稳定的药物组合物的制作方法

专利名称：稳定的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有下述通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的稳定的 药物组合物。下述通式(I)表示的化合物或其盐具有抑制前列腺素和白三烯的产生的作用，已 知其在对该脂质介质引起的各种疾病、例如炎症性疾病、自身免疫疾病、过敏疾病、疼痛等 的治疗和/或预防方面是极为有用的药物。对于通式(I)表示的化合物或其盐的制造方法 也有详细的报道(专利文献1、2)。但是，上述出版物中没有充分记载有关含有所述通式(I) 表示的化合物或其盐的药物组合物的信息。专利文献1 国际公开W003/070686号公报专利文献2 国际公开W02005/016862号公报本发明人制备了含有所述通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的药物组 合物并对稳定性进行了研究，结果发现了一个新课题，即，在使用通式(I)表示的化合物或 其盐以及可药用载体制备药物组合物时，在某些种类的载体的情况下，有效成分发生分解、 着色，作为药物组合物缺乏稳定性。现有技术中对这样的问题没有报道。因此，本发明的课题在于提供含有所述通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成 分的稳定的药物组合物及其制造方法、以及含有所述通式(I)表示的化合物或其盐作为有 效成分的药物组合物的稳定化方法。本发明人为了解决上述的新课题进行了深入研究，结果发现，通式(I)表示的化 合物或其盐在与可药用载体中的还原糖接触时引发了分解物的产生和着色，通过在制备药 物组合物时不使用还原糖、或在使用还原糖的情况下使通式(I)表示的化合物或其盐不与 该还原糖接触来进行药物组合物的制备，能够减轻或排除有效成分的分解和着色，从而能 够提供稳定的药物组合物。本发明是基于上述认识完成的。S卩，作为本发明可举出以下方案。〔Al〕一种药物组合物，其含有作为有效成分的通式(I)表示的化合物或其盐、以 及可药用载体，其中，作为可药用载体，该药物组合物实质上不含有还原糖和/或具有还原 糖成分的载体，或者，在作为可药用载体含有还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况 下，排除了该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触。通式(I)
背景技术：
发明内容
[式中，Link表示碳原子数为1 3的直链状的饱和或不饱和烃链。芳香环(E)上的C2、C3、C4、C5以及C6各自独立地表示成环碳原子。其中，没有结 合Rs或AR的上述成环碳原子中的任意1个表示取代有氨基的碳原子。Rs 表示-D-Rx 或-N (Ry) (Rz)。D表示单键、氧原子、硫原子、-S (0) _、-S (0) 2-或者-C (0) _。Rx表示碳原子数为3 8的直链状或支链状饱和烷基，或者表示下式所示的Ra R1 (CH2)k-(Ra)、下式所示的Rb:
、或下式所示的Rc Ra中的k表示0或1 3的任一整数。R1表示碳原子数为3 7的环状饱和烷 基或碳原子数为6 8的稠环式饱和烷基，R1可以被1个或2个以上相同或不同的碳原子 数为1 4的低级烷基取代。Rb中的Q表示部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环 (q)，以环上的任意位置与A2结合。杂环(q)含有1 4个相同或不同的选自由氮原子、氧 原子以及硫原子组成的组中的成环杂原子。A1表示单键或碳原子数为1 3的亚烷基(a)， 亚烷基(a)可以被碳原子数为1 4的低级烷基或苯基取代。A2表示单键、氧原子、硫原 子、-S(0)-、-S(0)2-或-N(R4)-(其中 A2表示氧原子、硫原子、-S(0)-、-S(0)2-或-N(R4)-时， A1表示亚乙基或三亚甲基)。R2和R3各自独立地表示氢原子、碳原子数为1 4的直 链状或支链状饱和烷基、氧代、硫代、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、-OR5、-N(Re) (R6，)、-NHCOR7, -NHSO2R8或-A6-Qa,或者R2和R3相互连接表示亚甲基二氧基。其中A6表 示单键或亚甲基。Qa表示部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环 (qa)，以环上的任意位置与A6结合，Qa可以被1个或2个以上相同或不同的T1取代。其中 T1表示碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟 甲基、硝基、碳原子数为1 4的烷氧基、碳原子数为1 4的单烷基氨基或二烷基氨基。杂 环(qa)含有1 4个相同或不同的选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的成环杂原 子。R4和R6各自独立地表示氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基。R5和R7各自独立地 表示氢原子、碳原子数为1 4的低级烷基或-A6-Qa。R8表示碳原子数为1 4的低级烷 基。R6’与R6含义相同，或者R6’和R6相连并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元环， 表示饱和的含氮环烷基或吗啉基。Rc中的ρ表示2 4的任一整数。A4表示单键、亚甲基或者亚乙基。A5表示-((0)-、-(^)-或-3(0)2-。Rd表示氢原子、碳原子数为1 8的烷基或Qa。Re表示碳 原子数为 1 8 的烷基、-A6-Qa、- (CH2) ^14、-OR28、-SR28 或-N (R29) (R30)。i 表示 1 3 的任 一整数，R14表示羟基、碳原子数为1 4的烷氧基、羧基或碳原子数为1 4的N，N- 二烷 基氨基甲酰基。R28表示碳原子数为1 8的烷基或-A6-Qa。R29表示碳原子数为1 8的 烷基、碳原子数为1 4的烷氧基羰基或-A6-Qa。R30表示氢原子或碳原子数为1 4的低 级烷基，或者R3°和R29相连并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元环，表示饱和的含氮 环烷基或吗啉基。Rz与Rx含义相同，或者表示甲基、乙基或-A5-Re。Ry表示氢原子、碳原子数为1 8的烷基或-A6-Qp,或者Ry和Rz相连并与同它们结合的氮原子一起形成原子数为3 7的 饱和或不饱和的含氮环状取代基，该含氮环状取代基可以被1个或2个相同或不同的碳原 子数为1 4的低级烷基取代。其中Qp表示苯基，该苯基可以被1个或2个以上相同或不 同的T1取代。AR表示部分不饱和或完全不饱和的稠合二环式的碳环或杂环(ar)，AR可以被1个 或2个以上相同或不同的Xa取代。杂环(ar)含有1 4个相同或不同的选自由氮原子、 氧原子和硫原子组成的组中的成环杂原子。Xa表示碳原子数为1 4的直链状或支链状饱 和烷基、碳原子数为3 7的环状饱和烷基、氧代、硫代、氟原子、氯原子、三氟甲基、-(CH2) 乂4、-OR10, -N(Rn) (R12)、-SO2R13或-COR27。R10表示氢原子、碳原子数为1 4的低级烷基 或-(CH2)iR1415 R11表示氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基。R12表示氢原子、碳原子数 为1 4的低级烷基、碳原子数为2 4的羟基烷基、-COR15或-SO2R16,或者R12和R11相连 并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元环，表示饱和的含氮环烷基或吗啉基。R15表示 碳原子数为1 4的低级烷基、碳原子数为2 4的羟基烷基、氨基、碳原子数为1 4的 单烷基氨基或二烷基氨基、或者-A6-Qa。R13和R16各自独立地表示碳原子数为1 4的低 级烷基、氨基、或者碳原子数为1 4的单烷基氨基或二烷基氨基。R27表示氢原子、羟基、碳 原子数为1 4的烷氧基、碳原子数为1 4的低级烷基、氨基、或者碳原子数为1 4的 单烷基氨基或二烷基氨基。Y表示氢原子、碳原子数为1 4的低级烷基、-(CH2)mN(Ris) (R19)或_C(R2°)20C(0) A3R210 m表示整数2或3。R18与R19相同，或者R18和R19相连并与同它们结合的氮原子一起 形成3 6元环，表示饱和的含氮环烷基或吗啉基。R19表示甲基、乙基或丙基。R2tl表示氢 原子、甲基、乙基或丙基。R21表示碳原子数为1 4的低级烷基、碳原子数为3 6的环状 饱和烷基或苯基，A3表示单键或氧原子。]〔A1-2〕上述〔Al〕所述的药物组合物(其中，不包括仅含有甲基纤维素作为可药用 载体的药物组合物以及仅含有羧甲基纤维素作为可药用载体的药物组合物)。〔A1-3〕上述〔Al〕所述的药物组合物(其中，不包括仅含有甲基纤维素作为可药用 载体的药物组合物、仅含有甲基纤维素和水作为可药用载体的药物组合物、仅含有羧甲基 纤维素作为可药用载体的药物组合物、以及仅含有羧甲基纤维素和水作为可药用载体的药 物组合物)。〔A2〕如上述〔Al〕 〔A1-3〕任一项所述的药物组合物，其中，作为可药用载体，该 药物组合物实质上不含有还原糖和/或具有还原糖成分的载体。〔A2-2〕如上述〔Al〕 〔Al_3〕任一项所述的药物组合物，其中，其虽然含有还原糖作为可药用载体，但包含排除了通式(I)表示的化合物或其盐与该还原糖的接触的手段。〔A2-3〕如上述〔Al〕 〔A2〕任一项所述的药物组合物，其中，以葡萄糖换算，还原 糖含量为5重量％以下。需要说明的是，如上述〔Al〕 〔A2〕那样引用的项编号是以范围来表示的，在其范 围内配置有〔A1-2〕等具有分支编号的项时，意味着也引用〔A1-2〕等具有分支编号的项。以 下相同。〔A3〕如上述〔Al〕 〔A2-3〕任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为干 燥形态的药物组合物。〔A3-2〕如上述〔Al〕 〔3〕任一项所述的药物组合物，其中，所述可药用载体为干 燥载体。〔A3-3〕如上述〔Al〕 〔A3_2〕任一项所述的药物组合物，其中，水分含量为10重
量％以下。〔A4〕如上述〔Al〕 〔A3-3〕任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物实质上 不含有选自由果糖、木糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖以及麦芽糖醇组成的组中的还原糖和/或 具有该还原糖成分的载体作为可药用载体。〔A4-2〕如上述〔Al〕 〔A3_3〕任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物实质 上不含有0. ImoL/L的还原糖水溶液的氧化还原电位与溶解还原糖所用的水的氧化还原电 位之差为50mV以下的还原糖和/或具有该还原糖成分的载体作为可药用载体。〔A5〕如上述〔Al〕 〔A4-2〕任一项所述的药物组合物，其中，可药用载体为选自由 纤维素衍生物、淀粉类、淀粉衍生物、合成高分子化合物、非还原糖、多元醇类、脂肪酸衍生 物以及无机物质组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A5-2〕如上述〔Al〕 〔A4_2〕任一项所述的药物组合物，其中，可药用载体为选自 由结晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、羟丙 基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维 素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻糖、羧甲基 纤维素钙、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钠组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A5-3〕如上述〔Al〕 〔A4_2〕任一项所述的药物组合物，其中，可药用载体为选自 由结晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、聚乙烯吡咯 烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、 聚乙烯醇、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钙组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A5-4〕如上述〔Al〕 〔A4_2〕任一项所述的药物组合物，其中，可药用载体为选自 由结晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、羧甲基淀粉 钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、聚乙烯醇以及羧甲 基纤维素钙组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A5-5〕如上述〔Al〕 〔A4_2〕任一项所述的药物组合物，其中，可药用载体为选自 由赤藓醇、海藻糖、甘露醇以及蔗糖组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A5-6〕如上述〔Al〕 〔A4_2〕任一项所述的药物组合物，其中，可药用载体为选自 由甘露醇、结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮以及羧甲基淀粉钠组成的组中的1种或2种以上的 载体。
〔A6〕如上述〔Al〕 〔A5-6〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Link 为-(CH2)n-, η为1 3的任一整数，Rs表示-N(Ry) (Rz)时的Rz与Rx含义相同或者表 示-A5-Re, Ry表示氢原子、碳原子数为1 8的烷基或-A6-Qp,或者Ry和Rz相连并与同它 们结合的氮原子一起形成原子数为3 7的饱和或不饱和的含氮环状取代基。〔Α7〕如上述〔Α6〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，AR为萘、苯并呋喃、苯并〔 b〕噻吩、吲哚、苯并噻唑、二氢-3H-苯并噻唑、喹啉、二氢-IH-喹啉、苯并〔d〕异噻唑、IH-吲 唑、苯并〔C〕异噻唑、2H-吲唑、咪唑并〔l，2-a〕吡啶、IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶、异喹啉、二 氢-2H-异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹噁啉、IH-苯并咪唑、苯并噁唑、IH-吡咯并〔3，2-b〕吡啶、 苯并〔1，2，5〕噻二唑、IH-苯并三唑、1，3-二氢吡咯并〔2，3-b〕卩比啶、1，3-二氢苯并咪唑、二 氢-3H-苯并噁唑、酞嗪、〔1，8〕萘啶、〔1，5〕萘啶、IH-吡咯并〔3，2-c〕吡啶、IH-吡咯并〔2，
3-c〕吡啶、IH-吡唑并〔4，3-b〕吡啶、IH-吡唑并(4,3-c)吡啶、IH-吡唑并〔3，4_c〕吡啶、 IH-吡唑并(3,4-b)吡啶、〔1，2，4〕三唑并(4,3-a)吡啶、噻吩并(3,2-c)吡啶、噻吩并〔3，
2-b)吡啶、IH-噻吩并〔3，2-c〕吡唑、苯并〔d〕异噁唑、苯并〔C〕异噁唑、中氮茚、1，3_二氢 吲哚、IH-吡唑并(3,4-d)噻唑、2H-异吲哚、〔1，2，4〕三唑并〔l，5_a〕嘧啶、IH-吡唑并〔3，
