011820
公开日2010年3月24日 申请日期2008年4月15日 优先权日2007年4月16日
发明者道格拉斯·克雷格·斯科特, 洛厄尔·阿兰·桑克尔, 小埃里克·奥尔特曼·古尔德伯恩 申请人:宝洁公司