乳酸咯萘啶及其药物组合物的制作方法

专利名称：：乳酸咯萘啶及其药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种新的咯萘啶盐。具体地说，本发明涉及咯萘啶的乳酸盐，本发明还涉及包含该乳酸盐的药物组合物，包含该乳酸盐和青蒿素类似物的复方药物组合，包括该乳酸盐和青蒿素类似物的药盒产品，以及所述该乳酸盐、药物组合物或复方药物组合在制备用于预防和/或治疗痴疾的药物中的用途。
背景技术：
：疟疾是世界上流行最广，发病率和死亡率最高的热带寄生虫传染病，据世界卫生组织(WHO)的统计数据，痴疾流行于卯多个国家和地区，临床病例数达3-5亿人次/年，全球每年有150到270万人死于疟疾，其中一半为五岁以下的儿童。特别是在撒哈拉以南地区显示出最高的感染率、患病率和死亡率。如今，由于战争、环境破坏、再度移民、气候变化等对抗痗药产生了耐药性，而使痗疾变得更加严重，特别是对氯喹和乙胺嘧勿磺胺多辛的耐药性增强。治疗和预防疟疾需要依赖WHO提供的氯喹类药物。但是，由于对氯喹的耐药性增强，急切地需要发展新的药物来有效对抗对氯会耐药的恶性疟疾原虫和间日痴原虫。在发展出新药物以后，必须考虑将药物制备成什么形式。取代氯喹的首选是可口服的形式，因为它对于公共医疗机构组织例如WHO或者边远地区的居民是容易接受的，易于给药，有效，并且比其它形式更为安全。然而，可以用于人的抗痗疾药物并不多，有效的抗痗疾药物之一是咯萘啶，它是1970年在中国合成用作血中裂殖体杀灭剂的。现在，在中国药典中列出了咯萘啶(磷酸盐形式，其为可口服形式和注射形式)，在市场上的名称为Malaridine。但是它仅在中国使用，在给药的开始阶段并不能#>快显示它的作用，而且非常昂贵。在青蒿素衍生物中，青蒿琥酯在中国和越南的应用最广。它可以有效对抗对其他抗痴剂耐药的恶性痴疾原虫和间日疟原虫。现在，somg的青蒿琥酯片剂在越南(Mediplantex和KhanhHoa)和中国的市场上销售，同时以ArsumaxR的名称在非洲的一些地区限制性地销售。此外，青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚等青蒿素衍生物也是控制疟疾症状的有效药物。当给感染了对一些氯喹耐药的约氏疟原虫的小鼠联合给药咯萘啶和青蒿素时，证明了其具有协同作用。同时，当治疗对许多抗疟剂耐药的恶性疟原虫时，联合给药咯萘啶和青蒿素衍生物来进行临床初步研究。结果，当咯萘啶与双氢青蒿素或蒿甲醚联合给药时，在7天和28天的随访研究中没有发生复发情况，尽管每组的患者数量有限(40人，包括成人和儿童)。同时，在分别给药双氢青蒿素和咯萘啶与联合给药的比较效果的研究中，据报道单独给药32mg/kg的咯萘啶或联合给药16mg/kg的咯萘啶和6mg/kg的双氢青蒿素是非常有效的，并具有较高的耐药性。CN1238950A(中国专利申请号98115332.1,公开日1999年12月22日)公开了由青蒿素类药物与咯萘啶的复方抗疟疾药物，所述的青蒿素类药物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚等。CN1283458A(中国专利申请号99109669.X,公开曰2001年2月14日)也公开了由青蒿素类药物与咯萘啶的复方抗疟疾药物。尽管将咯萘啶与青蒿素类药物组合成复方制剂具有诸多益处并使得这种组合有望广泛应用。然而，咯萘啶的口服生物利用度较低，约为40%(参见，例如，陈新谦，等，新编药物学，15版，北京，人民卫生出版社，2003:140)。这种低生物利用度的药物对于广大t艮中国家言将是一个巨大的经济负担。因此，特别需要对耐药林有效但几乎没有经济负担的全新抗疟药，因为对现有的抗疟剂的耐药性一直在增加，而且爆发区主要是不发达国家例如非洲。
发明内容本发明人意外发现，将咯萘啶制成乳酸盐，该乳酸盐具有比现有的咯萘咬磷酸盐高得多的生物利用度，从而为克服现有咯萘啶临床用药缺陷提供了可能，本发明人基于该发现而得以完成本发明。此外，本发明人还发现，将乳酸咯萘啶与青蒿素或其衍生物例如双氢青蒿素组合，组合的复方制剂不但可以提高各活性成分的生物利用度，而且可以产生极其显著的协同作用和增效作用。因此，本发明第一方面提供一种式I化合物I其中，n为1至4,或其溶剂合物、结晶型、无定形物。通俗地讲，本发明式I化合物可称之为乳酸咯萘啶。根据本发明第一方面的式I化合物，其中n为l至4的整数。根据本发明第一方面的式I化合物，其中n为l至3;优选的，其中n为l至3的整数。根据本发明第一方面的式I化合物，其中n为l至2;优选的，其中n为1至2的整数。根据本发明第一方面的式I化合物，其中n为l。本发明第二方面提供一种制备本发明第一方面所述式I化合物的方法，其包括使咯萘啶与乳酸在有机溶剂中形成盐的步骤。根据本发明第二方面的方法，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇、乙酸乙酯、丙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇、氯仿、爷醇、苯甲酸千酯、苯和环己烷。优选的，所述的有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯和丙酮。根据本发明第二方面的方法，其中所述的形成盐的步骤是在室温到100。C的温度下进行回流。根据本发明第二方面的方法，其中所述的形成盐的步骤是在溶剂室温到100。C的温度下进行回流。根据本发明第二方面的方法，其中所述的形成盐的步骤是在50-卯。C的温度下进行回流。根据本发明第二方面的方法，其中所述的形成盐的步骤是在60-80。C的温度下进行回流。根据本发明第二方面的方法，其中所述的回流时间可以根据反应温度、反应溶剂、反应物性质等确定。根据本发明第二方面的方法，其中所述的回流优选进行0.3至10小时。根据本发明第二方面的方法，其中所述的回流优选进行0.5至2小时。根据本发明第二方面的方法，其包括如下步骤(1)取预定量咯萘啶和乳酸，放入加有机溶媒的容器中；(2)在60-80。C下回流0.5-2小时；(3)真空浓缩，收集结晶，干燥，获得式I化合物所示的乳酸咯萘啶。