专利名称：制备蛋白多肽类载药微球的新seds方法
技术领域：
本发明属于制备新方法和应用技术领域，特别是涉及采用新方法新技术制备蛋白多肽类 载药微球。
背景技术：
近年来，超临界流体技术(supercritical fluid technology)已成功应用于制备高分子 聚合物微球，该技术在聚合物载体领域中的应用受到研究者普遍关注，其基本原理是利用超 临界流体作为抗溶剂，吸收溶液中的有机溶剂，降低有机溶剂对溶质的溶解能力，使溶质过 饱和而沉积析出形成颗粒。在超临界流体抗溶剂法基础上发展起来的超临界流体强制分散溶 液技术(Solution-enhanced dispersion by supercritical fluids, SEDS)， 将同轴二流式 喷嘴应用于SAS过程以使溶液充分雾化，增加传质效果，从而获得更高的溶液过饱和速率与结 晶沉淀速率以制备更为细小的颗粒。SEDS法广泛应用到制备各种药物载体微球。在制备过程 中，将有机溶液与超临界二氧化碳流体分别经同轴二流式喷嘴喷出后，二氧化碳在极短的时 间内萃取有机溶剂，使得药物和载体聚合物过饱和结晶析出，使得聚合物包埋药物获得亚微 米的载药微球。
在这种传统SEDS中，通常是将药物和聚合物同时溶于有机溶剂，这些药物一般都是脂溶 性小分子药物，溶于有机溶剂，有机溶剂对药物的药理学特性影响较小。然而，对于大分子 药物，比如蛋白、多肽类药物，各种基因工程重组生长因子等等大多属于水溶性的，难以溶 于有机溶剂，且有机溶剂对这类生物活性因子的活性具有较大影响。
因此，将有机溶剂和水溶液分开，将是解决以上问题的一个新途径，新方法。 本实验在自行设计的超临界细微粒子装置上，将聚合物有机溶液管道和蛋白多肽类水溶 液管道分开，采用同轴三流式喷嘴，大大降低有机溶剂与蛋白多肽类生物活性分子之间的接 触时间，最大限度地保持生物活性分子的活性功能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备蛋白多肽类的药物载体新SEDS方法，解决传统SEDS
方法不能制备蛋白多肽类药物领域所存在的缺点。本发明的目的是通过下述技术方案实现的 具体方法的步骤如下
连续式抗溶剂过程可描述如下钢瓶中的C02经制冷系统液化，由高压柱塞泵加压， 管路中的恒温水浴升温后，由同轴喷嘴的外侧管道泵入高压釜中，待釜内达到要求的压力， 维持C02泵入速率，开启放气阀以一定速率放气，以保持釜内压力恒定；达到实验温度后， 溶有聚合物的有机溶液由高效液相色谱(HPLC)泵经釜顶喷嘴中管道泵入高压釜，调节高压釜 外部干燥箱及管路水浴温度，控制釜内温度，调节放气阀，维持釜内压力。溶有聚合物的有 机溶液由高效液相色谱(HPLC)泵经釜顶喷嘴中管道泵入高压釜；溶有蛋白多肽类的水溶液由 另一高效液相色谱(HPLC)泵经釜顶喷嘴内管道泵入高压釜。结束泵样后，维持压力及温度不
变，继续用C02干燥一定时间后，缓慢卸压，待釜内压力降为常压时，取出样品。在这个新
的SEDS方法中，C02的管道上，还要加入改性剂，以改变二氧化碳的非极性，以利于二氧 化碳对水溶液的相溶性，使活性因子药物能快速过饱和。因此，在超临界二氧化碳输送管道 上增加一个高效液相色谱(HPLC)泵用于输送乙醇溶液。
本发明的用途本发明主要用于制备蛋白多肽类载药微球，在传统SEDS法的二流式管 道设计基础上，改变溶液输送管道，增加相应的二氧化碳输送管道，降低有机溶剂和蛋白多 肽类活性分子的接触时间，最大限度保持生物活性药物的生物学功能，制备载蛋白多肽类药 物微球。
