专利名称：合成拉考沙胺的新方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，具体是涉及一种治疗癫痫和神经性疼痛的药物的合成方法，特别是一种制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉考沙胺)的合成方法。
背景资料 拉科酰胺(Lacosamide)是德国Schwarz BioSciences公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物。拉科酰胺(Lacosamide)是一种新型NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗荆，为具全新双重作用机制的抗惊厥药物。与其他的抗癫痫药相比拉科酰胺(Lacosamide)具有调节钠离子通道的活性，钠离子通道在调节神经系统活性，促进神经细胞之间传导有十分重要的功能，所以可以通过降低钠离子通道的过度活性，控制神经细胞的活性治疗癫痫。
2008年9月欧盟批准UCB公司的拉科酰胺片(lacosamide)上市，用于辅助治疗16岁及以上有或无继发性癫痫大发作患者的癫痫部分发作。2008年10月美国FDA批准拉科酰胺(Lacosamide)作为一种辅助药物与其它药物联合用于癫痫部分性发作。拉科酰胺(Lacosamide)有2种剂型获准上市薄膜片(50、100、150和200mg/片)、注射液(10mg/mL，20ml/支)，当患者不宜口服时可采用推注给药。Schwarz公司确信，拉科酰胺(Lacosamide)这种新的、双重作用模式的药物，将成为Keppra公司的左乙拉西坦和Pfizer公司的加巴喷丁(gabapentin)等竞争的抗癫痫药产品中的佼佼者，并且有助于用现有药物治疗无效的病人。
US6048899公布了两种合成该药物的方法。方法一是先形成苄酰胺然后再O-甲基化，从实验结果看，该方法产生很多杂质，这些杂质必须通过柱色谱分离除去，这种分离纯化方法使得该路线不可能实现工业化规模生产。该专利公布的另外一种方法是将N-保护的氨基酸先O-甲基化后再形成苄酰胺，尽管这种方法能够制备出高纯度的化合物，但是，这条路线有两个比较大的缺陷，其一是在路线中要使用氧化银试剂，该试剂不但昂贵，而且后处理特别麻烦；该路线的另外一个缺陷是在合成过程中，中间体的消旋化比较严重，直接导致最后总收率大大降低。US2008027137将甲基化反应中的氧化银用无机碱氢氧化钠或有机碱丁基锂代替，甲基化试剂则选用硫酸二甲酯。尽管该专利提供的方法能够避免消旋化的问题，使得收率有所提高，同时也避免了价格昂贵氧化银试剂，但是在该方法中，萃取分离的步骤太多，由于制备拉科酰胺的中间体的极性比较大，因此在每一步萃取分离的时候不但有机溶剂使用量大，而且还萃取不完全，导致中间体损失，直接影响最终产品的总收率；该专利提供的方法还以硫酸二甲酯作为甲基化试剂，硫酸二甲酯属高毒类，在药物制备中也应该尽量避免。
针对这些问题，本发明提供了一条新的合成(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉考沙胺)的方法，该方法避免了硫酸二甲酯作为甲基化试剂，同时将乙酰化反应提前到o-甲基化反应之后，这样就可以避免中间体的多次萃取分离，减少中间体损失，提高收率。
发明内容
本发明涉及一种治疗癫痫和神经性疼痛的药物的合成方法，特别是一种制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉考沙胺)的合成方法。
具体讲，本发明是通过将保护的D-丝氨酸O-甲基化后去掉氨基上保护基，然后将氨基乙酰化、羧基形成苄酰胺后实现的。本发明的特点在于保护的D-丝氨酸O-甲基化后的中间步骤不通过萃取分离，直接“一锅”完成整个制备过程。本发明的路线如下图(
图1)所示
图1合成路线图 本发明包含将如下保护的D-丝氨酸(I)进行O-甲基化制备得到化合物II，
其中R是D-丝氨酸上氨基的保护基团，R可以是Boc保护基也可以是Cbz保护基. 该步骤反应的特征在于 1)选用价格便宜的NaH代替以前专利中的昂贵试剂氧化银或有机碱丁基锂。我们发现，采用NaH做碱后，不但没有影响反应的顺利进行，而且也没有出现令人担心的化合物II消旋化的问题。同时我们也没有检测到有羧基被酯化的产物。
2)本发明还选用毒性较低的碘甲烷代替属高毒类硫酸二甲酯作为甲基化试剂，碘甲烷的采用，使得整个合成工艺更加绿色环保。