本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含预防和/或治疗有效量的至少一种本发明第一方面任一项所述的式I化合物，和任选的药学可接受的载体或赋形剂。根据本发明第三方面所述的药物组合物，其为单位剂量形式。根据本发明第三方面所述的药物组合物，其中所述的单位剂量形式选自片剂、胶嚢剂、颗粒剂、注射液、注射用粉剂、透皮贴剂、软骨剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬液、注射用乳剂、口服乳剂等、緩释片剂、控释片剂等。根据本发明第三方面所述的药物组合物，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的碱基，C29H32aN502W"i*，为10~1000mg。根据本发明第三方面所述的药物组合物，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的碱基，C29H32C1N502^+,为20~800mg。根据本发明第三方面所述的药物组合物，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的碱基，C29H32C1N502)计，为25~500mg。才艮据本发明第三方面所述的药物组合物，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的碱基，C29H32ClN502^"h为50250mg。根据本发明第三方面所述的药物组合物，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的碱基，C29H32ClN502^"h为80~150mg。根据本发明第三方面所述的药物组合物，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的碱基，C29H32C1N502)计，为50mg或lOOmg。另外，基于本发明人发现乳酸咯萘咬与青蒿素或其衍生物例如双氢青蒿素组合后可以产生极其显著的协同增效作用。因此，本发明第四方面提供一种复方药物组合，其包含a)预防和/或治疗有效量的至少一种本发明第一方面任一项所述的式I化合物，b)预防和/或治疗有效量的至少一种青蒿素类似物，和c)任选的药学可接受的载体或赋形剂。根据本发明第四方面所述的复方药物组合，其中所述的青蒿素类似物选自青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸。根据本发明第四方面所述的复方药物组合，其中所述的青蒿素类似物选自青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯。根据本发明第四方面所述的复方药物组合，其中所述的青蒿素类似物选自青蒿素、双氢青蒿素。根据本发明第四方面所述的复方药物组合，其中所述的青蒿素类似物为双氢青蒿素。根据本发明第四方面任一项所述的复方药物组合，其中所述的式I化合物按咯萘啶计与蒿素类似物的重量比为6:1至1:1。根据本发明第四方面任一项所述的复方药物组合，其中所述的式I化合物按咯萘啶计与蒿素类似物的重量比为5:1至1:1。才艮据本发明第四方面任一项所述的复方药物组合，其中所述的式I化合物按咯萘啶计与蒿素类似物的重量比为4:1至1:1。根据本发明第四方面任一项所述的复方药物组合，其中所述的式I化合物按咯萘啶计与蒿素类似物的重量比为3:1至1:1。根据本发明第四方面任一项所述的复方药物組合，其中所述的式I化合物按咯萘啶计与蒿素类似物的重量比为3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、或1:1。根据本发明第四方面任一项所述的复方药物组合，其中所述的式I化合物按咯萘啶计与蒿素类似物的重量比为3:1、或根据本发明第四方面任一项所述的复方药物组合，其中所述的蒿素类似物呈环糊精包合物的形式。根据本发明第四方面任一项所述的复方药物组合，其中所述的环糊精选自a-环糊精类、(3-环糊精类、，环糊精类。根据本发明第四方面任一项所述的复方药物组合，其中所述的环糊精为(3-环糊精类。根据本发明第四方面任一项所述的复方药物组合，其中所述的环糊精选自|5-环糊精、曱基-p-环糊精、二甲基-p-环糊精、三曱基-p-环糊精、羟丙基-p-环糊精、2-羟丙基+环糊精、3-羟丙基-p-环糊精、2,3-二羟丙基-p-环糊精、羟乙基-p-环糊精、2-羟乙基-P-环糊精、3-羟乙基-p-环糊精、2，3-二羟乙基-p-环糊精、3-羟基-卩-环糊精。根据本发明第四方面任一项所述的复方药物组合，其中所述的环糊精选自羟丙基-p-环糊精、2-羟丙基-P-环糊精、3-羟丙基-(5-环糊精、2，3-二羟丙基-p-环糊精、羟乙基-p-环糊精、2-羟乙基-p-环糊精、3-羟乙基-p-环糊精、2，3-二羟乙基-p-环糊精、3-羟基-p-环糊精。根据本发明第四方面任一项所述的复方药物组合，其中所述的环糊精选自羟丙基+环糊精、2-羟丙基-(3-环糊精、3-羟丙基-(5-环糊精、2,3-二羟丙基-p-环糊精、3-羟基-p-环糊精。根据本发明第四方面任一项所述的复方药物组合，其为单位剂量形式。根据本发明第四方面所述的复方药物组合，其中所述的单位剂量形式选自片剂、胶嚢剂、颗粒剂、注射液、注射用粉剂、透皮贴剂、软骨剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬液、注射用乳剂、口服乳剂等、緩释片剂、控释片剂等。根据本发明第四方面所述的复方药物组合，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘咬(即式I化合物的碱基，C29H32C1N502^1"，为101000mg。根据本发明第四方面所述的复方药物组合，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的碱基,C29H32C1N502)计，为20800mg。