专利名称：丹皮酚缓释制剂的制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及丹皮酚缓释制剂的制备与应用，确切地说它是丹皮酚缓释制剂的制备 方法及临床适应症。
背景技术：
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，简称RA)，是一种以关节及关节周围组 织慢性炎症病变为主要表现的自身免疫性疾病，是临床多发病、疑难病，它常以手足小关节 起病，多呈对称性。主要病理变化为关节滑膜的慢性炎症，细胞浸润，血管翳形成，软骨及骨 组织的侵蚀。据统计，RA在国外其发病率约为-2%，个别地区高达5% ；在我国各地的 发病率略有差别，平均为0.4%，以此发病率来计算，我国患者总数高达360-440万。病人 病况轻微时仅感到局部关节僵硬疼痛，严重时会引起全身的关节肿胀及损坏，且RA病变并 非仅局限于关节组织，由血管炎病变可累及全身各个器官，如皮下组织、肌腱及韧带、肌肉、 中枢及外周神经、动脉、心脏、淋巴结、肝脾、肾、眼及浆膜等处，极大的降低了患者的生活质 量，是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要病因之一。由于病程长，服药周期长，病人的 依从性就显得尤为重要。目前西医治疗RA的药物一般分为一线、二线、三线及免疫治疗药物4大类。一线药 物包括水杨酸类和非留体类抗炎药(NSAIDs)。二线药物包括改变病情药(DMARDs)和细胞 毒药物，前者有抗疟药、金制剂、青酶胺、柳氮磺胺吡啶(SASP)等，后者有甲氨蝶呤(MTX)、 环磷酞胺、环孢素A、硫哇嗦吟等。三线药物即糖皮质激素。免疫治疗药物，尚处于研究探索 阶段。但目前对类风关的发病机理尚未完全清楚，故不能对之进行针对病因的彻底治疗，主 要是为减轻病人痛苦，针对其炎变症状进行控制性治疗。然而，2004年12月17日，在一项应用西乐葆预防结肠腺瘤的长期癌症研究(APC 试验)显示心血管风险增加。西乐葆事件发生后，美国食品药品管理局(FDA)对芬必得等 21种止痛药进行风险提示。中国也对含活性成分布洛芬、酮洛芬、双水杨酯、吲哚美辛、吡罗 昔康、萘普生和双氯芬酸等的51种止痛药品面临监管。丹皮酚的优势及存在问题分析丹皮酚是中药牡丹皮和徐长卿中的有效成分，经研究证明，丹皮酚对多种急慢性 炎症反应都有抑制作用，抗炎特点有别于非留体抗炎药如阿司匹林、保泰松、消炎痛等药 物，没有非留体抗炎药所特有的胃肠副反应(胃肠黏膜糜烂、溃疡、出血、穿孔或胃肠道梗 阻)、肾脏损害(急性肾功能不全、间质性肾炎及肾坏死等)、血液系统、中枢神经系统、皮肤 和肝脏等处的副作用。但丹皮酚属于难溶性药物，半衰期短，口服次数多，生物利用度低，需要频繁给药， 给病人用药带来了很大的不便，尤其有的患者因疼痛、怕麻烦等原因会有意无意改变服药 方案，漏服一次或两次，血浆和组织中的药物水平浓度起伏大，即使继续用药，短期内也达 不到治疗浓度，只能重复用药才能重建治疗水平，既浪费了药物又延误了治疗。目前市面 上用于治疗类风关的丹皮酚制剂只有普通片剂(国药准字H45021119)，用量为一次40或80mg(l或2片)，一日3次，没有缓释剂型出现。本课题组将其设计成每片含丹皮酚60mg， 每日2次，每次1或2片。目前的丹皮酚制剂主要有丹皮酚片(国家标准WS-10001 (HD-0309)-2002)，丹皮 酚软膏(国家标准WS3-B-1900-95)，丹皮酚注射液、丹皮酚滴丸(临床试验阶段)、丹皮酚 软胶囊(临床试验阶段)。处于研究阶段的新剂型有丹皮酚的复乳、丹皮酚脂质体、包合物、 凝胶剂等。但对于丹皮酚存在的几个关键问题，如容易挥发，不易储存；溶解度较低，不利于 丹皮酚在人体内的溶解和吸收；消除半衰期短，用药频率过高等不能同时解决。因此，在制 成方便病人服用的剂型的条件下，提高丹皮酚的溶解度，减少丹皮酚的挥发，达到缓速、恒 定释药的效果，是丹皮酚制备的一大关键点。丹皮酚肌注给药的t1/2 = 1. 417，达峰时间Tmax为0. 179h，最大峰浓度Cmax 为0. 439 μ g/mL ；经灌胃给药丹皮酚的t1/2 = 0. 796，达峰时间0. 489h，最大峰浓度 CmaxO. 225 μ g/mL。口服16. 6mg/kg后20min，血中浓度达最高峰，此后急剧降低。给药3h后， 体内分布以肝脏最多，24h代谢完毕。鉴于丹皮酚具有广泛的吸收窗，有利于将其设计成口 服缓、控释制剂。类风湿性关节炎属于慢性疾病，一般服药周期较长，所以治疗RA疾病适于 制成缓控释制剂，以延长药物在体内的作用时间，减少每日用药次数，减少峰谷现象，降低 毒副作用。