3)O-甲基化反应可以在-20℃-30℃间顺利进行，本发明优选反应温度在0℃-5℃间反应。实验证明，0℃-5℃之间反应，不但反应情况良好，副产物少，而且整个反应速度比较快，一般4-6个小时即可以完成。适合O-甲基化反应的溶剂有N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙二醇二甲醚；四氢呋喃(THF)。由于四氢呋喃(THF)具有沸点低，易除去的特点，因此本发明优选的反应溶剂是四氢呋喃(THF)。
作为本发明的创新点之一，本发明还包括“一锅”完成氨基去保护、上乙酰基、成苄酰胺的整个合成最终产物拉考沙胺所的过程，如下所示。
其中R是D-丝氨酸上氨基的保护基团，R可以是Boc保护基也可以是Cbz保护基。本发明关于该“一锅”完成的反应过程具有如下的特征 1)本发明中的反应包括脱氨基保护基(Boc或Cbz)，氨基乙酰化以及羧基成苄酰胺都不需要分离纯化，也不涉及到中间体的萃取分离过程。这些改进，可以避免在萃取过程中，由于氨基酸的中间体极性较大，在水中溶解度大，导致萃取不完全所引起的中间体损失，同时也大大减少了有机溶剂的使用，节约成本，减轻环保压力； 2)如果氨基保护基是Cbz，去除保护基团是采用将原料溶解在甲醇中，在Pd/C催化下氢化去除保护基，反应完后，过滤，浓缩后得到的残余物直接用于氨基乙酰化反应； 3)如果氨基保护基是Boc，则采用饱和氯化氢的有机溶剂去除。所选用的有机溶剂有甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯等。本发明优选饱和氯化氢/乙酸乙酯溶液来去掉Boc保护基，选择氯化氢/乙酸乙酯的原因在于，去掉Boc保护基后，所形成的中间体盐酸盐直接从溶液中析出，过滤后直接可以得到产品。同时，过滤所得的母液补加氯化氢后可以直接用于该步反应，无须额外处理。在简化操作的同时还轻松实现了溶剂的回收. 4)氨基乙酰化试剂可以选择乙酸酐或乙酰氯，本发明优选乙酰氯作为该步骤的乙酰化试剂； 5)乙酰化反应完后直接用有机碱调节反应液的pH呈碱性或浓缩反应液后加入有机溶剂后再用有机碱调节反应液的pH呈碱性，这步反应可以采用通用的多肽缩合的方法，比如混合酸酐法，DCC或CDI直接缩合法实现羧基与苄胺的缩合反应，无论采用哪种缩合方法，均不影响反应的收率和粗产品的纯度. 本发明还包含最终产物的纯化研究。在我们的研究中，我们发现，最后产物在文献报道的乙酸乙酯中容易包裹溶剂，形成的固体很难过滤，操作很不方便。本发明采用乙酸乙酯/乙腈的混合溶剂重结晶产物，大大改善了溶剂的包裹问题，同时产品的纯度也有大幅度提高，产品纯度可以达到99.9％. 具体实施例 下面给出的本发明的实施例，是对本发明的说明而不是限制。
实施例1 N-Boc-氧-甲基-D-丝氨酸的合成 将10.2g N-Boc-D-serine溶解在125ml的DMF中，将内温控制在0℃左右，分批加入4g NaH(60％含量)。加完后继续搅拌10分钟，控制内温在0℃左右滴加7.8gMeI，滴加完毕继续反应5小时。将反应混合液慢慢倒入到冰水(130ml)中，加完后用100毫升甲苯萃取水相。向水层中加入柠檬酸调水溶液pH在2.5-3之间，水层用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥后浓缩得粗品10g，产率97％。
实施例2 N-Boc-氧-甲基-D-丝氨酸的合成 将10.2g N-Boc-D-serine溶解在125ml的THF中，将内温控制在5℃左右，分批加入4g NaH(60％含量)。加完后继续搅拌10分钟，控制内温在0℃左右滴加7.8gMeI，滴加完毕继续反应5小时。将反应混合液慢慢倒入到冰水(130ml)中，加完后用100毫升甲苯萃取水相。向水层中加入柠檬酸调水溶液pH在2.5-3之间，水层用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥后浓缩得粗品9.8g，产率95％。
实施例3 N-Boc-氧-甲基-D-丝氨酸的合成 将10.2gN-Boc-D-serine溶解在125ml的THF中，将内温控制在25℃左右，分批加入4gNaH(60％含量)。加完后继续搅拌10分钟，控制内温在25℃左右滴加7.8gMeI，滴加完毕继续反应5小时。将反应混合液慢慢倒入到冰水(130ml)中，加完后用100毫升甲苯萃取水层。向水层中加入柠檬酸调水溶液pH在2.5-3之间，水层用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥后浓缩得粗品7.2g，产率69％。从TLC看，反应副产物明显比实施例1，实施例2多。