根据本发明第四方面所述的复方药物组合，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的碱基，C29H32ClN502^i"，为25~500mg。才艮据本发明第四方面所述的复方药物组合，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的碱基，C29H32C1N502^+，为50250mg。根据本发明第四方面所述的复方药物组合，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的碱基，C29H32ClN502^"h为50~150mg。根据本发明第四方面所述的复方药物組合，其中所述的式I化合物在所述单位剂量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的碱基，C29H32ClN502^+，为50mg或100mg。根据本发明第四方面任一项所述的复方药物组合，其中所述的青蒿素类似物在所述单位剂量形式中的量可以根据本发明前述两类成分的配比以及上述具体含量容易地确定，例如，本发明复方药物组合的单位剂量形式中，式I化合物(以碱基计)与青蒿素类似物的重量比为3:1，并且每单位剂量形式中式I化合物(以减基计)的量为150mg，则该单位剂量形式中青蒿素类似物的量为50mg。此外，如果本发明复方药物组合中的青蒿素类似物是呈环糊精包合物的形式存在，则青蒿素类似物的量是以青蒿素类似物本身的重量计，而不是以环糊精包合物形式的重量计。本发明第五方面提供制备本发明第四方面任一项所述的复方药物组合的方法，其包括使至少一种本发明第一方面任一项所述的式I化合物、b)至少一种青蒿素类似物、和c)任选的药学可接受的载体或赋形剂致密混合的步骤。根据本发明第六方面的方法，其中还包括在所述混合步骤之前将所述青蒿素类似物制成环糊精包合物的步骤。根据本发明第六方面的方法，其中所述制备环糊精包合物的步骤包括以下操作(l)取一定量青蒿素类似物，放入加有溶剂的容器中，再加入l-3倍克分子量的环糊精(例如|3-环糊精，如3-羟丙基-p-环糊精)，搅拌3-5小时；(2)真空回收溶剂；(3)残留物加水溶解，滤过；(4)滤液低温千燥，获得青蒿素类似物的环糊精包合物。本发明第七方面提供一种药盒产品，其包括至少一个第一药物制剂单元和至少一个第二药物制剂单元，所述第一药物制剂单元和第二药物制剂单元任选相互独立地存在于该药盒产品中，所述第一药物制剂单元包含预防和/或治疗有效量的至少一种本发明第一方面任一项所述的式I化合物和任选的药学可接受的载体或赋形剂，所述第二药物制剂单元包含预防和/或治疗有效量的至少一种青蒿素类似物和任选的药学可接受的载体或赋形剂。根据本发明第七方面所述的药盒产品，其中所述的青蒿素类似物选自青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸。根据本发明第七方面所述的药盒产品，其中所述的青蒿素类似物选自青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯。根据本发明第七方面所述的药盒产品，其中所迷的青蒿素类似物选自青蒿素、双氢青蒿素。根据本发明第七方面所述的药盒产品，其中所述的青蒿素类似物为双氢青蒿素。根据本发明第七方面任一项所迷的药盒产品，其中每个第一药物制剂单元中的式I化合物按咯萘啶计与每个第二药物制剂单元中的蒿素类似物的重量比为6:1至1:1，优选5:1至1:1，优选4:1至1:1，优选3:1至1:1。根据本发明第七方面任一项所述的药盒产品，其中每个第一药物制剂单元中的式I化合物按咯萘啶计与每个第二药物制剂单元中的蒿素类似物的重量比为3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、或1:1，优选3:1、或1.5:1。根据本发明第七方面任一项所述的药盒产品，其中第二药物制剂单元中的蒿素类似物可以呈环糊精包合物的形式。该环糊精包合物的形式的特征可以任选与本发明第四方面所述复方药物组合中所述环糊精包合物的形式的特征相同。本发明第八方面提供本发明第一方面任一项所述的式I化合物或本发明第三方面任一项所述的药物组合物或本发明第四方面任一项所述的复方药物组合在制备用于预防和/或治疗疟疾的药物中的用途。虽然咯萘啶通常主要是用作控制疟疾的抗疟药，而不是预防用药，但是可以将咯萘啶与预防痗疾的药物联合应用，以产生预防效果。本发明第九方面提供在罹患疟疾的哺乳动物中预防和/或治疗疟疾的方法，其包括给所述哺乳动物施用预防和/或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物或本发明第三方面任一项所述的药物组合物或本发明第四方面任一项所述的复方药物组合。下面更进一步地描述本发明。如本文使用的，术语"治疗"具有其一般含义，并且在本文特别地是指对已经罹患痴疾的哺乳动物采用本发明的式I化合物或药物组合物或复方药物组合进行处理，以期对所述疟疾产生治疗、治愈、緩解、减轻等作用。类似地，如本文使用的，术语"预防，，具有其一般含义，并且在本文特别地是指对可能罹患本发明所述痴疾或者对本发明所述痴疾具有罹患风险的哺乳动物采用本发明的式I化合物或药物组合物或复方药物组合进行处理，以期对所述痴疾产生防止、预防、阻止、隔断等作用。如本文使用的，术语"药学可接受的，，通常是指制药领域可使用，对产品或者对哺乳动物无害，或具有合理的或可接受的利益/风险比。如本文使用的，术语"载体，，和"赋形剂"可以是制药领域中任何常规的栽体和赋形剂。具体的载体和赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学上可接受的载体或赋形剂包括药学领域常规的载体、赋形剂、稀释剂、填充剂、溶剂、支持剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时，还可以包括香味剂、防腐剂和甜味剂等。如本文使用的，术语"疟疾"具有其医学领域的一般含义，例如由原虫(如间日疟原虫、蛋形痦原虫、三日痴原虫、和恶性痗原虫)引起的疟疾。如本文使用的，术语"有效量，，是指本发明所述活性成份的量，该量可以对本发明所述痗疾进行有效的预防和/或治疗。