4-b)吡嗪、IH-咪唑并〔4，5-b〕吡嗪、7H-嘌呤或者4H-色烯的残基(上述残基可以被1个 或2个以上相同或不同的Xa取代)。〔A8〕如上述〔A6〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，AR为萘_2_基、萘基、 苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-2-基、苯并〔b〕噻吩-5-基、苯并〔b〕噻 吩-4-基、苯并〔b〕噻吩-2-基、吲哚-5-基、吲哚-4-基、吲哚-6-基、苯并噻唑-6-基、苯 并噻唑-7-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-4-基、二氢-3H-苯并噻唑-6-基、二氢-3H-苯 并噻唑-7-基、二氢-3H-苯并噻唑-5-基、二氢-3H-苯并噻唑-4-基、喹啉-6-基、喹 啉-3-基、喹啉-5-基、喹啉-7-基、二氢-IH-喹啉-6-基、二氢-IH-喹啉-5-基、苯并〔 d)异噻唑-5-基、苯并〔d〕异噻唑-4-基、苯并〔d〕异噻唑-6-基、苯并〔d〕异噻唑-7-基、 IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-4-基、IH-吲唑-6-基、苯并〔C〕异噻唑-5-基、苯并〔C〕异噻 唑-4-基、苯并〔C〕异噻唑-6-基、苯并〔C〕异噻唑-7-基、2H-吲唑-5-基、2H-吲唑-4-基、 2H-吲唑-6-基、咪唑并〔l，2-a〕吡啶-6-基、咪唑并〔l，2_a〕吡啶_7_基、IH-吡咯并〔 2, 3-b)吡啶-5-基、IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基、异喹啉-6-基、异喹啉-3-基、异喹 啉-5-基、异喹啉-7-基、二氢-2H-异喹啉-6-基、二氢-2H-异喹啉_5_基、噌啉_6_基、 噌啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-5-基、喹噁啉-2-基、喹噁啉-6-基、喹 噁啉-5-基、IH-苯并咪唑-5-基、IH-苯并咪唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基、 苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-7-基、IH-吡咯并〔3，2-b〕吡啶-5-基、IH-吡咯并〔3，2_b〕吡 啶-6-基、苯并〔1，2，5〕噻二唑-5-基、苯并〔1，2，5〕噻二唑-4-基、IH-苯并三唑-5-基、 IH-苯并三唑-4-基、1，3-二氢吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1，3-二氢吡咯并(2, 3-b)吡 啶-4-基、1，3-二氢苯并咪唑-5-基、1，3-二氢苯并咪唑-4-基、二氢-3H-苯并噁唑-6-基、 二氢-3H-苯并噁唑-7-基、二氢-3H-苯并噁唑-5-基、二氢-3H-苯并噁唑_4_基、酞 嗪-6-基、酞嗪-5-基、〔1，8〕萘啶-3-基、〔1，8〕萘啶-4-基、〔1，5〕萘啶-3-基、〔1，5〕萘 啶-4-基、IH-吡咯并(3,2-c)吡啶-6-基、IH-吡咯并(3,2-c)吡啶-4-基、IH-吡咯并〔2，
3-c〕吡啶-5-基、IH-吡咯并(2,3-c)吡啶-4-基、IH-吡唑并(4, 3-b)吡啶-5-基、IH-吡唑 并〔4，3-b〕吡啶-6-基、IH-吡唑并〔4，3-c〕吡啶-6-基、IH-吡唑并〔4，3_c〕批啶_4_基、IH-吡唑并(3,4-c)吡啶-5-基、IH-吡唑并(3,4-c)吡啶-4-基、IH-吡唑并〔3，4_b〕吡 啶-5-基、IH-吡唑并(3,4-b)吡啶-4-基、〔1，2，4〕三唑并〔4，3_a〕吡啶-6-基、〔1，2，4〕 三唑并(4,3-a)吡啶-7-基、噻吩并〔3，2-c〕吡啶-2-基、噻吩并〔3，2_c〕吡啶-3-基、噻吩 并〔3，2-c〕吡啶-6-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶-2-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶_3_基、噻吩并 (3,2-b)吡啶-5-基、噻吩并(3,2-b)吡啶-6-基、IH-噻吩并(3,2-c)吡唑-5-基、IH-噻 吩并〔3，2-c〕吡唑-4-基、苯并〔d〕异噁唑-5-基、苯并〔d〕异噁唑-4-基、苯并〔d〕异噁 唑-6-基、苯并〔d〕异噁唑-7-基、苯并〔C〕异噁唑-5-基、苯并〔C〕异噁唑-4-基、苯并 〔C〕异噁唑-6-基、苯并〔C〕异噁唑-7-基、中氮茚-7-基、中氮茚-6-基、中氮茚-8-基、 1，3-二氢吲哚-5-基、1，3-二氢吲哚-4-基、1，3-二氢吲哚-6-基、IH-吡唑并〔3，4_d〕 噻唑-5-基、2H-异吲哚-5-基、2H-异吲哚-4-基、〔1，2，4〕三唑并〔l，5_a〕嘧啶-6-基、 IH-吡唑并(3,4-b)吡嗪-5-基、IH-咪唑并(4,5-b)吡嗪_5_基、7H-嘌呤-2-基、4H-色 烯-6-基或4H-色烯-5-基(上述基团可以被1个或2个以上相同或不同的Xa取代)。〔A9〕如上述〔A6〕 〔A8〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rs为-D-Rx 或-N(Ry) (Rz)，D为单键、氧原子、硫原子、-S(O)-、-S (O)2-或-C(O)-，Rx为碳原子数为3 8的直链状或支链状的饱和烷基或者为Ra、Rb或Re，Ra中的k为0或1 3的任一整数，R1为碳原子数为3 7的饱和环烷基或碳原 子数为6 8的稠环饱和烷基，R1可以被1个或2个以上相同或不同的碳原子数为1 4 的低级烷基取代，Rb中的Q为苯基、噻吩基、呋喃基、批咯基、批啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异 噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚 基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻 唑基、吲唑基、4H-苯并吡喃基、二氢苯并二噁烷基、苯并异噁唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并 吡啶基、三唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡唑基、1，3-二氢苯并咪唑基、二氢-3H-苯 并噁唑基或者二氢-3H-苯并噻唑基(上述基团以环上的任意位置与A2结合)，A1为单键 或碳原子数为1 3的亚烷基(a)，该亚烷基(a)可以被碳原子数为1 4的低级烷基或 苯基取代，A2为单键、氧原子、硫原子、-S(O)-, -S(O)2-或-N(R4)-(其中A2为氧原子、硫原 子、-S (0) -、-S (0) 2-或-N(R4)-时A1为亚乙基或三亚甲基)，R2和R3各自独立地为氢原子、 碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基、氧代、硫代、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲 基、-OR5、-N(R6) (R6，)、-NHCOR7, -NHSO2R8 或-A6-Qa,或者 R2 和 R3 相互连接形成亚甲基二氧 基，Qa为苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻 二唑基、三唑基、四唑基、萘基、茚满基、茚基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或者吲唑基(上述基团可以被1个或2个以 上相同或不同的T1取代，以环上的任意位置与A6结合)，R4和R6各自独立地为氢原子或碳 原子数为1 4的低级烷基，R5和R7各自独立地为氢原子、碳原子数为1 4的低级烷基 或-A6-Qa, R8为碳原子数为1 4的低级烷基，R6，与R6含义相同、或者R6，和R6相连并与 同它们结合的氮原子一起形成3 6元环，表示饱和的含氮环烷基或吗啉基，Rc中的ρ为2 4的任一整数，A4为单键、亚甲基或亚乙基，A5 为-C (0) -、_c (S)-或-S (0) 2_，Rd为氢原子、碳原子数为1 8的烷基或Qa，Re为碳原子数 为 1 8 的烷基、-A6-Qa、-(CH2) iR^-OR^-SR28 或 _N(R29) (R30)，i 为 1 3 的任一整数，R14为羟基、碳原子数为1 4的烷氧基、羧基或碳原子数为1 4的N，N-二烷基氨基甲酰基， R28为碳原子数为1 8的烷基或-A6-Qa, R29为碳原子数为1 8的烷基、碳原子数为1 4的烷氧基羰基或-A6-Qa, R30为氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基，或者R3°和R29相 连并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元环，表示饱和的含氮环烷基或吗啉基，Rz与 Rx含义相同、或者表示-A5-Re, Ry为氢原子、碳原子数为1 8的烷基或-A6-Qp,或者Ry和 Rz相连并与同它们结合的氮原子一起形成原子数为3 7的饱和或不饱和的含氮环状取代 基。(AlO)如上述〔A6〕 〔A9〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rs 为-O-Rx。〔All〕如上述〔A6〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，AR键合在芳香环(E)上 C3的位置，Rs与C4、C5或C6中的任意1个成环碳原子结合。〔A12〕如上述〔A6〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，AR结合在芳香环(E)上 C2的位置，Rs与C3、C4或C5中的任意1个成环碳原子结合。〔A13〕如上述〔A12〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2，Y为氢原子 或碳原子数为1 4的低级烷基。〔Α14〕如上述〔All〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rs与芳香环(E)上的 C5或C6中的任意1个成环碳原子结合。〔A15〕如上述〔All〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rs与芳香环(E)上的 C4结合，C6是取代有氨基的碳原子。〔A16〕如上述〔A15〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2，D为氧原 子，Y为氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基。〔Α17〕如上述〔All〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rs与芳香环(E)上的 C4结合，C5为取代有氨基的碳原子，C2和C6为无取代的成环碳原子，Rs为-N(Ry) (Rz)。〔A18〕如上述〔Al〕 〔A5-6〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Link 为-(CH2)n-，n为1 3的任一整数，芳香环(E)上的C2和C6为无取代的成环碳原子，AR键 合在芳香环(E)上C3的位置，Rs为-N(Ry) (Rz)且键合在芳香环(E)上C4的位置。〔Α19〕如上述〔Α18〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2，C5为取代 有氨基的碳原子。(Α20)如上述〔All〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rs与芳香环(E)上的 C4结合，C5为取代有氨基的碳原子，C2和C6为无取代的成环碳原子，Rs为-D-RX，D为单键、 硫原子、-S (0) -、-S (0) 2-或-C (0)-。〔A21〕如上述〔All〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2，Rs与芳香环 (E)上的C4结合，C5为取代有氨基的碳原子，C2和C6为无取代的成环碳原子，Rs为-0-Rx， Y为氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基。〔A22〕如上述〔All〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2，Rs与芳香环 (E)上的C4结合，C5为取代有氨基的碳原子，C2和C6为无取代的成环碳原子，Rs为-0-Rc， Y为氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基。〔A23〕如上述〔A6〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，AR键合在芳香环(E)上 C3的位置，Rs键合在芳香环(E)上C4的位置，C5为取代有氨基的碳原子，Rs为-D-Rx，D为氧原子，Rx为碳原子数为3 8的直链状或支链状的饱和烷基，或者Rx为Ra或Rb，Ra中的k 为0或1 3的任一整数，R1为碳原子数为3 7的饱和环烷基或碳原子数为6 8的稠环 饱和烷基，R1可以被1个或2个以上相同或不同的碳原子数为1 4的低级烷基取代，Rb中 的Q是部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环(q) (Q以环上的任意 位置与A2结合)，A1为单键或碳原子数为1 3的亚烷基(a)，该亚烷基(a)可以被碳原子数 为1 4的低级烷基或苯基取代，A2为单键、氧原子、硫原子、-S(0)-、-S(0)2-或-N(R4)-(其 中A2为氧原子、硫原子、-S(O)-, -S(O)2-或-N(R4)-W A1为亚乙基或三亚甲基)，R2和R3 各自独立地为氢原子、碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基、氟原子、氯原子、溴原 子、三氟甲基、-0R5、-N(R6) (R6，) ,-NHCOR7,-NHSO2R8或-A6-Qa,或者R2和R3相互连接形成亚 甲基二氧基，Qa是部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环(qa) (Qa 可以被1个或2个以上相同或不同的T1取代，Qa以环上的任意位置与A6结合)，R4、R6和 R7各自独立地为氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基，R5和R8为碳原子数为1 4的低 级烷基，R6’与R6含义相同，或者R6’和R6相连并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元 环，形成饱和的含氮环烷基或吗啉基。〔A24〕如上述〔A23〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，AR为萘、苯并呋喃、苯 并〔b〕噻吩、吲哚、苯并噻唑、二氢-3H-苯并噻唑、喹啉、二氢-IH-喹啉、苯并〔d〕异噻唑、 IH-吲唑、苯并〔C〕异噻唑、2H-吲唑、咪唑并〔l，2-a〕吡啶、IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶、异喹 啉、二氢-2H-异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹噁啉、IH-苯并咪唑、苯并噁唑、IH-吡咯并〔3，2-b〕 吡啶、苯并〔1，2，5〕噻二唑、IH-苯并三唑、1，3- 二氢吡咯并〔2，3-b〕批啶、1，3- 二氢苯并咪 唑、二氢-3H-苯并噁唑、酞嗪、〔1，8〕萘啶、〔1，5〕萘啶、IH-吡咯并〔3，2-c〕吡啶、IH-吡咯 并(2,3-c)吡啶、IH-吡唑并(4, 3-b)吡啶、IH-吡唑并〔4，3_c〕吡啶、IH-吡唑并〔3，4_c〕 吡啶、IH-吡唑并(3,4-b)吡啶、〔1，2，4〕三唑并(4,3-a)吡啶、噻吩并(3,2-c)吡啶、噻吩 并〔3，2-b〕吡啶、IH-噻吩并〔3，2-c〕吡唑、苯并〔d〕异噁唑、苯并〔C〕异噁唑、中氮茚、1， 3-二氢吲哚、IH-吡唑并(3,4-d)噻唑、2H-异吲哚、〔1，2，4〕三唑并(1,5-a)嘧啶、IH-吡 唑并〔3，4-b〕吡嗪、IH-咪唑并〔4，5-b〕吡嗪、7H-嘌呤或者4H-色烯的残基(上述残基可 以被1个或2个以上相同或不同的Xa取代)。〔A25〕如上述〔A23〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，进一步为萘_2_基、 萘-1-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-2-基、苯并〔b〕噻吩-5-基、苯并〔b〕 噻吩-4-基、苯并〔b〕噻吩-2-基、吲哚-5-基、吲哚-4-基、吲哚-6-基、苯并噻唑-6-基、苯 并噻唑-7-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-4-基、二氢-3H-苯并噻唑-6-基、二氢-3H-苯 并噻唑-7-基、二氢-3H-苯并噻唑-5-基、二氢-3H-苯并噻唑-4-基、喹啉-6-基、喹 啉-3-基、喹啉-5-基、喹啉-7-基、二氢-IH-喹啉-6-基、二氢-IH-喹啉-5-基、苯并〔 d)异噻唑-5-基、苯并〔d〕异噻唑-4-基、苯并〔d〕异噻唑-6-基、苯并〔d〕异噻唑-7-基、 IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-4-基、IH-吲唑-6-基、苯并〔C〕异噻唑-5-基、苯并〔C〕异噻 唑-4-基、苯并〔C〕异噻唑-6-基、苯并〔C〕异噻唑-7-基、2H-吲唑-5-基、2H-吲唑-4-基、 2H-吲唑-6-基、咪唑并〔l，2-a〕吡啶-6-基、咪唑并〔l，2_a〕吡啶_7_基、IH-吡咯并〔 2, 3-b)吡啶-5-基、IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基、异喹啉-6-基、异喹啉-3-基、异喹 啉-5-基、异喹啉-7-基、二氢-2H-异喹啉-6-基、二氢-2H-异喹啉_5_基、噌啉_6_基、 噌啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-5-基、喹噁啉-2-基、喹噁啉-6-基、喹