发明内容
本发明研究的丹皮酚缓释制剂，包括可供制备片剂或胶囊的微球、凝胶骨架片以 及外用原位凝胶。其中制得的缓释片剂或胶囊在特定条件下，2，6，12h小时的累积释放度 分别为标示量的< 20%，40 60%，> 80%。外用原位凝胶能明显延长用药部位的滞留时 间。丹皮酚缓释制剂的缓释特性是通过采用乳化溶剂扩散法制备丹皮酚微球以及制备丹皮 酚亲水凝胶骨架片实现的。本发明丹皮酚微球是通过如下方案实现的采用乳化溶剂扩散法与固体分散技术 结合，将丹皮酚与高分子阻滞剂和固体分散剂在液中一步制粒，提高难溶性药物丹皮酚的 生物利用度。具体操作如下将高分子溶解于良溶剂和架桥剂的混合溶液中，往此有机溶剂中 加入处方量的药物，振摇使其溶解，再加入固体分散剂使其分散均勻，作为有机相；配制一 定浓度的乳化剂水溶液作为不良溶剂，在搅拌条件下(400-1200rpm)将有机相注入水浴保 温的不良溶剂中；搅拌10 20min，待乳滴形成，补加一定容积的不良溶剂使乳滴中有机溶 剂挥发完全，乳滴固化，过滤干燥得丹皮酚缓释微球。选择高分子阻滞剂为乙基纤维素(简称EC，规格IOcps 40cps)，丙烯酸树脂 Eudragit E100、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit RSPO> Eudragit RL100、Eudragit RS100等，或其中任意几种的混合物。良溶剂为乙醇、丙酮、甲 醇、正丙醇中的任一种或几种的混合物；所述的架桥剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯中的任 一种或几种的混合物；不良溶剂为蒸馏水及其它水性介质；表面活性剂为氯化钠、波洛沙 姆、PVA、十二烷基硫酸钠等。通过实验与优化得出制备微球中各种溶剂比例良溶剂架桥 剂不良溶剂=1 10 0.5 20 30 600 ；表面活性剂浓度的使用范围是0.001% 1.0%。不良溶剂的温度范围为5°C 50°C。以及微球中各成分的组成为丹皮酚高分子固体分散体=0.1 20 1 10 0.5 20。本发明丹皮酚亲水凝胶骨架片是通过如下方案实现的选择高分子亲水凝胶骨 架材料(如纤维素及衍生物类，)主要为不同规格的羟丙基甲基纤维素(HPMC K4m与HPMC K1OOi)，以2，6，12h小时的累积释放度为指标，优化其种类与用量。本发明具有适应相转变温度丹皮酚温敏凝胶，本发明是通过如下方案实现的1泊洛沙姆对胶凝温度的影响1. 1泊洛沙姆溶液的配制采用冷溶法制备凝胶溶液。精密量取所需的蒸馏水，置于冰水浴中，边搅拌边缓缓 加入准确称量的泊洛沙姆，使泊洛沙姆颗粒均被水润湿，然后在4°C的冰箱中保存24小时 以上，直至得到澄清、无团块、分散均勻的溶液。1. 2相变温度的测定方法将适量泊洛沙姆溶液放入西林瓶中，将其放入冰浴中。瓶的橡胶塞中间打孔并插 入精度为0. rc的精密温度计，温度计的水银球完全没入泊洛沙姆溶液中。用磁力搅拌子搅 拌泊洛沙姆溶液，使溶液内部温度均勻，同时缓慢升高水浴温度，升温速度约为rc /2min。 同时，将抗生素瓶不断倾斜60°，以溶液不发生流动时的温度为相变温度。1. 3泊洛沙姆407的浓度与相变温度的关系将泊洛沙姆依据“1.1” 法制成 15%,16%,17%,18%,19%,20%,21%,22%, 23%, 24%、25%的泊洛沙姆水溶液，依“1.2”法测定其相变温度。研究结果表明当 POlOXamer407(简称F 127)浓度低于15%时，溶液不胶凝；当F127浓度高于16%时，溶液 受热可逆地形成均一透明凝胶，其相变温度随着F127浓度的增大而降低。1. 4泊洛沙姆188对泊洛沙姆407相变温度的影响将不同量的泊洛沙姆407分别和不同量的泊洛沙姆188 (简称F68)加入到计算量 的蒸馏水中，依据“1. 1”法制备成不同浓度的溶液，按照“1. 2”法测定其相变温度。表1 F127与F188混合溶液胶凝温度(以水为溶剂)