如本文使用的，术语"药物组合物"或"复方药物组合"或药盒产品中的"第一药物制剂单元，，和"第二药物制剂单元"具有其一般含义，并且在本文中可以狭义地指药物制剂或药物剂型，其可以包含或不包含药用辅料。可釆用制药领域特别是制剂领域中的常规技术，来制备本发明的药物组合物或复方药物组合。根据本发明的药物组合物，其为可以适用于口服给药、胃肠外给药或局部给药、外用给药的药物剂型。根据本发明的药物组合物，所述的药物剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、注射液、注射用粉剂、透皮贴剂、软骨剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬液、注射用乳剂、口服乳剂等、緩释片剂、控释片剂等。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。如本文使用的，术语"哺乳动物，，(或者，可以称为"个体，，)具有其一般含义，并且在本文中可以指,限患或可能罹患本发明所述疾疾的个体或哺乳动物，还可以指为了某种目的例如为了科学研究目的而使用的哺乳动物。具体地说，所述的哺乳动物例如是人、猪、狗、猫、牛、羊、马、大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、猴等。更具体地说，本发明所述的哺乳动物是人。当本发明的药物组合物或复方药物组合或药盒产品中的"第一药物制剂单元"和"第二药物制剂单元，，作为药物施用于受试动物患者时，它们可以以其本身给予，即不加任何的上述药学可接受的载体，将本发明的药物组合物或复方药物组合以原形直接施用于患者；或者可以是以含有例如199%(更优选例如10~90%)的式I化合物的与药学可接受的载体组合成药物组合物或复方药物组合后给予人或动物。在本发明的式I化合物或药物组合物或复方药物组合或药盒产品中的"第一药物制剂单元"和"第二药物制剂单元"中的活性成分，其实际的剂量水平和施用的时程可以改变，以便获得一种活性成分的量，该量对于特定的受试个体、组合物和施用方法而言，可以有效地获得期望的治疗应答，而对受试个体无毒性。人用的示例性剂量范围可以参考文献(例如，陈新谦，等，新编药物学，15版，北京，人民卫生出版社，2003:140)中针对咯萘啶和青蒿素类似物的常用剂量确定，这对于本领域技术人员而言是容易确定的。当然，可改变本发明或药盒产品中的"第一药物制剂单元"和"第二药物制剂单元"中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。应当认识到，本发明式I化合物或药物组合物或复方药物组合或药盒产品中的"第一药物制剂单元"和"第二药物制剂单元，，的总曰用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所釆用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所釆用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。本发明的式I化合物或药物组合物或复方药物組合或药盒产品中的"第一药物制剂单元"和"第二药物制剂单元"，如上文所述，它们的具体剂量可由本领域熟练技术人员根据已有知识来确定。如果需要，有效的日剂量可出于给药目的分成多剂量；因此，单剂量组合物或药物制剂单元可含有这种数量或其分剂量，以构成日剂量。对于本发明药盒产品而言，其中的"第一药物制剂单元"和"第二药物制剂单元"依照一定的时间顺序施用于受试个体，例如将二者同时施用、以任选顺序的间隔施用等。本发明药物组合物或复方药物组合或药盒产品中的"第一药物制剂单元"和"第二药物制剂单元"可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。本发明药物组合物或复方药物组合或药盒产品中的"第一药物制剂单元，，和"第二药物制剂单元，，可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软骨剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语"胃肠外"指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。在另一个方面，本发明药物组合物或复方药物组合或药盒产品中的"第一药物制剂单元，，和"第二药物制剂单元，，可以与一种或多种无毒生理可耐受或可接受的稀释剂、载体、辅料或媒介物(本文可将它们统称为载体)一起配制成组合物，以供胃肠外注射、鼻内传递、以固体或液体形式口服给药、直肠或局部给药等等。适合于胃肠外注射的本发明药物组合物或复方药物组合或药盒产品中的"第一药物制剂单元，，和"第二药物制剂单元，，可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。本发明药物组合物或复方药物组合或药盒产品中的"第一药物制剂单元"和"第二药物制剂单元"也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和^:剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。本发明药物组合物或复方药物组合或药盒产品中的"第一药物制剂单元，，和"第二药物制剂单元，，可以呈可注射制剂的形式，该可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或^:于无菌水或其他无菌可注射介质。本发明药物组合物或复方药物组合或药盒产品中的"第一药物制剂单元，，和"第二药物制剂单元，，可以呈供口服给药的固体剂型，所述供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或栽体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高呤土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶嚢剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含緩冲剂。