15噁啉-5-基、IH-苯并咪唑-5-基、IH-苯并咪唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基、 苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-7-基、IH-吡咯并〔3，2-b〕吡啶-5-基、IH-吡咯并〔3，2_b〕吡 啶-6-基、苯并〔1，2，5〕噻二唑-5-基、苯并〔1，2，5〕噻二唑-4-基、IH-苯并三唑-5-基、 IH-苯并三唑-4-基、1，3-二氢吡咯并(2,3-b)吡啶-5-基、1，3-二氢吡咯并〔2，3_b〕吡 啶-4-基、1，3-二氢苯并咪唑-5-基、1，3-二氢苯并咪唑-4-基、二氢-3H-苯并噁唑-6-基、 二氢-3H-苯并噁唑-7-基、二氢-3H-苯并噁唑-5-基、二氢-3H-苯并噁唑_4_基、酞 嗪-6-基、酞嗪-5-基、〔1，8〕萘啶-3-基、〔1，8〕萘啶-4-基、〔1，5〕萘啶-3-基、〔1，5〕萘 啶-4-基、IH-吡咯并〔3，2-c〕吡啶-6-基、IH-吡咯并〔3，2_c〕吡啶-4-基、IH-吡咯并〔2， 3-c〕吡啶-5-基、IH-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-4-基、IH-吡唑并〔4，3_b〕吡啶-5-基、IH-吡唑 并〔4，3-b〕吡啶-6-基、IH-吡唑并〔4，3-c〕吡啶-6-基、IH-吡唑并〔4，3_c〕批啶_4_基、 IH-吡唑并(3,4-c)吡啶-5-基、IH-吡唑并(3,4-c)吡啶-4-基、IH-吡唑并〔3，4_b〕吡 啶-5-基、IH-吡唑并(3,4-b)吡啶-4-基、〔1，2，4〕三唑并〔4，3_a〕吡啶-6-基、〔1，2，4〕 三唑并(4,3-a)吡啶-7-基、噻吩并〔3，2-c〕吡啶-2-基、噻吩并〔3，2_c〕吡啶-3-基、噻吩 并〔3，2-c〕吡啶-6-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶-2-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶_3_基、噻吩并 (3,2-b)吡啶-5-基、噻吩并(3,2-b)吡啶-6-基、IH-噻吩并(3, 2-c)吡唑-5-基、IH-噻 吩并〔3，2-c〕吡唑-4-基、苯并〔d〕异噁唑-5-基、苯并〔d〕异噁唑-4-基、苯并〔d〕异噁 唑-6-基、苯并〔d〕异噁唑-7-基、苯并〔C〕异噁唑-5-基、苯并〔C〕异噁唑-4-基、苯并 〔C〕异噁唑-6-基、苯并〔C〕异噁唑-7-基、中氮茚-7-基、中氮茚-6-基、中氮茚-8-基、 1，3-二氢吲哚-5-基、1，3-二氢吲哚-4-基、1，3-二氢吲哚-6-基、IH-吡唑并〔3，4_d〕 噻唑-5-基、2H-异吲哚-5-基、2H-异吲哚-4-基、〔1，2，4〕三唑并〔l，5_a〕嘧啶-6-基、 IH-吡唑并(3,4-b)吡嗪-5-基、IH-咪唑并(4,5-b)吡嗪_5_基、7H-嘌呤-2-基、4H-色 烯-6-基或4H-色烯-5-基(上述基团可以被1个或2个以上相同或不同的Xa取代)。〔A26〕如上述〔A24〕或〔A25〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rx为碳原子 数为3 8的直链状或支链状的饱和烷基或者为R^R1为碳原子数为3 7的饱和环烷基 或碳原子数为6 8的稠环饱和烷基，R1是可以被1个或2个以上相同或不同的碳原子数 为1 4的低级烷基取代的基团。〔A27〕如上述〔A24〕或〔A25〕所述的药物组合物，其中，通式〔I)中，Rx为Rb ；Rb 中的Q为苯基或茚满基；Q为苯基时A1为单键或无取代的亚甲基，且A2为单键时R2或R3的 任意之一为氢原子以外的取代基。〔A28〕如上述〔A23〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2 ;Rx为丁基、 异丁基、2-乙基丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基或环己基甲基、或者为取代基Rb，其中基 团Rb中的Q为苯基或茚满基；A1为单键、取代有1 3个甲基或乙基或无取代的亚甲基、 或者取代有1 3个甲基或乙基或无取代的亚乙基；A2为单键；R2和R3都为氢原子，或者 R2和R3同时或各自独立地为甲基、氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基、二甲氨基，其中Q为 苯基时A1为单键或为无取代的亚甲基，且R2或R3的任意之一为氢原子以外的取代基；取代 基AR为萘-2-基、苯并呋喃-5-基、苯并〔b〕噻吩-5-基、吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基、喹 啉-6-基、喹啉-3-基、异喹啉-6-基或IH-吲唑-5-基(上述残基可以被1个或2个以上 相同或不同的Xa取代，Xa表示碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基)；Y为氢原 子、甲基或乙基。
〔A29〕如上述〔A23〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2 ;Rx为丁基、 异丁基、2-乙基丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基或环己基甲基、或者为取代基Rb，其中基 团Rb中的Q为苯基；A1为单键、取代有1 3个甲基或乙基或无取代的亚甲基、或者取代有 1 3个甲基或乙基或无取代的亚乙基；A2为单键；R2和R3均为氢原子，或者R2和R3同时 或各自独立地为甲基、氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基、二甲氨基，其中A1为单键或为无 取代的亚甲基，且R2或R3的任意之一为氢原子以外的取代基；取代基AR为萘-2-基、苯并 呋喃-5-基、苯并〔b〕噻吩-5-基、吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、 异喹啉-6-基或IH-吲唑-5-基(上述残基可以被1个或2个以上相同或不同的Xa取代， Xa表示碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基)；Y为氢原子、甲基或乙基。〔A30〕如上述〔A23〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2 ;Rx为丁基、 异丁基、2-乙基丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基或者环己基甲基、或者为取代基Rb，其中 基团Rb中的Q为茚满-2-基；A1为单键、取代有1 3个甲基或乙基或无取代的亚甲基、 或者取代有1 3个甲基或乙基或无取代的亚乙基；A2为单键；R2和R3均为氢原子，或者R2 和R3同时或各自独立地为甲基、氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基、二甲氨基；取代基AR为 萘-2-基、苯并呋喃-5-基、苯并〔b〕噻吩-5-基、吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基、喹啉-6-基、 喹啉-3-基、异喹啉-6-基或IH-吲唑-5-基(上述残基可以被1个或2个以上相同或不 同的Xa取代，Xa表示碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基)；Y为氢原子、甲基或 乙基。〔A31〕如上述〔Al〕 〔A30〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)表示的化合 物或其盐为3- [3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5- (1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸、 3_{3-氨基-4-[2-(4-甲基苯基)乙基氧基]-5-(萘-2-基)苯基}丙酸、3_[3_氨基-4-环 戊基甲基氧基-5-(1H-吲哚-5-基)苯基]丙酸、3-[3_氨基-4-环戊基甲基氧基-5-(l-甲 基-IH-吲哚-5-基)苯基]丙酸或者3-[3_氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1Η-吲 唑-5-基)苯基]丙酸中的任意物质。〔Α32〕如上述〔Al〕 〔Α30〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)表示的化 合物或其盐为3- [3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5- (1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸。〔Α33〕如上述〔Al〕 〔Α32〕任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物为固形 制剂的形态。〔Α33-2〕如上述〔Al〕 〔Α33〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)表示的化 合物或其盐的分解得到了防止。〔Α33-3〕如上述〔Al〕 〔Α33〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)表示的化 合物或其盐的着色得到了防止。〔Α34〕一种药物组合物的制造方法，所述药物组合物含有作为有效成分的上述〔 Al〕中记载的通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其中，该制造方法包括如下 工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备所 述药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况 下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触来制备所述药物组合物。〔Α34-2〕一种药物组合物的制造方法，所述药物组合物为上述〔Al_2〕所述的药物组合物，其中，该制造方法包括如下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原 糖成分的载体以外的载体来制备所述药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和 /或具有还原糖成分的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接 触来制备所述药物组合物。〔A34-3〕一种药物组合物的制造方法，所述药物组合物为上述〔A1-3〕所述的药物 组合物，其中，该制造方法包括如下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原 糖成分的载体以外的载体来制备所述药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和 /或具有还原糖成分的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接 触来制备所述药物组合物。〔A35〕如上述〔A34〕 〔A34-3〕任一项所述的制造方法，其中，该制造方法包括如 下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备 所述药物组合物。〔A35-2〕如上述〔A34〕 〔A34-3〕任一项所述的制造方法，其中，该制造方法包括 如下工序使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体并排除该还原糖与通式(I)表示的化 合物或其盐的接触来制备所述药物组合物。〔A35-3〕如上述〔A34〕 〔A35〕任一项所述的制造方法，其中，以葡萄糖换算，所述 药物组合物中的还原糖含量为5重量％以下。〔A36〕如上述〔A34〕 〔A35-3〕任一项所述的制造方法，其中，所述药物组合物为 干燥形态的药物组合物。〔A36-2〕如上述〔A34〕 〔A36〕任一项所述的制造方法，其中，可药用载体为干燥 载体。〔A36-3〕如上述〔A34〕 〔A36-2〕任一项所述的制造方法，其中，所述药物组合物 中的水分含量为10重量％以下。〔A37〕如上述〔A34〕 〔A36-3〕任一项所述的方法，其中，不使用选自由果糖、木 糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖以及麦芽糖醇组成的组中的还原糖和/或具有该还原糖成分的载 体作为可药用载体。〔A38〕如上述〔A34〕 〔A37〕任一项所述的制造方法，其中，可药用载体为选自由 纤维素衍生物、淀粉类、淀粉衍生物、合成高分子化合物、非还原糖、多元醇类、脂肪酸衍生 物以及无机物质组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A38-2〕如上述〔A34〕 〔A37〕任一项所述的制造方法，其中，可药用载体为选自 由结晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、羟丙 基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维 素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻糖、羧甲基 纤维素钙、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钠组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A39〕如上述〔A34〕 〔A38-2〕任一项所述的制造方法，其中，通式(I)表示的化 合物或其盐为上述〔A6〕 〔A32〕任一项所述的化合物或其盐。