权利要求
本发明的丹皮酚缓释制剂是指丹皮酚的一组缓释长效作用制剂，包括可供制备片剂或胶囊的微球、凝胶骨架片以及外用温度敏感原位凝胶。其中制得的缓释片剂或胶囊在特定条件下，2、6、12h小时的累积释放度分别为标示量的＜20％，40～60％，＞80％。外用丹皮酚温度敏感原位凝胶能明显延长用药部位的滞留时间。
2.权利要求1所述丹皮酚缓释制剂的缓释特性是通过采用乳化溶剂扩散法制备丹皮 酚微球以及制备丹皮酚亲水凝胶骨架片实现。
3.权利要求2所述的乳化溶剂扩散法制备丹皮酚微球的方法，其特征是将丹皮酚和 乙基纤维素(和与或聚丙烯酸树脂(Eudragit RS PO))溶解在溶剂中形成药物的高分子材 料溶液，再微粉硅胶均勻混悬于药物的高分子材料溶液中，加入不良溶剂，一步完成丹皮酚 球形颗粒的成形。乙基纤维素可选择不同黏度(IOCp 40Cp)规格，优选20Cp。
4.权利要求2所述丹皮酚亲水凝胶骨架片，其特征在于它包括至少一种纤维素类聚 合物，其用量为片剂总重的10至40%。纤维素类聚合物中至少一种为羟丙基甲基纤维素， 通常采用是两种不同黏度羟丙基甲基纤维素(HPMC K4m与HPMC_m)的混合物，HPMCk4m与 HPMCkiqqm其比例为5 1 2 1之间。
5.根据权利要求3所述的用乳化溶剂扩散法制备丹皮酚缓释微球的制备方法，其特 征在于各种溶剂比例良溶剂(主要指乙醇、丙酮、甲醇、正丙醇中的任一种或几种的混合 物)架桥剂(主要指氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯中的任一种或几种的混合物)不良溶剂 (主要指蒸馏水及其它水性介质)=1 10 0. 5 20 30 600 ；表面活性剂(主要 指泊洛沙姆、PVA、十二烷基硫酸钠等)浓度的使用范围是0. 001% 1.0%。
6.根据权利要求3所述的用乳化溶剂扩散法制备丹皮酚缓释微球的制备方法，其特 征在于制成微球中药物各组分的比例为丹皮酚高分子(乙基纤维素或聚丙烯酸树 月旨)固体分散体=0. 1 20 1 10 0.5 20 ；最佳比例为丹皮酚乙基纤维素 聚丙烯酸树脂(EudragitRS P0)微粉硅胶=(1:1:1:2)。
7.权利要求2所述丹皮酚亲水凝胶骨架片，其特征在于片剂主要组成为羟丙甲基纤 维素或其组合物与丹皮酚的比例为0.6 1 1 1。优选的最佳处方比例为丹皮酚29 份，羟丙甲基纤维素或其组合物29份，乳糖41份，硬脂酸镁1份。
8.权利要求1的丹皮酚缓释骨架片，其特征在于丹皮酚的量是所述片总重的12至 40%。丹皮酚缓释制剂的规格为60mg，120mg。可用于治疗类风湿关节炎中的用途。
9.权利要求1所述的丹皮酚温度敏感原位凝胶，其特征在于含泊洛沙姆407约 16-25%，优选20-22% ；含泊洛沙姆188约5 15%，优选9 10%，该制剂相转变温度调 节至 35士2°C。
10.权利要求1所述的丹皮酚温度敏感原位凝胶，其特征在于泊洛沙姆407占 21. 4%，泊洛沙姆188占9. 6%，该制剂相转变温度调节至35士2°C。
11.权利要求1所述的丹皮酚温度敏感原位凝胶，其特征在于制剂中可以加入丹皮 酚、载有丹皮酚的微粒分散体和环糊精包合物，丹皮酚浓度为0. 1-0. 3%。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域是丹皮酚缓释制剂的制备与应用。本发明的丹皮酚缓释制剂是指丹皮酚的一组缓释长效作用制剂，包括可供制备片剂或胶囊的微球、凝胶骨架片以及外用温度敏感原位凝胶。其中制得的丹皮酚缓释制剂的规格为60mg，120mg，在特定条件下2，6，12h小时的累积释放度分别为标示量的＜20％，40～60％，＞80％，可用于类风湿关节炎的治疗。外用丹皮酚温度敏感原位凝胶能明显延长用药部位的滞留时间。
文档编号A61K47/32GK101987088SQ20091016147
公开日2011年3月23日 申请日期2009年7月30日 优先权日2009年7月30日
发明者尹辉, 彭代银, 徐亚静, 胡容峰, 赵红, 高宇 申请人:安徽中医学院