本发明药物组合物或复方药物组合或药盒产品中的"第一药物制剂单元"和"第二药物制剂单元，，可以呈供口服给药的液体剂型，所述供口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、节醇、苯甲酸节酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基曱酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfurylalcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。本发明提供的式I化合物、药物组合物、复方药物组合和药盒产品经过药效学、毒理学、一般药理学试验、制备工艺、质量检测和稳定性考察等研究。本发明人经过反复实验，发现本发明式I所示的乳酸咯萘啶与磷酸咯萘啶比较，生物利用度可提高3倍多，双氢青蒿素3-羟基(5-环糊精包合物与双氢青蒿素比较，生物利用度提高1.5倍多。研究结果表明本发明安全性良好，对痴疾有较好的治疗作用，工艺简单，稳定性好，尤其是采用乳酸咯萘啶和双氢青蒿素包合物组合，可明显减少用药量，降低了成本，并能适合制成固体和液体剂型，实际应用价值大。特别地发现乳酸咯萘啶与双氢青蒿素按1.5份1份组合或乳酸咯萘啶与双氢青蒿素3-羟基P-环糊精包合物按3份1份合适比例组方，能起到极显著的协同作用和增效作用，增效指数达到7以上。此外，本发明复方药物组合或药盒产品还具有下述优点1、与咯萘啶和双氢青蒿素的组合(例如4:l的组合)比较，或与磷酸咯萘啶和双氢青蒿素的组合(例如4:l的组合)比较，本发明复方药物组合或药盒产品中的各活性成分的生物利用度可稳定提高1.5倍以上，从而可以减少用药量；2、成本低，每人份用药下降l倍多；3、乳酸咯萘啶与双氢青蒿素3-羟基p-环糊精包合物理化性质稳定，特别是溶解性好，适合制成固体和液体制剂；4、与咯萘咬和双氢青蒿素的组合(例如2-10:35-80的组合)比较，本发明复方药物组合或药盒产品具有退热时间更短，且未见复燃；5、本发明复方药物组合的退热时间为9-42小时，优于咯萘啶单用组的19-49小时，显著快于双氢青蒿素单用组的15-75小时；本发明复方药物组合的无性体原虫消失时间为20-33小时，优于双氢青蒿素单用组的25-42小时，显著快于咯萘啶单用组的27-65小时；本发明复方药物组合的配子体出现率、持续时间和密度分别为9.1%、5.2天和2个/nL血，优于双氢青蒿素单用组的10.3%、5.8天和3个/nL血，明显少于咯萘咬单用组的44.5%、13.8天和ll个/jiL血；治后28天内本发明复方药物组合与咯萘啶单用组均无复燃，双氢青蒿素单用組恶性疟原虫复燃率为16.7%。具体实施例方式为表明本发明药物对疟疾的治疗效果，下面通过具体的实施例或试验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例或试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。化合物制备例l:乳酸咯萘啶的制备精密取咯萘啶O.lmol,1升95%乙醇，加热溶解，再加乳酸0.13mo1,回流1.5小时，真空浓缩，静置12-24小时，收集沉淀，干燥，得到乳酸咯萘咬。检测结果乳酸咯萘啶，无定型粉末，n=l，分子量608，熔点113。C，IRi)-cm":3500(NH)，3334(OH)，1740(C-O);质谱m/z:518。化合物制备例2:乳酸咯萘啶的制备精密取咯萘啶O.lmol，l升乙酸乙酯，置容器中，加热溶解，再加乳酸0.13mo1,回流1,5小时；真空浓缩，静置12-24小时，收集结晶，干燥，得到乳酸咯萘啶。检测结果乳酸咯萘啶，无定型粉末，n=l，分子量608，IR"^cm":3500(NH)，3334(OH)，1740(C-O);质镨m/z:518。化合物制备例3:乳酸咯萘啶的制备精密取咯萘啶O.lmol，l升乙酸乙酯，置容器中，加热溶解，再加乳酸0.26mol;回流2小时；真空浓缩，静置12-24小时，收集沉淀，干燥，得到乳酸咯萘咬。检测结果乳酸咯萘咬，粘稠状，n-2，分子量698,IRi)^cm":3500(NH)，3334(OH)，1740(C-O);质谦m/z:518。化合物制备例4:乳酸咯萘啶的制备精密取咯萘啶O.lmol，l升乙酸乙酯，置容器中，加热溶解，再加乳酸0.39mol;回流2小时；真空浓缩，静置12-24小时，收集沉淀，千燥，得到乳酸咯萘啶。检测结果乳酸咯萘啶，粘稠状，n=3，分子量788，IRt):cm":3500(NH)，3334(OH)，1740(C-O);质谙m/z:518。化合物制备例5:乳酸咯萘啶的制备精密取咯萘啶O.lmol，l升乙酸乙酯，置容器中，加热溶解，再19加乳酸0.52mol;回流2小时；真空浓缩，静置12-24小时，收集沉淀，干燥，得到乳酸咯萘啶。检测结果乳酸咯萘啶，粘稠状，n-4，分子量878，IRv:cm":3500(NH)，3334(OH)，1740(C-O);质语m/z:518。乳酸咯萘啶制剂例l:乳酸咯萘啶注射液的制备分别采用"化合物制备例l-4"制得的乳酸咯萘啶为原料，制备乳酸咯萘啶注射液。1000支的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>取乳酸咯萘啶(按咯萘啶计)80克，置于容器中，加注射用水适量，搅拌使溶解，加注射用水至全量2000ml，除菌过滤，分装，包装即可。乳酸咯萘啶制剂例2:注射用乳酸咯萘啶的制备优选地，以"化合物制备例l，，制得的乳酸咯萘咬为原料，制备注射用乳酸咯萘咬。1000瓶的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>取以"化合物制备例l，，制得的乳酸咯萘啶无菌粉末，无菌条件下分装，包装即可。