〔A40〕一种药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物含有作为有效成分的上述 〔Al〕中记载的通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其中，该稳定化方法包含如 下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备所述药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情 况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触来制备所述药物组合物。(A40-2) 一种药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物为上述〔A1-2〕中记载的 药物组合物，其中，该稳定化方法包括如下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具 有还原糖成分的载体以外的载体来制备所述药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还 原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其 盐的接触来制备所述药物组合物。(A40-3) 一种药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物为上述〔A1-3〕中记载的 药物组合物，其中，该稳定化方法包括如下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具 有还原糖成分的载体以外的载体来制备所述药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还 原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其 盐的接触来制备所述药物组合物。〔A41〕如上述〔A40〕 〔A40-3〕任一项所述的稳定化方法，其中，该稳定化方法包 括如下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来 制备所述药物组合物。〔A41-2〕如上述〔A40〕 〔A40-3〕任一项所述的稳定化方法，其中，该稳定化方法 包括如下工序使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体并排除该还原糖与通式(I)表示 的化合物或其盐的接触来制备所述药物组合物。〔A41-3〕如上述〔A40〕 〔A41〕任一项所述的稳定化方法，其中，以葡萄糖换算，所 述药物组合物中的还原糖含量为5重量％以下。〔A42〕如上述〔A40〕 〔A41-3〕任一项所述的稳定化方法，其中，所述药物组合物 为干燥形态的药物组合物。〔A42-2〕如上述〔A40〕 〔A42〕任一项所述的稳定化方法，其中，所述可药用载体 为干燥载体。〔A42-3〕如上述〔A40〕 〔A42-2〕任一项所述的稳定化方法，其中，所述药物组合 物中的水分含量为10重量％以下。〔A43〕如上述〔A40〕 〔A42-3〕任一项所述的稳定化方法，其中，使用除选自由果 糖、木糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖以及麦芽糖醇组成的组中的还原糖和/或具有该还原糖成 分的载体以外的载体作为可药用载体来制备所述药物组合物。〔A44〕如上述〔A40〕 〔A43〕任一项所述的稳定化方法，其中，可药用载体为选自 由纤维素衍生物、淀粉类、淀粉衍生物、合成高分子化合物、非还原糖、多元醇类、脂肪酸衍 生物以及无机物质组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A44-2〕如上述〔A40〕 〔A43〕任一项所述的稳定化方法，其中，可药用载体为选 自由结晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、羟 丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤 维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻糖、羧甲 基纤维素钙、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钠组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A44-3〕如上述〔A40〕 〔A43〕任一项所述的稳定化方法，其中，可药用载体为 选自由结晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、聚乙烯
19吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓 醇、聚乙烯醇、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钙组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A44-4〕如上述〔A40〕 〔A43〕任一项所述的稳定化方法，其中，可药用载体为选 自由结晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、羧甲基淀 粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、聚乙烯醇以及羧 甲基纤维素钙组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A45〕如上述〔A40〕 〔A44-4〕任一项所述的稳定化方法，其中，通式(I)表示的 化合物或其盐为上述〔A6〕 〔A32〕任一项所述的化合物或其盐。〔A46〕如上述〔A40〕 〔A45〕任一项所述的稳定化方法，其中，该稳定化方法是为 了防止通式(I)表示的化合物或其盐着色而进行的。〔A47〕如上述〔A40〕 〔A45〕任一项所述的稳定化方法，其中，该稳定化方法是为 了防止通式(I)表示的化合物或其盐分解而进行的。〔A48〕一种药物组合物的储藏和/或流通方法，所述药物组合物含有作为有效成 分的上述〔Al〕中记载的通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其中，作为可药用 载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备药物组合物；或者，在 作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下，排除该还原糖与通式 (I)表示的化合物或其盐的接触来制备药物组合物，由此对这样制备的药物组合物进行储 藏和/或流通。〔A48-2〕一种药物组合物的储藏和/或流通方法，所述药物组合物为上述〔A1-2〕 所述的药物组合物，其中，作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以 外的载体来制备药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分 的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触来制备药物组合 物，对这样制备的药物组合物进行储藏和/或流通。〔A48-3〕一种药物组合物的储藏和/或流通方法，所述药物组合物为上述〔A1-3〕 所述的药物组合物，其中，作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以 外的载体来制备药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分 的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触来制备药物组合 物，对这样制备的药物组合物进行储藏和/或流通。〔A49〕如上述〔A48〕 〔A48-3〕任一项所述的方法，其中，作为可药用载体，使用除 还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备药物组合物，对这样制备的药物组 合物进行储藏和/或流通。〔A49-2〕如上述〔A48〕 〔A48-3〕任一项所述的方法，其中，使用还原糖和/或具 有还原糖成分的载体作为可药用载体并排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的 接触来制备药物组合物，对这样制备的药物组合物进行储藏和/或流通。〔A49-3〕如上述〔A48〕 〔A49〕任一项所述的方法，其中，以葡萄糖换算，所述药物 组合物中的还原糖含量为5重量％以下。(A50)如上述〔A48〕 〔A49-3〕任一项所述的方法，其中，所述药物组合物为干燥 形态的药物组合物。〔A50-2〕如上述〔A48〕 〔50〕任一项所述的方法，其中，所述可药用载体为干燥载
(A50-3)如上述〔A48〕 〔A50-2〕任一项所述的方法，其中，所述药物组合物中的 水分含量为10重量％以下。〔A51〕如上述〔A48〕 〔A50-3〕任一项所述的方法，其中，使用除选自由果糖、木 糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖以及麦芽糖醇组成的组中的还原糖和/或具有该还原糖成分的载 体以外的载体作为可药用载体来制备药物组合物，对这样制备的药物组合物进行储藏和/ 或流通。〔A52〕如上述〔A48〕 〔A51〕任一项所述的方法，其中，可药用载体为选自由纤维 素衍生物、淀粉类、淀粉衍生物、合成高分子化合物、非还原糖、多元醇类、脂肪酸衍生物以 及无机物质组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A52-2〕如上述〔A48〕 〔A51〕任一项所述的方法，其中，可药用载体为选自由结 晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、羟丙基纤 维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、 部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻糖、羧甲基纤 维素钙、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钠组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A52-3〕如上述〔A48〕 〔A51〕任一项所述的方法，其中，可药用载体为选自由结 晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、聚乙烯 醇、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钙组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A52-4〕如上述〔A48〕 〔A51〕任一项所述的方法，其中，可药用载体为选自由结 晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、羧甲基淀粉钠、低 取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、聚乙烯醇以及羧甲基纤 维素钙组成的组中的1种或2种以上的载体。〔A53〕如上述〔A48〕 〔A52-4〕任一项所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物 或其盐为上述〔A6〕 〔A32〕任一项所述的化合物或其盐。〔Bi〕一种药物组合物，其含有作为有效成分的通式(I)表示的化合物或其盐、以 及可药用载体，其中，作为可药用载体，该药物组合物不含有还原糖和/或具有还原糖成分 的载体，或者，在作为可药用载体含有还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下，排除 了该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触。通式(I) [式中，Link表示碳原子数为1 3的直链状的饱和或不饱和烃链。芳香环(E)上的C2、C3、C4、C5以及C6各自独立地表示成环碳原子。其中，没有结 合Rs或AR的上述成环碳原子中的任意1个表示取代有氨基的碳原子。Rs 表示-D-Rx 或-N (Ry) (Rz)。D表示单键、氧原子、硫原子、-S (0) _、-S (0) 2-或者-C (0)-。
Rx表示碳原子数为3 8的直链状或支链状饱和烷基，或者表示下式所示的Ra R1 (CH2)k-(Ra)、下式所示的Rb: 或下式所示的Re:
Rd-A4、 t 、
二 N—(CH2)p—
Re-A5
(Re)
οRa中的k表示0或1 3的任一整数。R1表示碳原子数为3 7的环状饱和烷 基或碳原子数为6 8的稠环式饱和烷基，R1可以被1个或2个以上相同或不同的碳原子 数为1 4的低级烷基取代。Rb中的Q表示部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环 (q)，以环上的任意位置与A2结合。杂环(q)含有1 4个相同或不同的选自由氮原子、氧 原子以及硫原子组成的组中的成环杂原子。A1表示单键或碳原子数为1 3的亚烷基(a)， 亚烷基(a)可以被碳原子数为1 4的低级烷基或苯基取代。A2表示单键、氧原子、硫原 子、-5(0)-、-5(0)2-或4(1 4)-(其中六2表示氧原子、硫原子、-5(0)-、-5(0)2-或-则1 4)-时， A1表示亚乙基或三亚甲基)。R2和R3各自独立地表示氢原子、碳原子数为1 4的直 链状或支链状饱和烷基、氧代、硫代、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、-OR5、-N(Re) (R6，)、-NHCOR7, -NHSO2R8或-A6-Qa,或者R2和R3相互连接表示亚甲基二氧基。其中A6表 示单键或亚甲基。Qa表示部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环 (qa)，以环上的任意位置与A6结合，Qa可以被1个或2个以上相同或不同的T1取代。其中 T1表示碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟 甲基、硝基、碳原子数为1 4的烷氧基、碳原子数为1 4的单烷基氨基或二烷基氨基。杂 环(qa)含有1 4个相同或不同的选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的成环杂原 子。R4和R6各自独立地表示氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基。R5和R7各自独立地 表示氢原子、碳原子数为1 4的低级烷基或-A6-Qa。R8表示碳原子数为1 4的低级烷 基。R6’与R6含义相同，或者R6’和R6相连并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元环， 表示饱和的含氮环烷基或吗啉基。Rc中的ρ表示2 4的任一整数。A4表示单键、亚甲基或者亚乙基。A5表 示-((0)-、-(^)-或-3(0)2-。Rd表示氢原子、碳原子数为1 8的烷基或Qa。Re表示碳 原子数为 1 8 的烷基、-A6-Qa、- (CH2) ^14、-OR28、-SR28 或-N (R29) (R30)。i 表示 1 3 的任 一整数，R14表示羟基、碳原子数为1 4的烷氧基、羧基或碳原子数为1 4的N，N- 二烷 基氨基甲酰基。R28表示碳原子数为1 8的烷基或-A6-Qa。R29表示碳原子数为1 8的 烷基、碳原子数为1 4的烷氧基羰基或-A6-Qa。R30表示氢原子或碳原子数为1 4的低