实施例4 N-Cbz-氧-甲基-D-丝氨酸的合成 将12g N-Cbz-D-serine溶解在125ml的THF中，将内温控制在5℃左右，分批加入4g NaH(60％含量)。加完后继续搅拌10分钟，控制内温在0℃左右滴加7.8gMeI，滴加完毕继续反应5小时。将反应混合液慢慢倒入到冰水(130ml)溶液中，加完后用100毫升甲苯萃取水相。向水层中加入柠檬酸调水溶液pH在2.5-3之间，水层用CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥后浓缩得粗品11g，产率91％。
实施例5 氧-甲基-D-丝氨酸的合成 将12.7g N-Cbz-氧-甲基-D-丝氨酸，1.2克10％钯/碳加入到80毫升的无水甲醇中，常温常压通氢气反应过夜，过滤，滤饼用10毫升无水甲醇洗涤，浓缩甲醇得到无色油状物6.1g。
实施例6 氧-甲基-D-丝氨酸盐酸盐的合成 将11g N-Boc-氧-甲基-D-丝氨酸溶解在100毫升的无水乙酸乙酯中，冰浴下通入干燥的氯化氢气体2小时，通完后过滤，固体用20毫升无水乙酸乙酯洗涤得到白色固体即为目标产物6.5g。
实施例7 氧-甲基-D-丝氨酸盐酸盐的合成 将11g N-Boc-氧-甲基-D-丝氨酸粗品溶于50ml异丙醇中，在室温下通入干燥的氯化氢气体2小时后室温反应到无气泡产生，TLC监测反应完全，在50℃旋干溶剂，将所得固体用二氯甲烷洗涤，烘干得白色固体6.9g。
实施例8 N-乙酰基-氧-甲基-D-丝氨酸的合成 将7.7g氧-甲基-D-丝氨酸盐酸盐溶解在77毫升的甲醇和11克三乙胺中，室温下滴加5.1g乙酸酐，加完后室温搅拌反应2小时后浓缩反应液，浓缩残余物加入甲醇连续浓缩三次，得到的粗品直接用于下一步反应。
实施例9 N-乙酰基-氧-甲基-D-丝氨酸的合成 将氢化所得的氧-甲基-D-丝氨酸6克溶解在60毫升的四氢呋喃中，加入5.1克三乙胺，室温下滴加3.9克乙酰氯，加完后室温搅拌反应2小时后直接用于下一步反应. 实施例10 (R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉考沙胺)的合成 向实施例9中所得到的溶液中加入8.9g CDI，冰水浴下搅拌至无气泡后滴加5.1g苄胺，滴加完毕，室温搅拌过夜。浓缩四氢呋喃后的残余物中加入200毫升二氯甲烷，有机相用1MHCl(50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(50ml)以及水(50ml)洗涤洗涤，硫酸钠干燥，旋干得粗品，粗品用50毫升EA和乙腈50毫升重结晶两次得纯品10.5g(HPLC99.92％)。
权利要求
1.一种(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉考沙胺)的合成方法。
其中包含如下的反应步骤
2.根据权利要求1的方法，本发明包含如下步骤
其中R为Boc或Cbz
3.根据权利要求2的方法，其特征在于将原料溶解在有机溶剂中，在碱作用下，向反应体系中加入甲基化试剂完成。
4.根据权利要求3的方法，其中所用碱是氢化钠。
5.根据权利要求3的方法，其中所用的甲基化试剂是碘甲烷。
6.根据权利要求3的方法，所用的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；乙二醇二甲醚；四氢呋喃(THF)。
7.根据权利要求3的方法，反应的温度范围在-20℃-30℃间，本发明优选反应温度在0℃-5℃间反应。
8.根据权利要求1的方法，本发明还包含如下步骤
9.根据权利要求8的方法，如果R是Cbz，则采用Pd/C催化下氢化去除保护基。
10.根据权利要求8的方法，R是Boc，采用饱和氯化氢的有机溶剂去除。
11.根据权利要求10的方法，所选用的有机溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，本发明优选乙酸乙酯为溶剂。
12.根据权利要求1的方法，本发明的特征还在于整个反应过程除第一步以外均采用“一锅”完成，中间不经过任何的分离过程。
全文摘要
本发明公开了一种制备拉考沙胺(lacosamide)的新方法。该方法的特征在于从价廉易得的原料出发，改变拉考沙胺(lacosamide)结构上取代基团的连接顺序，中间步骤不用分离，直接“一锅”反应合成本发明的目标分子。本发明工艺路线合理、工艺操作简单、生产成本低、产品收率高、工艺不污染，是一种制备拉考沙胺(lacosamide)的新合成方法。
文档编号A61P25/04GK101591300SQ20091005838
公开日2009年12月2日 申请日期2009年2月19日 优先权日2009年2月19日
发明者明方永, 杨海波, 龙 邸, 赵茂先 申请人:成都伊诺达博医药科技有限公司