乳酸咯萘啶制剂例3:乳酸咯萘啶片剂的制备分别采用"化合物制备例1-4"制得的乳酸咯萘啶为原料，制备乳酸咯萘啶片，1000粒片剂的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>将原、辅料混合，研成细粉，过100目筛，按配方取量，压片成型，包装即可。乳酸咯萘啶制剂例4:乳酸咯萘^嚢的制备分别采用"化合物制备例1-4"制得的乳酸咯萘咬为原料，制备乳酸咯萘啶胶囊，1000粒胶嚢的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>将原、辅料混合，研成细粉，过100目筛，按配方取量，制粒、包装即可。复方乳酸咯萘啶制剂例l:优选地以"化合物制备例l，，制得的乳酸咯萘啶和双氢青蒿素为原料，制备复方胶嚢制剂，1000粒胶嚢的配方如下乳酸咯萘咬(以咯萘^:4^计)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>将原、辅料进行粉碎，过100目筛，按配方取量，将各组分混合均匀，装胶嚢，包装即可。本制剂例制备的复方乳酸咯萘啶胶嚢的推荐用法和剂量可以为成人一疗程2天，每天3粒。经过100多例临床试验确证本药物具有速效、高效、安全、疗程短和用药量相对少特点，且疗效优于目前国内外同类药。复方乳酸咯萘啶制剂例2:优选地以"化合物制备例1，，制得的乳酸咯萘啶和双氢青蒿素环糊精包合物为原料，制备复方片制剂，1000片的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>将原、辅料进行粉碎，过100目筛，按配方取量，将各组分混合均匀制粒、压片成型，包装即可。其中，双氢青蒿素环糊精包合物的制备方法如下(1)取一定量双氢青蒿素0.03mo1，放入加有1000ml95%乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-羟丙基-p-环糊精，搅拌3小时；(2)真空回收溶剂；(3)残留物加水溶解，滤过；(4)滤液低温干燥，获得双氢青蒿素环糊精包合物。本制剂例制备的复方乳酸咯萘啶片的推荐用法和剂量可以为成人一疗程2天，每天3粒。经过100多例临床试验确证本药物具有速效、高效、安全、疗程短和用药量相对少特点，且疗效优于目前国内外同类药。复方乳酸咯萘啶制剂例3:优选地以"化合物制备例1，，制得的乳酸咯萘啶和双氢青蒿素为原料，制备复方片制剂，1000片的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>取乳酸咯萘啶、双氢青蒿素与淀粉混匀，用8-10%的淀粉浆作粘合剂，制成软材，过12-14目筛制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片成型，包装即可。本制剂例制备的复方乳酸咯萘啶片的推荐用法和剂量可以为口服，成人每天1次，每次服5片，疗程为2天。复方乳酸咯萘啶制剂例4:优选地以"化合物制备例l"制得的乳酸咯萘啶和双氢青蒿素环糊精包合物为原料，制备复方片制剂，1000片的配方如下乳酸咯萘啶(以咯萘咬碱基计)30g双氢青蒿素包合物(以双氢青蒿素计)10g淀粉100g取乳酸咯萘啶、双氢青蒿素包合物与淀粉混匀，用8-10%的淀粉浆作粘合剂，制成软材，过12-14目筛制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片成型，包装即可。本制剂例制备的复方乳酸咯萘啶片的推荐用法和剂量可以为口服，成人每天1次，每次服5片，疗程为2天。其中，双氢青蒿素环糊精包合物的制备方法如下(l)取一定量双氢青蒿素0.03mo1，；^v加有1000ml95。/。乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-羟丙基+环糊精，搅拌3小时；(2)真空回收溶剂；(3)残留物加水溶解，滤过；(4)滤液低温干燥，获得双氢青蒿素环糊精包合物。复方乳酸咯萘啶制剂例5:优选地以"化合物制备例l，，制得的乳酸咯萘啶和双氩青蒿素环糊精包合物为原料，制备复方胶嚢制剂，1000粒胶囊的配方如下乳酸咯萘啶(以咯萘咬碱基计)30g双氢青蒿素包合物(以双氢青蒿素计)10g聚乙二醇500ml23将各成分混合，配制成药液，另取明胶100g，甘油55ml，水120ml，混合配成明胶液，在28土2。C，相对湿度40%条件下，药液与明胶用自动旋转扎囊机制成1000粒；并在28土2。C，相对湿度40。/。条件下，将胶嚢干燥20小时，即得。本制剂例制备的复方乳酸咯萘咬胶嚢的推荐用法和剂量可以为口服，成人每天1次，每次服5粒，疗程为2天。其中，双氢青蒿素环糊精包合物的制备方法如下(l)取一定量双氢青蒿素0.03mo1,放入加有1000ml95。/o乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-羟丙基+环糊精，搅拌3小时；(2)真空回收溶剂；(3)残留物加水溶解，滤过；(4)滤液低温千燥，获得双氢青蒿素环糊精包合物。复方乳酸咯萘啶制剂例6:优选地以"化合物制备例1，，制得的乳酸咯萘啶和双氢青蒿素环糊精包合物为原料，制备复方自微乳化释药软胶嚢制剂，1000粒胶嚢的配方如下乳酸咯萘咬(以咯萘咬碱基计)30g双氢青蒿素包合物(以双氢青蒿素计)10g聚乙二醇500ml辛酸75ml乳化剂OP50ml聚乙二醇400375ml将各成分混合，混合配制成药液，另取明胶100g，甘油55ml，水120ml，混合配成明胶液，在28土2。C，相对湿度40%条件下，药液与明胶用自动旋转扎嚢机制成1000粒；并且在28土2。C，相对湿度40%条件下，将胶囊干燥20小时，即得。本制剂例制备的复方乳酸咯萘咬胶囊的推荐用法和剂量可以为口服，成人每天l次，每次服4粒，疗程为2天。其中，双氢青蒿素环糊精包合物的制备方法如下(l)取一定量双氢青蒿素0.03mo1，放入加有1000ml95o/。乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-羟丙基+环糊精，搅拌3小时；(2)真空回收溶剂；(3)残留物加水'溶解，滤过；(4)滤液低温干燥，获得双氢青蒿素环糊精包合物。