22级烷基，或者R3°和R29相连并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元环，表示饱和的含氮 环烷基或吗啉基。Rz与Rx含义相同，或者表示甲基、乙基或-A5-Re。Ry表示氢原子、碳原子数为1 8的烷基或-A6-Qp,或者Ry和Rz相连并与同它们结合的氮原子一起形成原子数为3 7的 饱和或不饱和的含氮环状取代基，该含氮环状取代基可以被1个或2个相同或不同的碳原 子数为1 4的低级烷基取代。其中，Qp表示苯基，该苯基可以被1个或2个以上相同或 不同的T1取代。AR表示部分不饱和或完全不饱和的稠合二环式的碳环或杂环(ar)，AR可以被1个 或2个以上相同或不同的Xa取代。杂环(ar)含有1 4个相同或不同的选自由氮原子、 氧原子和硫原子组成的组中的成环杂原子。Xa表示碳原子数为1 4的直链状或支链状饱 和烷基、碳原子数为3 7的环状饱和烷基、氧代、硫代、氟原子、氯原子、三氟甲基、-(CH2) 乂4、-OR10, -N(Rn) (R12)、-SO2R13或-COR27。R10表示氢原子、碳原子数为1 4的低级烷基 或-(CH2)iR1415 R11表示氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基。R12表示氢原子、碳原子数 为1 4的低级烷基、碳原子数为2 4的羟基烷基、-COR15或-SO2R16,或者R12和R11相连 并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元环，表示饱和的含氮环烷基或吗啉基。R15表示 碳原子数为1 4的低级烷基、碳原子数为2 4的羟基烷基、氨基、碳原子数为1 4的 单烷基氨基或二烷基氨基、或者-A6-Qa。R13和R16各自独立地表示碳原子数为1 4的低 级烷基、氨基、或者碳原子数为1 4的单烷基氨基或二烷基氨基。R27表示氢原子、羟基、碳 原子数为1 4的烷氧基、碳原子数为1 4的低级烷基、氨基、或者碳原子数为1 4的 单烷基氨基或二烷基氨基。Y表示氢原子、碳原子数为1 4的低级烷基、-(CH2)mN(Ris) (R19)或_C(R2°)20C(0) A3R210 m表示整数2或3。R18与R19相同，或者R18和R19相连并与同它们结合的氮原子一起 形成3 6元环，表示饱和的含氮环烷基或吗啉基。R19表示甲基、乙基或丙基。R2tl表示氢 原子、甲基、乙基或丙基。R21表示碳原子数为1 4的低级烷基、碳原子数为3 6的环状 饱和烷基或苯基，A3表示单键或氧原子。](B1-2)如上述〔1〕所述的药物组合物(其中，不包括仅含有甲基纤维素作为可药 用载体的药物组合物以及仅含有羧甲基纤维素作为可药用载体的药物组合物)。(B1-3)上述〔1〕所述的药物组合物(其中，不包括仅含有甲基纤维素作为可药用 载体的药物组合物、仅含有甲基纤维素和水作为可药用载体的药物组合物、仅含有羧甲基 纤维素作为可药用载体的药物组合物、以及仅含有羧甲基纤维素和水作为可药用载体的药 物组合物)。(B2)如上述〔Bi〕 〔B1-3〕任一项所述的药物组合物，其中，作为可药用载体，该 药物组合物不含有还原糖和/或具有还原糖成分的载体。〔B2-2〕如上述〔Bi〕 〔Bl_3〕任一项所述的药物组合物，其中，其虽然含有还原糖 作为可药用载体，但包含排除了通式(I)表示的化合物或其盐与该还原糖的接触的手段。〔B3〕如上述〔Bi〕 〔B2-2〕任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为干 燥形态的药物组合物。〔B3-2〕如上述〔Bi〕 〔B2_2〕任一项所述的药物组合物，其中，所述可药用载体为 干燥载体。
(B4)如上述〔Bi〕 〔B3-2〕任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物不含有 选自由果糖、木糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖以及麦芽糖醇组成的组中的还原糖和/或具有该 还原糖成分的载体作为可药用载体。(B4-2)如上述〔Bi〕 〔B3_2〕任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物不含 有0. ImoL/L的还原糖水溶液的氧化还原电位与溶解还原糖所用的水的氧化还原电位之差 为50mV以下的还原糖和/或具有该还原糖成分的载体作为可药用载体。〔B5〕如上述〔Bi〕 〔B4-2〕任一项所述的药物组合物，其中，可药用载体为选自由 纤维素衍生物、淀粉类、淀粉衍生物、合成高分子化合物、非还原糖、多元醇类、脂肪酸衍生 物以及无机物质组成的组中的1种或2种以上的载体。〔B5-2〕如上述〔Bi〕 〔B4_2〕任一项所述的药物组合物，其中，可药用载体为选自 由结晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、羟丙 基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维 素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻糖、羧甲基 纤维素钙、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钠组成的组中的1种或2种以上的载体。〔B5-3〕如上述〔Bi〕 〔B4_2〕任一项所述的药物组合物，其中，可药用载体为选自 由结晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、聚乙烯吡咯 烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、 聚乙烯醇、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钙组成的组中的1种或2种以上的载体。〔B5-4〕如上述〔Bi〕 〔B4_2〕任一项所述的药物组合物，其中，可药用载体为选自 由结晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、羧甲基淀粉 钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、聚乙烯醇以及羧甲 基纤维素钙组成的组中的1种或2种以上的载体。(B6)如上述〔Bi〕 〔B5-4〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Link 为-(CH2)n-, η为1 3的任一整数，Rs表示-N(Ry) (Rz)时的Rz与Rx含义相同或者表 示-A5-Re, Ry表示氢原子、碳原子数为1 8的烷基或-A6-Qp,或者Ry和Rz相连并与同它 们结合的氮原子一起形成原子数为3 7的饱和或不饱和的含氮环状取代基。〔Β7〕如上述〔Β6〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，AR为萘、苯并呋喃、苯并〔 b〕噻吩、吲哚、苯并噻唑、二氢-3H-苯并噻唑、喹啉、二氢-IH-喹啉、苯并〔d〕异噻唑、IH-吲 唑、苯并〔C〕异噻唑、2H-吲唑、咪唑并〔l，2-a〕吡啶、IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶、异喹啉、二 氢-2H-异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹噁啉、IH-苯并咪唑、苯并噁唑、IH-吡咯并〔3，2-b〕吡啶、 苯并〔1，2，5〕噻二唑、IH-苯并三唑、1，3-二氢吡咯并〔2，3-b〕卩比啶、1，3-二氢苯并咪唑、二 氢-3H-苯并噁唑、酞嗪、〔1，8〕萘啶、〔1，5〕萘啶、IH-吡咯并〔3，2-c〕吡啶、IH-吡咯并〔2，
3-c〕吡啶、IH-吡唑并〔4，3-b〕吡啶、IH-吡唑并(4,3-c)吡啶、IH-吡唑并〔3，4_c〕吡啶、 IH-吡唑并(3,4-b)吡啶、〔1，2，4〕三唑并(4,3-a)吡啶、噻吩并(3,2-c)吡啶、噻吩并〔3， 2-b)吡啶、IH-噻吩并〔3，2-c〕吡唑、苯并〔d〕异噁唑、苯并〔C〕异噁唑、中氮茚、1，3_ 二氢 吲哚、IH-吡唑并(3,4-d)噻唑、2H-异吲哚、〔1，2，4〕三唑并〔l，5_a〕嘧啶、IH-吡唑并〔3，
4-b)吡嗪、IH-咪唑并〔4，5-b〕吡嗪、7H-嘌呤或者4H-色烯的残基(上述残基可以被1个 或2个以上相同或不同的Xa取代)。〔B8〕如上述〔B6〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，AR为萘_2_基、萘基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-2-基、苯并〔b〕噻吩-5-基、苯并〔b〕噻 吩-4-基、苯并〔b〕噻吩-2-基、吲哚-5-基、吲哚-4-基、吲哚-6-基、苯并噻唑-6-基、苯 并噻唑-7-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-4-基、二氢-3H-苯并噻唑-6-基、二氢-3H-苯 并噻唑-7-基、二氢-3H-苯并噻唑-5-基、二氢-3H-苯并噻唑-4-基、喹啉_6_基、喹 啉-3-基、喹啉-5-基、喹啉-7-基、二氢-IH-喹啉-6-基、二氢-IH-喹啉-5-基、苯并〔 d)异噻唑-5-基、苯并〔d〕异噻唑-4-基、苯并〔d〕异噻唑-6-基、苯并〔d〕异噻唑-7-基、 IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-4-基、IH-吲唑-6-基、苯并〔C〕异噻唑-5-基、苯并〔C〕异噻 唑-4-基、苯并〔C〕异噻唑-6-基、苯并〔C〕异噻唑-7-基、2H-吲唑-5-基、2H-吲唑-4-基、 2H-吲唑-6-基、咪唑并〔l，2-a〕吡啶-6-基、咪唑并〔l，2_a〕吡啶_7_基、IH-吡咯并〔 2,3-b)吡啶-5-基、IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基、异喹啉-6-基、异喹啉-3-基、异喹 啉-5-基、异喹啉-7-基、二氢-2H-异喹啉-6-基、二氢-2H-异喹啉_5_基、噌啉_6_基、 噌啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-5-基、喹噁啉-2-基、喹噁啉-6-基、喹 噁啉-5-基、IH-苯并咪唑-5-基、IH-苯并咪唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基、 苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-7-基、IH-吡咯并〔3，2-b〕吡啶-5-基、IH-吡咯并〔3，2_b〕吡 啶-6-基、苯并〔1，2，5〕噻二唑-5-基、苯并〔1，2，5〕噻二唑-4-基、IH-苯并三唑-5-基、 IH-苯并三唑-4-基、1，3-二氢吡咯并(2,3-b)吡啶-5-基、1，3-二氢吡咯并(2,3-b)吡 啶-4-基、1，3-二氢苯并咪唑-5-基、1，3-二氢苯并咪唑-4-基、二氢-3H-苯并噁唑-6-基、 二氢-3H-苯并噁唑-7-基、二氢-3H-苯并噁唑-5-基、二氢-3H-苯并噁唑_4_基、酞 嗪-6-基、酞嗪-5-基、〔1，8〕萘啶-3-基、〔1，8〕萘啶-4-基、〔1，5〕萘啶-3-基、〔1，5〕萘 啶-4-基、IH-吡咯并〔3，2-c〕吡啶-6-基、IH-吡咯并〔3，2_c〕吡啶-4-基、IH-吡咯并〔2， 3-c〕吡啶-5-基、IH-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-4-基、IH-吡唑并〔4，3_b〕吡啶-5-基、IH-吡唑 并〔4，3-b〕吡啶-6-基、IH-吡唑并〔4，3-c〕吡啶-6-基、IH-吡唑并〔4，3_c〕批啶_4_基、 IH-吡唑并(3,4-c)吡啶-5-基、IH-吡唑并(3,4-c)吡啶-4-基、IH-吡唑并〔3，4_b〕吡 啶-5-基、IH-吡唑并(3,4-b)吡啶-4-基、〔1，2，4〕三唑并〔4，3_a〕吡啶-6-基、〔1，2，4〕 三唑并(4,3-a)吡啶-7-基、噻吩并〔3，2-c〕吡啶-2-基、噻吩并〔3，2_c〕吡啶-3-基、噻吩 并〔3，2-c〕吡啶-6-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶-2-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶_3_基、噻吩并 (3,2-b)吡啶-5-基、噻吩并(3,2-b)吡啶-6-基、IH-噻吩并(3, 2-c)吡唑-5-基、IH-噻 吩并〔3，2-c〕吡唑-4-基、苯并〔d〕异噁唑-5-基、苯并〔d〕异噁唑-4-基、苯并〔d〕异噁 唑-6-基、苯并〔d〕异噁唑-7-基、苯并〔C〕异噁唑-5-基、苯并〔C〕异噁唑-4-基、苯并 〔C〕异噁唑-6-基、苯并〔C〕异噁唑-7-基、中氮茚-7-基、中氮茚-6-基、中氮茚-8-基、 1，3-二氢吲哚-5-基、1，3-二氢吲哚-4-基、1，3-二氢吲哚-6-基、IH-吡唑并〔3，4_d〕 噻唑-5-基、2H-异吲哚-5-基、2H-异吲哚-4-基、〔1，2，4〕三唑并〔l，5_a〕嘧啶-6-基、 IH-吡唑并(3,4-b)吡嗪-5-基、IH-咪唑并(4,5-b)吡嗪_5_基、7H-嘌呤-2-基、4H-色 烯-6-基或4H-色烯-5-基(上述基团可以被1个或2个以上相同或不同的Xa取代)。〔B9〕如上述〔B6〕 〔B8〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rs为-D-Rx 或-N(Ry) (Rz)，D为单键、氧原子、硫原子、-S(O)-、-S (O)2-或-C(O)-，Rx为碳原子数为3 8的直链状或支链状的饱和烷基或者为Ra、Rb或者Re，Ra中的k为0或1 3的任一整数，R1为碳原子数为3 7的饱和环烷基或碳原 子数为6 8的稠环饱和烷基，R1可以被1个或2个以上相同或不同的碳原子数为1 4的低级烷基取代，Rb中的Q为苯基、噻吩基、呋喃基、批咯基、批啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异 噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚 基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻 唑基、吲唑基、4H-苯并吡喃基、二氢苯并二噁烷基、苯并异噁唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并 吡啶基、三唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡唑基、1，3-二氢苯并咪唑基、二氢-3H-苯 并噁唑基或者二氢-3H-苯并噻唑基(上述基团以环上的任意位置与A2结合)，A1为单键 或碳原子数为1 3的亚烷基(a)，该亚烷基(a)可以被碳原子数为1 4的低级烷基或 苯基取代，A2为单键、氧原子、硫原子、-S(O)-, -S(O)2-或-N(R4)-(其中A2为氧原子、硫原 子、-S (0) -、-S (0) 2-或-N(R4)-时A1为亚乙基或三亚甲基)，R2和R3各自独立地为氢原子、 碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基、氧代、硫代、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲 基、-OR5、-N(R6) (R6，)、-NHCOR7, -NHSO2R8 或-A6-Qa,或者 R2 和 R3 相互连接形成亚甲基二氧 基，Qa为苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻 二唑基、三唑基、四唑基、萘基、茚满基、茚基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或者吲唑基(上述基团可以被1个或2个以 上相同或不同的T1取代，以环上的任意位置与A6结合)，R4和R6各自独立地为氢原子或碳 原子数为1 4的低级烷基，R5和R7各自独立地为氢原子、碳原子数为1 4的低级烷基 或-A6-Qa, R8为碳原子数为1 4的低级烷基，R6，与R6含义相同、或者R6，和R6相连并与 同它们结合的氮原子一起形成3 6元环，表示饱和的含氮环烷基或吗啉基，Rc中的ρ为2 4的任一整数，A4为单键、亚甲基或亚乙基，A5 为-C (0) -、-C (S)-或-S (0) 2_，Rd为氢原子、碳原子数为1 8的烷基或Qa，Re为碳原子数 为 1 8 的烷基、-A6-Qa、-(CH2) iR^-OR^-SR28 或 _N(R29) (R30)，i 为 1 3 的任一整数，R14 为羟基、碳原子数为1 4的烷氧基、羧基或碳原子数为1 4的N，N-二烷基氨基甲酰基， R28为碳原子数为1 8的烷基或-A6-Qa, R29为碳原子数为1 8的烷基、碳原子数为1 4的烷氧基羰基或-A6-Qa, R30为氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基，或者R3°和R29相 连并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元环，表示饱和的含氮环烷基或吗啉基，Rz与 Rx含义相同、或者表示-A5-Re, Ry为氢原子、碳原子数为1 8的烷基或-A6-Qp,或者Ry和 Rz相连并与同它们结合的氮原子一起形成原子数为3 7的饱和或不饱和的含氮环状取代 基。