本发明的方法制备过程温和，对环境无污染，且解决了蛋白多肽类生物药物无法利用超 临界流体SEDS法二流式载入缓释微球的局限，而且大大扩展了 SEDS方法制备药物微粒的 应用范围。
本改装设计的新SEDS方法示意图，如附图所示。
附图表说明
图1.传统的SEDS方法装置示意图； 图2.新的SEDS方法装置示意图3.喷嘴的新设计示意具体实施例方式
实施例l
(l).喷嘴内径设计
内径大小(即喷嘴内径)设为100um,中管道内径大小(喷嘴中径)在150U m，外侧管道(即堵头内径)内径大小在800um。 (2).改性剂使用
二氧化碳管道上增加一个HPLC泵，用于输送改性剂，改性剂使用乙醇。乙醇溶液和超 临界二氧化碳流体经过一个混合器混合后进入高压釜。 实施例2
(1) .喷嘴内径设计
内径大小(即喷嘴内径)设为150um,中管道内径大小(喷嘴中径)在200um，外侧 管道(即堵头内径)内径大小在800tim。
(2) .改性剂使用
二氧化碳管道上增加一个HPLC泵，用于输送改性剂，改性剂使用乙醇。乙醇溶液和超 临界二氧化碳流体经过一个混合器混合后进入高压釜。
实施例3
(1) .喷嘴内径设计
内径大小(即喷嘴内径)设为50ym,中管道内径大小(喷嘴中径)在100ixm，外侧管 道(即堵头内径)内径大小在800um。
(2) .改性剂使用
二氧化碳管道上增加一个HPLC泵，用于输送改性剂，改性剂使用乙醇。乙醇溶液和超 临界二氧化碳流体经过一个混合器混合后进入高压釜。
以上设施可见附图权利要求
1，一种用于制备蛋白多肽类药物的新SEDS方法设计，在超临界细微粒子装置上，改变传统SEDS同轴二流式喷嘴管道，设计成新的三流式同轴喷嘴管道，并改变超临界二氧化碳的非极性特点。
2，根据权利l所述，其特征在于三流式喷嘴管道的设计聚合物机溶液和蛋白多肽类溶液分 别由两个不同的HPLC泵经过不同的管道进入高压釜，二氧化碳管道分支接入乙醇改性 齐U，然后再通过三流式管道的外侧进入高压釜，三种流体在喷嘴处汇合，同时喷入高压 釜。
3，根据权利1所述的新方法设计，其特征在于内径大小(即喷嘴内径)在50-150nm,中管 道内径大小(喷嘴中径)在100-200txm，外侧管道(即堵头内径)内径大小在200-800 y m。
4，根据权利1所述的新方法设计，其特征在于二氧化碳管道上增加一个HPLC泵，用于输送 改性剂，且增加一个混合器。
全文摘要
近年来，超临界流体技术已成功应用于制备高分子聚合物微球，该技术在药物载体制备领域中的应用受到研究者普遍关注。超临界流体强制分散溶液技术(SEDS)，主要基于同轴二流式喷嘴的设计，主要应用于脂溶性小分子的包埋，而对于水溶性的大分子药物无法进行。因此，本方法基于传统SEDS喷嘴设计，进行改装，设计新的SEDS喷嘴方法，设计应用于大分子蛋白、多肽、基因重组生长因子等药物的聚合物包埋。主要设计在于改同轴二流式喷嘴为三流式喷嘴，在二氧化碳输送管道上加入改性剂输送管道和共混器的接入。
文档编号A61J3/00GK101502477SQ20091005845
公开日2009年8月12日 申请日期2009年2月27日 优先权日2009年2月27日
发明者姚亚东, 尹光福, 康云清, 廖晓明, 畅 杨, 延 魏, 黄忠兵 申请人:四川大学