复方乳酸咯萘啶制剂例7:优选地以"化合物制备例1，，制得的乳酸咯萘啶和青蒿素环糊精包合物为原料，制备复方片制剂，1000片的配方如下乳酸咯萘咬(以咯萘咬碱基计)30g青蒿素包合物(以青蒿素计)10g淀粉100g取乳酸咯萘啶、双氢青蒿素包合物与淀粉混匀，用8-10%的淀粉浆作粘合剂，制成软材，过12-14目筛制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片成型，包装即可。其中，青蒿素环糊精包合物的制备方法如下(1)取青蒿素0.03mo1,放入加有1000ml95。/o乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-幾丙基-(5-环糊精，搅拌3小时；(2)真空回收溶剂；(3)残留物加水溶解，滤过；(4)滤液低温干燥，获得青蒿素环糊精包合物。复方乳酸咯萘啶制剂例8:优选地以"化合物制备例1，，制得的乳酸咯萘啶和青蒿素为原料，制备复方片制剂，1000片的配方如下乳酸咯萘啶(以咯萘咬碱基计)30g青蒿素20g淀粉70g取乳酸咯萘啶、青蒿素与淀粉混勻，用8-10%的淀粉浆作粘合剂，25制成软材，过12-14目筛制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片成型，包装即可。复方乳酸咯萘咬制剂例9:优选地以"化合物制备例l"制得的乳酸咯萘啶和蒿甲醚环糊精包合物为原料，制备复方片制剂，1000片的配方如下乳酸咯萘啶(以咯萘咬碱基计)30g蒿甲醚包合物(以蒿甲醚计)10g淀粉100g取乳酸咯萘啶、蒿甲醚包合物与淀粉混匀，用8-10%的淀粉浆作粘合剂，制成软材，过12-14目筛制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片成型，包装即可。其中，蒿甲醚环糊精包合物的制备方法如下(1)取蒿甲醚0.03mo1,放入加有1000mlSJ5。/o乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-羟丙基+环糊精，搅拌3小时；(2)真空回收溶剂；(3)残留物加水溶解，滤过；(4)滤液低温干燥，获得蒿甲醚环糊精包合物。复方乳酸咯萘啶制剂例10:优选地以"化合物制备例1，，制得的乳酸咯萘咬和蒿甲醚为原料，制备复方片制剂，1000片的配方如下乳酸咯萘啶(以咯萘咬碱基计)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>取乳酸咯萘啶、蒿甲醚与淀粉混匀，用8-10°/。的淀粉浆作粘合剂，制成软材，过12-14目筛制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片成型，包装即可。复方乳酸咯萘啶制剂例ll:优选地以"化合物制备例1，，制得的乳酸咯萘啶和青蒿素琥酯环糊精包合物为原料，制备复方片制剂，1000片的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>取乳酸咯萘啶、蒿甲醚包合物与淀粉混匀，用8-10%的淀粉浆作粘合剂，制成软材，过12-14目筛制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片成型，包装即可。其中，青蒿素琥酯环糊精包合物的制备方法如下(1)取蒿曱醚0.03mo1，放入加有1000ml95。/。乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-羟丙基-p-环糊精，搅拌3小时；(2)真空回收溶剂；(3)残留物加水溶解，滤过；(4)滤液低温干燥，获得青蒿素琥酯环糊精包合物。复方乳酸咯萘啶制剂例12:优选地以"化合物制备例l"制得的乳酸咯萘啶和青蒿素琥酯为原料，制备复方片制剂，IOOO片的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>取乳酸咯萘啶、青蒿素琥酯与淀粉混匀，用8-10%的淀粉浆作粘合剂，制成软材，过12-14目筛制粒，70-80'C干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片成型，包装即可。复方乳酸咯萘啶制剂例13:优选地以"化合物制备例l，，制得的乳酸咯萘啶和青蒿素琥酯钠为原料，制备复方片制剂，1000片的配方如下乳酸咯萘咬(以咯萘咬碱基计)30g青蒿素琥酯钠(以青蒿素计)20g淀粉70g取乳酸咯萘啶、青蒿素琥酯与淀粉混匀，用8-10%的淀粉浆作粘合剂，制成软材，过12-14目筛制粒，70-8(TC干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片成型，包装即可。生物学实施例l:乳酸咯萘啶的生物利用度比较"化合物制备例l"制得的乳酸咯萘啶和磷酸咯萘啶，按1.56g/kg(以咯萘啶计)灌胃给药昆明种小鼠，5、10、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440分钟取血、釆用高效液相色语测定血药浓度，计算生物利用度，以磷酸咯萘啶为基准计算其相对生物利用度，试验结果统计如下处理相对生物利用度磷酸咯萘咬1乳酸咯萘咬3.2"化合物制备例l"制得的乳酸咯萘啶和磷酸咯萘啶，按0.56g/kg(以咯萘啶计)灌胃给药家兔，5、10、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440分钟馭血、釆用高效液相色i瞽测定血药浓度，计算生物利用度，以磷酸咯萘啶为基准计算其相对生物利用度，试验结果统计如下处理相对生物利用度磷酸咯萘啶1乳酸咯萘啶3生物学实施例2:双氢青蒿素包合物的生物利用度比较以双氢青蒿素包合物和双氢青蒿素，按225mg/kg分别灌胃给药家28兔，然后在5、10、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440分钟取血、采用高效液相色i普测定血药浓度，以双氢青蒿素最大血药浓度为标准，计算其相对生物利用度，试验结果统计如下<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>以双氢青蒿素包合物和双氢青蒿素，按750mg/kg(以双氢青蒿素计)分别灌胃给药昆明种小鼠，然后在5、10、15、30、60、卯、120、240、360、480、720、1440分钟取血、采用高效液相色镨测定血药浓度，以双氢青蒿素组平均最大血药浓度为标准，计算其相对生物利用度，试验结果统计如下<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>生物学实施例3:复方乳酸咯萘咬的增效作用将88例现症恶性痴患者随机分成4组，口服给药。