(BlO)如上述〔B6〕 〔B9〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rs 为-O-Rx。〔B11〕如上述〔B6〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，AR键合在芳香环(E)上 C3的位置，Rs与C4、C5或C6中的任意1个成环碳原子结合。〔B12〕如上述〔B6〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，AR结合在芳香环(E)上 C2的位置，Rs与C3、C4或C5中的任意1个成环碳原子结合。〔B13〕如上述〔B12〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2，Y为氢原子 或碳原子数为1 4的低级烷基。(Β14)如上述〔Β11〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rs与芳香环(E)上的 C5或C6中的任意1个成环碳原子结合。
(B15)如上述〔B11〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rs与芳香环(E)上的 C4结合，C6为取代有氨基的碳原子。(B16)如上述〔B15〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2，D为氧原 子，Y为氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基。(Β17)如上述〔Β11〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rs与芳香环(E)上的 C4结合，C5为取代有氨基的碳原子，C2和C6为无取代的成环碳原子，Rs为-N(Ry) (Rz)。(Β18)如上述〔Bi〕 〔Β5〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Link 为-(CH2)n-，n为1 3的任一整数，芳香环(E)上的C2和C6为无取代的成环碳原子，AR键 合在芳香环(E)上C3的位置，Rs为-N(Ry) (Rz)且键合在芳香环(E)上C4的位置。(Β19)如上述〔Β18〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2，C5为取代 有氨基的碳原子。(Β20)如上述〔Β11〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rs与芳香环(E)上的 C4结合，C5为取代有氨基的碳原子，C2和C6为无取代的成环碳原子，Rs为-D-RX，D为单键、 硫原子、-S (0) -、-S (0) 2-或-C (0)-。〔B21〕如上述〔B11〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2，Rs与芳香环 (E)上的C4结合，C5为取代有氨基的碳原子，C2和C6为无取代的成环碳原子，Rs为-0-Rx， Y为氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基。〔B22〕如上述〔B11〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2，Rs与芳香环 (E)上的C4结合，C5为取代有氨基的碳原子，C2和C6为无取代的成环碳原子，Rs为-0-Rc， Y为氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基。〔B23〕如上述〔B6〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，AR键合在芳香环(E)上 C3的位置，Rs键合在芳香环(E)上C4的位置，C5为取代有氨基的碳原子，Rs为-D-Rx，D为氧 原子，Rx为碳原子数为3 8的直链状或支链状的饱和烷基，或者Rx为Ra或Rb，Ra中的k 为0或1 3的任一整数，R1为碳原子数为3 7的饱和环烷基或碳原子数为6 8的稠环 饱和烷基，R1可以被1个或2个以上相同或不同的碳原子数为1 4的低级烷基取代，Rb中 的Q是部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环(q) (Q以环上的任意 位置与A2结合)，A1为单键或碳原子数为1 3的亚烷基(a)，该亚烷基(a)可以被碳原子数 为1 4的低级烷基或苯基取代，A2为单键、氧原子、硫原子、-S(0)-、-S(0)2-或-N(R4)-(其 中A2为氧原子、硫原子、-S(O)-, -S(O)2-或-N(R4)-W A1为亚乙基或三亚甲基)，R2和R3 各自独立地为氢原子、碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基、氟原子、氯原子、溴原 子、三氟甲基、-0R5、-N(R6) (R6，) ,-NHCOR7,-NHSO2R8或-A6-Qa,或者R2和R3相互连接形成亚 甲基二氧基，Qa是部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环(qa) (Qa 可以被1个或2个以上相同或不同的T1取代，Qa以环上的任意位置与A6结合)，R4、R6和 R7各自独立地为氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基，R5和R8为碳原子数为1 4的低 级烷基，R6’与R6含义相同，或者R6’和R6相连并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元 环，形成饱和的含氮环烷基或吗啉基。(B24)如上述〔B23〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，AR为萘、苯并呋喃、苯 并〔b〕噻吩、吲哚、苯并噻唑、二氢-3H-苯并噻唑、喹啉、二氢-IH-喹啉、苯并〔d〕异噻唑、 IH-吲唑、苯并〔C〕异噻唑、2H-吲唑、咪唑并〔l，2-a〕吡啶、IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶、异喹
27啉、二氢-2H-异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹噁啉、IH-苯并咪唑、苯并噁唑、IH-吡咯并〔3，2-b〕 吡啶、苯并〔1，2，5〕噻二唑、IH-苯并三唑、1，3- 二氢吡咯并〔2，3-b〕卩比啶、1，3- 二氢苯并咪 唑、二氢-3H-苯并噁唑、酞嗪、〔1，8〕萘啶、〔1，5〕萘啶、IH-吡咯并〔3，2-c〕吡啶、IH-吡咯 并(2,3-c)吡啶、IH-吡唑并(4, 3-b)吡啶、IH-吡唑并〔4，3_c〕吡啶、IH-吡唑并〔3，4_c〕 吡啶、IH-吡唑并(3,4-b)吡啶、〔1，2，4〕三唑并(4,3-a)吡啶、噻吩并(3,2-c)吡啶、噻吩 并〔3，2-b〕吡啶、IH-噻吩并〔3，2-c〕吡唑、苯并〔d〕异噁唑、苯并〔C〕异噁唑、中氮茚、1， 3-二氢吲哚、IH-吡唑并(3,4-d)噻唑、2H-异吲哚、〔1，2，4〕三唑并(1,5-a)嘧啶、IH-吡 唑并〔3，4-b〕吡嗪、IH-咪唑并〔4，5-b〕吡嗪、7H-嘌呤或者4H-色烯的残基(上述残基可 以被1个或2个以上相同或不同的Xa取代)。 (B25)如上述〔B23〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，进一步为萘_2_基、 萘-1-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-2-基、苯并〔b〕噻吩-5-基、苯并〔b〕 噻吩-4-基、苯并〔b〕噻吩-2-基、吲哚-5-基、吲哚-4-基、吲哚-6-基、苯并噻唑-6-基、苯 并噻唑-7-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-4-基、二氢-3H-苯并噻唑-6-基、二氢-3H-苯 并噻唑-7-基、二氢-3H-苯并噻唑-5-基、二氢-3H-苯并噻唑-4-基、喹啉-6-基、喹 啉-3-基、喹啉-5-基、喹啉-7-基、二氢-IH-喹啉-6-基、二氢-IH-喹啉-5-基、苯并〔 d)异噻唑-5-基、苯并〔d〕异噻唑-4-基、苯并〔d〕异噻唑-6-基、苯并〔d〕异噻唑-7-基、 IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-4-基、IH-吲唑-6-基、苯并〔C〕异噻唑-5-基、苯并〔C〕异噻 唑-4-基、苯并〔C〕异噻唑-6-基、苯并〔C〕异噻唑-7-基、2H-吲唑-5-基、2H-吲唑-4-基、 2H-吲唑-6-基、咪唑并〔l，2-a〕吡啶-6-基、咪唑并〔l，2_a〕吡啶_7_基、IH-吡咯并〔 2, 3-b)吡啶-5-基、IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基、异喹啉-6-基、异喹啉-3-基、异喹 啉-5-基、异喹啉-7 -基、二氢-2H-异喹啉-6-基、二氢-2H-异喹啉_5_基、噌啉_6_基、 噌啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-5-基、喹噁啉-2-基、喹噁啉-6-基、喹 噁啉-5-基、IH-苯并咪唑-5-基、IH-苯并咪唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基、 苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-7-基、IH-吡咯并〔3，2-b〕吡啶-5-基、IH-吡咯并〔3，2_b〕吡 啶-6-基、苯并〔1，2，5〕噻二唑-5-基、苯并〔1，2，5〕噻二唑-4-基、IH-苯并三唑-5-基、 IH-苯并三唑-4-基、1，3-二氢吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1，3-二氢吡咯并(2, 3-b)吡 啶-4-基、1，3-二氢苯并咪唑-5-基、1，3-二氢苯并咪唑-4-基、二氢-3H-苯并噁唑-6-基、 二氢-3H-苯并噁唑-7-基、二氢-3H-苯并噁唑-5-基、二氢-3H-苯并噁唑_4_基、酞 嗪-6-基、酞嗪-5-基、〔1，8〕萘啶-3-基、〔1，8〕萘啶-4-基、〔1，5〕萘啶-3-基、〔1，5〕萘 啶-4-基、IH-吡咯并(3,2-c)吡啶-6-基、IH-吡咯并(3,2-c)吡啶-4-基、IH-吡咯并〔2， 3-c〕吡啶-5-基、IH-吡咯并(2,3-c)吡啶-4-基、IH-吡唑并(4, 3-b)吡啶-5-基、IH-吡唑 并〔4，3-b〕吡啶-6-基、IH-吡唑并〔4，3-c〕吡啶-6-基、IH-吡唑并〔4，3_c〕批啶_4_基、 IH-吡唑并(3,4-c)吡啶-5-基、IH-吡唑并(3,4-c)吡啶-4-基、IH-吡唑并(3,4-b)吡 啶-5-基、IH-吡唑并(3,4-b)吡啶-4-基、〔1，2，4〕三唑并(4,3-a)吡啶-6-基、〔1，2，4〕 三唑并(4,3-a)吡啶-7-基、噻吩并〔3，2-c〕吡啶-2-基、噻吩并〔3，2_c〕吡啶-3-基、噻吩 并〔3，2-c〕吡啶-6-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶-2-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶_3_基、噻吩并 〔3，2-b〕吡啶-5-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-基、IH-噻吩并(3,2-c)吡唑-5-基、IH-噻 吩并〔3，2-c〕吡唑-4-基、苯并〔d〕异噁唑-5-基、苯并〔d〕异噁唑-4-基、苯并〔d〕异噁 唑-6-基、苯并〔d〕异噁唑-7-基、苯并〔C〕异噁唑-5-基、苯并〔C〕异噁唑-4-基、苯并〔C〕异噁唑-6-基、苯并〔C〕异噁唑-7-基、中氮茚-7-基、中氮茚-6-基、中氮茚-8-基、 1，3-二氢吲哚-5-基、1，3-二氢吲哚-4-基、1，3-二氢吲哚-6-基、IH-吡唑并〔3，4_d〕 噻唑-5-基、2H-异吲哚-5-基、2H-异吲哚-4-基、〔1，2，4〕三唑并〔l，5_a〕嘧啶-6-基、 IH-吡唑并(3,4-b)吡嗪-5-基、IH-咪唑并(4,5-b)吡嗪_5_基、7H-嘌呤-2-基、4H-色 烯-6-基或4H-色烯-5-基(上述基团可以被1个或2个以上相同或不同的Xa取代)。(B26)如上述〔B24〕或〔B25〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rx为碳原子 数为3 8的直链状或支链状的饱和烷基或者为R^R1为碳原子数为3 7的饱和环烷基 或碳原子数为6 8的稠环饱和烷基，R1是可以被1个或2个以上相同或不同的碳原子数 为1 4的低级烷基取代的基团。(B27)如上述〔B24〕或〔B25〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rx为Rb ；Rb 中的Q为苯基或茚满基；Q为苯基时A1为单键或无取代的亚甲基，且A2为单键时R2或R3的 任意之一为氢原子以外的取代基。〔B28〕如上述〔B23〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2 ;Rx为丁基、 异丁基、2-乙基丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基或环己基甲基、或者为取代基Rb，其中基 团Rb中的Q为苯基或茚满基；A1为单键、取代有1 3个甲基或乙基或无取代的亚甲基、 或者取代有1 3个甲基或乙基或无取代的亚乙基；A2为单键；R2和R3都为氢原子，或者 R2和R3同时或各自独立地为甲基、氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基、二甲氨基，其中Q为 苯基时A1为单键或无取代的亚甲基，且R2或R3的任意之一为氢原子以外的取代基；取代 基AR为萘-2-基、苯并呋喃-5-基、苯并〔b〕噻吩-5-基、吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基、喹 啉-6-基、喹啉-3-基、异喹啉-6-基或IH-吲唑-5-基(上述残基可以被1个或2个以上 相同或不同的Xa取代，Xa表示碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基)；Y为氢原 子、甲基或乙基。〔B29〕如上述〔B23〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2 ;Rx为丁基、 异丁基、2-乙基丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基或环己基甲基、或者为取代基Rb，其中基 团Rb中的Q为苯基；A1为单键、取代有1 3个甲基或乙基或无取代的亚甲基、或者取代有 1 3个甲基或乙基或无取代的亚乙基；A2为单键；R2和R3均为氢原子，或者R2和R3同时 或各自独立地为甲基、氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基、二甲氨基，其中A1为单键或为无 取代的亚甲基，且R2或R3的任意之一为氢原子以外的取代基；取代基AR为萘-2-基、苯并 呋喃-5-基、苯并〔b〕噻吩-5-基、吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、 异喹啉-6-基或IH-吲唑-5-基(上述残基可以被1个或2个以上相同或不同的Xa取代， Xa表示碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基)；Y为氢原子、甲基或乙基。〔B30〕如上述〔B23〕所述的药物组合物，其中，通式(I)中，η为整数2 ;Rx为丁基、 异丁基、2-乙基丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基或者环己基甲基、或者为取代基Rb，其中 基团Rb中的Q为茚满-2-基；A1为单键、取代有1 3个甲基或乙基或无取代的亚甲基、 或者取代有1 3个甲基或乙基或无取代的亚乙基；A2为单键；R2和R3都为氢原子，或者R2 和R3同时或各自独立地为甲基、氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基、二甲氨基；取代基AR为 萘-2-基、苯并呋喃-5-基、苯并〔b〕噻吩-5-基、吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基、喹啉-6-基、 喹啉-3-基、异喹啉-6-基或IH-吲唑-5-基(上述残基可以被1个或2个以上相同或不 同的Xa取代，Xa表示碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基)；Y为氢原子、甲基或乙基。〔B31〕如上述〔Bi〕 〔B30〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)表示的化合 物或其盐为3- [3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5- (1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸、 3_{3-氨基-4-[2-(4-甲基苯基)乙基氧基]-5-(萘-2-基)苯基}丙酸、3_[3_氨基-4-环 戊基甲基氧基-5- (1H-吲哚-5-基〕苯基]丙酸、3- [3-氨基-4-环戊基甲基氧基-5- (1-甲 基-IH-吲哚-5-基)苯基]丙酸或者3-[3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5- (1H-吲 唑-5-基)苯基]丙酸中的任意物质。(B32)如上述〔Bi〕 〔B30〕任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)表示的化 合物或其盐为3- [3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5- (1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸。〔B33〕如上述〔Bi〕 〔B32〕任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物为固形 制剂的形态。〔B34〕一种药物组合物的制造方法，所述药物组合物含有作为有效成分的上述〔1〕 中记载的通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其中该制造方法包括如下工序 作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备所述药物 组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下，排除 该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触来制备所述药物组合物。(B34-2) 一种药物组合物的制造方法，所述药物组合物为上述〔Bl_2〕所述的药物 组合物，其中，该制造方法包括如下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原 糖成分的载体以外的载体来制备所述药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和 /或具有还原糖成分的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接 触来制备所述药物组合物。(B34-3) 一种药物组合物的制造方法，所述药物组合物为上述〔Bl_3〕所述的药物 组合物，其中，该制造方法包括如下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原 糖成分的载体以外的载体来制备所述药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和 /或具有还原糖成分的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接 触来制备所述药物组合物。(B35)如上述〔B34〕 〔B34-3〕任一项所述的制造方法，其中，该制造方法包括如 下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备 所述药物组合物。(B35-2)如上述〔B34〕 〔B34-3〕任一项所述的制造方法，其中，该制造方法包括 如下工序使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体并排除该还原糖与通式(I)表示的化 合物或其盐的接触来制备所述药物组合物。(B36)如上述〔B34〕 〔B35-2〕任一项所述的制造方法，其中，所述药物组合物为 干燥形态的药物组合物。(B36-2)如上述〔B34〕 〔B35-2〕任一项所述的制造方法，其中，可药用载体为干 燥载体。(B37)如上述〔B34〕 〔B36-2〕任一项所述的方法，其中，不使用选自由果糖、木 糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖以及麦芽糖醇组成的组中的还原糖和/或具有该还原糖成分的载体作为可药用载体。(B38)如上述〔B34〕 〔B37〕任一项所述的制造方法，其中，可药用载体为选自由 纤维素衍生物、淀粉类、淀粉衍生物、合成高分子化合物、非还原糖、多元醇类、脂肪酸衍生 物以及无机物质组成的组中的1种或2种以上的载体。(B38-2)如上述〔B34〕 〔B37〕任一项所述的制造方法，其中，可药用载体为选自 由结晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、羟丙 基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维 素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻糖、羧甲基 纤维素钙、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钠组成的组中的1种或2种以上的载体。(B39)如述〔B34〕 〔B38-2〕任一项所述的制造方法，其中，通式(I)表示的化合 物或其盐为上述〔B6〕 〔B32〕任一项所述的化合物或其盐。(B40) 一种药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物含有作为有效成分的上述〔 1〕中记载的通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其中，该稳定化方法包括如下 工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备所 述药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况 下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触来制备所述药物组合物。(B40-2) 一种药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物为上述〔B1-2〕所述的药 物组合物，其中，该稳定化方法包括如下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有 还原糖成分的载体以外的载体来制备所述药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原 糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐 的接触来制备所述药物组合物。(B40-3) 一种药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物为上述〔B1-3〕所述的药 物组合物，其中，该稳定化方法包括如下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有 还原糖成分的载体以外的载体来制备所述药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原 糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐 的接触来制备所述药物组合物。(B41)如上述〔B40〕 〔B40-3〕任一项所述的稳定化方法，其中，该稳定化方法包 括如下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来 制备所述药物组合物。(B41-2)如上述〔B40〕 〔B40-3〕任一项所述的稳定化方法，其中，该稳定化方法 包括如下工序使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体并排除该还原糖与通式(I)表示 的化合物或其盐的接触来制备所述药物组合物。(B42)如上述〔B40〕 〔B41-2〕任一项所述的稳定化方法，其中，所述药物组合物 为干燥形态的药物组合物。(B42-2)如上述〔B40〕 〔B41-2〕任一项所述的稳定化方法，其中，所述可药用载 体为干燥载体。(B43)如上述〔B40〕 〔B42-2〕任一项所述的稳定化方法，其中，使用除选自由果 糖、木糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖以及麦芽糖醇组成的组中的还原糖和/或具有该还原糖成 分的载体以外的载体作为可药用载体来制备所述药物组合物。
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(B44)如上述〔B40〕 〔B43〕任一项所述的稳定化方法，其中，可药用载体为选自 由纤维素衍生物、淀粉类、淀粉衍生物、合成高分子化合物、非还原糖、多元醇类、脂肪酸衍 生物以及无机物质组成的组中的1种或2种以上的载体。(B44-2)如上述〔B40〕 〔B43〕任一项所述的稳定化方法，其中，可药用载体为选 自由结晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、羟 丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤 维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻糖、羧甲 基纤维素钙、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钠组成的组中的1种或2种以上的载体。(B44-3)如上述〔B40〕 〔B43〕任一项所述的稳定化方法，其中，可药用载体为 选自由结晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、聚乙烯 吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓 醇、聚乙烯醇、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钙组成的组中的1种或2种以上的载体。(B44-4)如上述〔B40〕 〔B43〕任一项所述的稳定化方法，其中，可药用载体为选 自由结晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、羧甲基淀 粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、聚乙烯醇以及羧 甲基纤维素钙组成的组中的1种或2种以上的载体。(B45)如上述〔B40〕 〔B44-4〕任一项所述的稳定化方法，其中，通式(I)表示的 化合物或其盐为上述〔B6〕 〔B32〕任一项中所述的化合物或其盐。(B46)如上述〔B40〕 〔B45〕任一项所述的稳定化方法，其中，该稳定化方法是为 了防止通式(I)表示的化合物或其盐着色而进行的。(B47)如上述〔B40〕 〔B45〕任一项所述的稳定化方法，其中，该稳定化方法是为 了防止通式(I)表示的化合物或其盐分解而进行的。(B48) 一种药物组合物的储藏和/或流通方法，所述药物组合物含有作为有效成 分的上述〔1〕中记载的通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其中，作为可药用 载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备药物组合物；或者，在 作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下，排除该还原糖与通式 (I)表示的化合物或其盐的接触来制备药物组合物，由此对这样制备的药物组合物进行储 藏和/或流通。(B48-2) 一种药物组合物的储藏和/或流通方法，所述药物组合物为上述〔Bl_2〕 所述的药物组合物，其中，作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以 外的载体来制备药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分 的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触来制备药物组合 物，对这样制备的药物组合物进行储藏和/或流通。(B48-3) 一种药物组合物的储藏和/或流通方法，所述药物组合物为上述〔Bl_3〕 所述的药物组合物，其中，作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以 外的载体来制备药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分 的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触来制备药物组合 物，对这样制备的药物组合物进行储藏和/或流通。〔B49〕如上述〔B48〕 〔B48-3〕任一项所述的方法，其中，作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备药物组合物，对这样制备的药物组 合物进行储藏和/或流通。