第1组22例为咯萘啶，3天疗程，每天服400mg，第l天服2次，总剂量为1600mg。第2组22例为双氢青蒿素，8天疗程，每天服双氢青蒿素80mg，总剂量为640mg。第3组22例为双氢青蒿素与磷酸咯萘咬伍用治疗组，2天疗程，总剂量为双氢青蒿素300mg和咯萘咬800mg。第4组22例为双氢青蒿素与乳酸咯萘咬伍用治疗组，2天疗程，总剂量为双氩青蒿素200mg和咯萘咬300mg。试验结果统计如下<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>以退热时间为指标进行分析，本发明的药物组合协同增效作用也十分明显，其指数达到7以上。试验结果统计如下<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>协同增效指数-S(A+B)/(SA+SB-S^SB),>1表示有协同增效作用。权利要求1、式I化合物其中，n为1至4，或其溶剂合物、结晶型、无定形物。2、权利要求1的化合物，其中n为1至4的整数。3、一种药物组合物，其包含预防和/或治疗有效量的至少一种权利要求l至2任一项所述的式I化合物，和任选的药学可接受的载体或赋形剂。4、权利要求3的药物组合物，其为单位剂量形式，优选的，其中所述的单位剂量形式选自片剂、胶嚢剂、颗粒剂、注射液、注射用粉剂、透皮贴剂、软骨剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬液、注射用乳剂、口服乳剂等、緩释片剂、控释片剂等。5、一种复方药物组合，其包含a)预防和/或治疗有效量的至少一种权利要求1至2任一项所述的式I化合物，b)预防和/或治疗有效量的至少一种青蒿素类似物，和c)任选的药学可接受的栽体或赋形剂。6、权利要求5的复方药物组合，其中所述的青蒿素类似物选自青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸；优选的，其中所述的青蒿素类似物选自青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯；更优选的，其中所述的青蒿素类似物选自青蒿素、双氢青蒿素；再更优选的，其中所述的青蒿素类似物为双氢青蒿素。7、权利要求5至6任一项所述的复方药物组合，其中所述的式I化合物按咯萘啶计与蒿素类似物的重量比为6:1至1:1;优选的，其中所述的式I化合物按咯萘啶计与蒿素类似物的重量比为5:1至1:1;更优选的，其中所述的式I化合物按咯萘啶计与蒿素类似物的重量比为4:1至1:1;再更优选的，其中所述的式I化合物按咯萘啶计与蒿素类似物的重量比为3:1至1:1;仍然更优选的，其中所述的式I化合物按咯萘啶计与蒿素类似物的重量比为3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、或1:1;再仍然更优选的，其中所述的式I化合物按咯萘啶计与蒿素类似物的重量比为3:1、或1.5:1。8、权利要求5至7任一项所述的复方药物组合，其中所述的蒿素类似物呈环糊精包合物的形式；优选的，其中所述的环糊精选自(x-环糊精类、p-环糊精类、"环糊精类；更优选的，其中所述的环糊精为p-环糊精类；仍然更优选的，其中所述的环糊精选自p-环糊精、甲基-P-环糊精、二曱基-p-环糊精、三甲基-p-环糊精、羟丙基-p-环糊精、2-羟丙基-p-环糊精、3-羟丙基-p-环糊精、2,3-二羟丙基-p-环糊精、羟乙基-P-环糊精、2-羟乙基-(5-环糊精、3-羟乙基-p-环糊精、2，3-二羟乙基-P-环糊精、3-羟基-p-环糊精；再仍然更优选的，其中所述的环糊精选自羟丙基-p-环糊精、2-羟丙基+环糊精、3-幾丙基-p-环糊精、2，3-二羟丙基-p-环糊精、羟乙基+环糊精、2-羟乙基-p-环糊精、3-羟乙基-(3-环糊精、2，3-二羟乙基-p-环糊精、3-羟基-p-环糊精；再进一步优选的，其中所述的环糊精选自羟丙基-j3-环糊精、2-羟丙基-(5-环糊精、3-羟丙基-(3-环糊精、2，3-二羟丙基-p-环糊精、3-羟基-p-环糊精。9、一种药盒产品，其包括至少一个第一药物制剂单元和至少一个第二药物制剂单元，所述第一药物制剂单元和第二药物制剂单元任选相互独立地存在于该药盒产品中，所述第一药物制剂单元包含预防和/或治疗有效量的至少一种权利要求1至2任一项所述的式I化合物和任选的药学可接受的载体或赋形剂，所述第二药物制剂单元包^防和/或治疗有效量的至少一种青蒿素类似物和任选的药学可接受的载体或赋形剂。10、权利要求1至2任一项所述的式I化合物或权利要求3至4任一项所述的药物组合物或权利要求5至8任一项所述的复方药物组合在制备用于预防和/或治疗疾疾的药物中的用途。全文摘要本发明提供了乳酸咯萘啶及其药物组合物。具体地说，本发明提供了式I化合物，其中n为1至4，或其溶剂合物、结晶型、无定形物。本发明还提供了包含式I化合物的药物组合物，包含式I化合物和青蒿素类似物的复方药物组合，包括式I化合物和青蒿素类似物的药盒产品，以及所述式I化合物、药物组合物或复方药物组合在制备用于预防和/或治疗疟疾的药物中的用途。本发明式I化合物具有更高的生物利用度，并且本发明式I化合物与青蒿素类似物组合具有更高的增效作用。文档编号A61P33/06GK101544638SQ20091013638公开日2009年9月30日申请日期2009年5月12日优先权日2009年5月12日发明者慧周,胥修英,郑一敏,韩玉梅申请人:重庆通天药业有限公司