(B49-2)如上述〔B48〕 〔B48-3〕任一项所述的方法，其中，使用还原糖和/或具 有还原糖成分的载体作为可药用载体并排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的 接触来制备药物组合物，对这样制备的药物组合物进行储藏和/或流通。(B50)如上述〔B48〕 〔B49-2〕任一项所述的方法，其中，所述药物组合物为干燥 形态的药物组合物。(B50-2)如上述〔B48〕 〔B49-2〕任一项所述的方法，其中，所述可药用载体为干 燥载体。(B51)如上述〔B48〕 〔B50-2〕任一项所述的方法，其中，使用除选自由果糖、木 糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖以及麦芽糖醇组成的组中的还原糖和/或具有该还原糖成分的载 体以外的载体作为可药用载体来制备药物组合物，对这样制备的药物组合物进行储藏和/ 或流通。(B52)如上述〔B48〕 〔B51〕任一项所述的方法，其中，可药用载体为选自由纤维 素衍生物、淀粉类、淀粉衍生物、合成高分子化合物、非还原糖、多元醇类、脂肪酸衍生物以 及无机物质组成的组中的1种或2种以上的载体。(B52-2)如上述〔B48〕 〔B51〕任一项所述的方法，其中，可药用载体为选自由结 晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、羟丙基纤 维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、 部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻糖、羧甲基纤 维素钙、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钠组成的组中的1种或2种以上的载体。(B52-3)如上述〔B48〕 〔B51〕任一项所述的方法，其中，可药用载体为选自由结 晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、聚乙烯 醇、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钙组成的组中的1种或2种以上的载体。(B52-4)如上述〔B48〕 〔B51〕任一项所述的方法，其中，可药用载体为选自由结 晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、羧甲基淀粉钠、低 取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、聚乙烯醇以及羧甲基纤 维素钙组成的组中的1种或2种以上的载体。(B53)如上述〔B48〕 〔B52-4〕任一项所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物 或其盐为上述〔B6〕 〔B32〕任一项所述的化合物或其盐。根据本发明，能够提供含有通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的稳定的 药物组合物。由本发明提供的上述稳定的药物组合物减轻或排除了有效成分的分解和着 色，作为可稳定保存和/或流通的药物组合物是有用的。


图1是表示本申请化合物1的A形结晶的粉末X射线衍射光谱的图。图中，纵轴 表示强度(CPS)，横轴表示2 θ )。图2是表示本申请化合物1的A形结晶的差示扫描热量分析的图。图中，纵轴表示mW，横轴表示温度CC)。图3是表示本申请化合物1的A形结晶的红外吸收光谱的图。图中，纵轴表示透 过率(％)，横轴表示cm—1。图4是表示本申请化合物1的B形结晶的粉末X射线衍射光谱的图。图中，纵轴 表示强度(CPS)，横轴表示2 θ )。图5是表示本申请化合物1的B形结晶的差示扫描热量分析的图。图中，纵轴表 示mW，横轴表示温度(°C )。图6是表示本申请化合物1的B形结晶的红外吸收光谱的图。图中，纵轴表示透 过率(％)，横轴表示cm—1。图7是表示本申请化合物1的A形结晶的结晶形状的扫描型电子显微镜(SEM)照 片。图8是表示本申请化合物1的B形结晶的结晶形状的扫描型电子显微镜(SEM)照 片。
具体实施例方式本申请要求2008年1月18日在美利坚合众国提出的临时专利申请(61/021,910) 为优先权，通过参考的方式，本申请包含上述临时专利申请的说明书的全部公开内容作为 本说明书的公开内容。作为由本发明提供的稳定的药物组合物，可举出作为药物组合物中含有的有效成 分的化合物或其盐在药物组合物中的分解得以减轻或排除了的药物组合物。稳定的药物组 合物的其他方式是经时性的着色得以减轻或排除了的药物组合物。本发明的药物组合物 中，作为有效成分的通式(I)表示的化合物或其盐的分解和/或着色得以减轻或排除，具有 任一种效果或具有这两种效果，但其效果优选为减轻或排除了分解。并且，其效果有时也优 选为减轻或排除了着色。优选具有减轻或排除了分解以及减轻或排除了着色这两种效果。 作为由本发明提供的药物组合物，可举出含有作为有效成分的通式(I)表示的化合物或其 盐、以及1种或2种以上具有制剂化所需的功能的可药用载体的药物组合物。药物组合物 有时也意味着供给于流通和临床的制剂。通过本发明，提供一种稳定的药物组合物、其制造方法以及以通式(I)表示的化 合物或其盐为有效成分的药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物含有通式(I)表示的 化合物或其盐作为有效成分，减轻或排除了该有效成分的分解物的产生和着色等。作为药 物组合物的稳定化方法，可举出减轻或排除药物组合物中通式(I)表示的化合物或其盐的 分解的方法，可举出通过减轻或排除药物组合物中的通式(I)表示的化合物或其盐的经时 性着色从而减轻或排除药物组合物的经时性的着色的方法。并且，通过本发明，提供一种药 物组合物的储藏和/或流通的方法，其保持了含有通式(I)表示的化合物或其盐作为有效 成分的药物组合物的品质。对于本发明的药物组合物所含有的上述通式(I)表示的化合物，定义如下。有时 仅用“C”表示碳原子，用“H”表示氢原子，用“0”表示氧原子，用“S”表示硫原子，用“N”表 示氮原子。作为上述通式(I)中的Link，可举出碳原子数为1 3的直链状的饱和烃链、或碳原子数为2 3的直链状不饱和烃链。本发明的药物组合物所含有的通式(I)表示的化合 物中，作为直链状饱和烃链的直链，优选该链无取代。作为直链状的不饱和烃链，也优选该 链无取代。作为碳原子数为1 3的直链状饱和烃链，优选-(CH2)η-。η为1 3的任一整 数。η为1、2或3时极其特征性地表现出所期望的作用。优选η为1的亚甲基、η为2的亚 乙基或η为3的三亚甲基，特别优选η为2的亚乙基。作为碳原子数为2 3的不饱和烃链，意味着碳_碳键中具有双键不饱和键或三 键不饱和键的烃链。作为不饱和烃链，优选双键。双键的情况下，其双键的个数优选为1。 作为具体例，可举出碳原子数为2的具有1个双键的亚乙烯基。并且，作为例子可举出碳原 子数为2的具有1个三键的亚乙炔基、碳原子数为3的具有1个双键的丙烯-3-基、碳原子 数为3的具有1个三键的丙炔-3-基等。上述通式⑴中的芳香环(E)上的C2、C3、C4、C5和C6分别表示成环碳原子。成环 碳原子由于形成芳香环(E)，所以用C或CH的任意一个表示。其中，没有结合Rs或AR的任 意一个成环碳原子为取代有氨基的碳原子。Rs和AR分别结合在芳香环(E)上的C2、C3、C4、 C5或C6的任一个成环碳原子上，这意味着，例如AR结合在C2上时Rs与C3、C4、C5或C6的任 一个成环碳原子结合，AR结合在C3上时Rs与C2、C4、C5或C6的任一个成环碳原子结合，AR 结合在C4上时Rs与C2或C3的任一个成环碳原子结合。这些取代位置的组合之中，AR结合 在C2上、且Rs与C3、C4或C5的任意一个原子结合的情况是优选的例子，AR结合在C2上、且 Rs结合在C3或C4上的情况是特别优选的例子。AR结合在C3上、且Rs与C4、C5或C6的任 意一个原子结合的情况是优选的例子，AR结合在C3上、且Rs与C4或C5的任意一个原子结 合的情况是特别优选的例子。AR结合在C3上、且Rs与C4结合的情况是非常优选的一例。C2X3X4X5或C6之中没有结合Rs和AR的任意一个原子为取代有氨基的碳原子。 例如，AR结合在C2上、且Rs结合在C3上的情况下，C4、C5或C6之中的任一个成环碳原子为 取代有氨基的碳原子。若举出另一个例子，则意味着AR结合在C3上、且Rs结合在C4上时， C2X5或者C6之中任一个原子为取代有氨基的碳原子。这些组合或其他组合中，作为优选的 例子可举出AR结合在C2上、Rs结合在C3上、C4为取代有氨基的碳原子的情况；AR结合在 C2上、Rs结合在C4上、C5为取代有氨基的碳原子的情况；AR结合在C2上、Rs结合在C5上、 C4为取代有氨基的碳原子的情况；AR结合在C3上、Rs结合在C4上、C5为取代有氨基的碳原 子的情况；AR结合在C3上、Rs结合在C4上、C6为取代有氨基的碳原子的情况；AR结合在C3 上、Rs结合在C5上、C4为取代有氨基的碳原子的情况；AR结合在C3上、Rs结合在C6上、C5 为取代有氨基的碳原子的情况等。作为特别优选的例子，可以举出AR结合在C3上、Rs结 合在C4上、C5为取代有氨基的碳原子的情况；AR结合在C3上、Rs结合在C4上、C6为取代有 氨基的碳原子的情况，进而，AR结合在C3上、Rs结合在C4上、C5为取代有氨基的碳原子的 情况是非常优选的一例。进而，AR结合在C3上、Rs结合在C4上、C5为取代有氨基的碳原子的情况是非常优 选的一例。-A6-Qp的A6表示单键或亚甲基，Qp表示可以被1个或2个以上相同或不同的T1 取代的苯基。取代基T1表示碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基、羟基、氟原子、 氯原子、溴原子、三氟甲基、硝基、碳原子数为1 4的烷氧基、或者碳原子数为1 4的单 烷基氨基或二烷基氨基。作为-A6-Qp的具体例，可举出苯基、甲基苯基、氯苯基、苄基、甲基苄基、氯苄基、二氯苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、硝基苄基、甲氧基苯基、N-甲基氨基苄基、 N，N-二甲基氨基苄基等。上述通式(I)中的Rs被定义为-D-Rx或_N (Ry) (Rz)。D表示单键、氧原子、硫原子、-S(0)-、-S(O)2-或者-C(0)-。其中，氧原子和硫原 子是优选的例子，氧原子是特别优选的例子。作为优选的例子也可以举出D表示单键。Rx表示碳原子数为3 8的直链状或支链状饱和烷基、或者表示前面已给出的 Ra、Rb 或 Re。作为Rx中碳原子数为3 8的直链状或支链状的饱和烷基，可举出例如丙基、异 丙基、丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、2，2_ 二甲基丙基、己 基、4-甲基戊基、2，3_ 二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基等，但优选丁基、异丁基、2-乙基 丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基或者环己基甲基，特别优选丁基、异丁基或者2-乙基丁 基。并且，也有特别优选环戊基、环己基、环戊基甲基或者环己基甲基的其他方式。Rx中，Ra的R1被定义为可以被碳原子数为1 4的低级烷基取代的、碳原子数为 3 7的环状饱和烷基或碳原子数为6 8的稠环式饱和烷基。作为R1中碳原子数为3 7的环状饱和烷基，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，特别优选环戊基、环 己基、环庚基。作为R1中碳原子数为6 8的稠环式饱和烷基，可举出双环[2，2，1]庚基、 双环[2,2,2]辛基等。作为在R1上取代的碳原子数为1 4的低级烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔丁基等。作为被碳原子数为1 4的低级烷基取代的R1的例子，可举 出甲基环戊基、甲基环己基、甲基双环[2，2，1]庚基等。k被定义为0或1 3的任一整数，但优选k为0的键或k为1的亚甲基、k为2 的亚乙基，特别优选k为0的键或k为1的亚甲基。作为Ra的例子，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环 丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、3-环己 基丙基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、3，4_ 二甲基环戊基、4-甲基环己基、4，4_ 二甲基 环己基、4-乙基环己基、4-甲基环己基甲基、双环[2，2，1]庚烷-2-甲基、双环[2，2，2]辛 烷-2-甲基、3-甲基双环[2，2，1]庚烷-2-甲基、双环[2，2，1]庚-1-基甲基、双环[2，2，2] 辛-1-甲基等，优选环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环戊基乙基、2-环 己基乙基，特别优选环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、环己基甲基。Rx中，Rb的A2被定义为单键、氧原子、硫原子、-S(O) _、-S(O)2-或_N(R4)-。R4定 义为碳原子数为1 4的低级烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基 等，甲基、乙基是特别优选的例子。因此，A2中特别优选的例子可举出单键、氧原子、硫原 子、-N(甲基)-、-N(乙基)-。尤其优选A2为单键。A1被定义为单键、或碳原子数为1 3的亚烷基(a)即亚甲基、亚乙基或者三亚甲 基，可举出单键、取代有1 3个甲基或乙基或无取代的亚甲基、或者取代有1 3个甲基或 乙基或无取代的亚乙基。其中，A2表示氧原子、硫原子、-S(0)-、-S(0)2-或-N(R4)-时A1为亚 乙基或三亚甲基的任一基团。亚烷基(a)也包括取代有碳原子数为1 4的低级烷基或苯 基的情况。此时的碳原子数为1 4的低级烷基可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、叔丁基等，但甲基、乙基是优选的例子。作为A1的具体例，可举出亚甲基、甲基亚甲基、乙
36基亚甲基、苯基亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基、二甲基亚乙基、乙基亚乙基、苯基亚乙基、三亚 甲基、甲基三亚甲基等。其中A2表示单键时，特别优选A1为单键或者亚甲基、甲基亚甲基或 亚乙基，有时也特别优选A1为单键。A2表示氧原子、硫原子、-S(0)-、-S(0)2-或-N(R4)-时， A1特别优选为亚乙基。Rb的Q被定义为部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环 (q)的残基，杂环(q)意味着含有1 4个相同或不同的选自由氮原子、氧原子以及硫原子 组成的组中的成环杂原子的环。“残基”是指通过除去成环原子上结合的氢原子而形成的 一价基团。单环式的碳环或杂环的残基表示原子数为5 7的部分饱和或完全不饱和的取 代基，例如可举出苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑 基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基等。其中，苯基、噻吩基、呋喃基、吡 啶基、噁唑基是优选的例子，苯基是特别优选的例子。稠合二环式的碳环或者杂环表示原子数为8 11的部分不饱和或完全不饱和的 环，作为其残基，可举出例如萘基、四氢萘基、茚满基、茚基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯 并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喷唑基、4H-苯并吡喃基、二 氢苯并二噁烷基、苯并异噁唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噻吩并吡啶 基、噻吩并吡唑基、1，3- 二氢苯并咪唑基、二氢-3H-苯并噁唑基、二氢-3H-苯并噻唑基等。 这些中作为优选的例子可举出萘基、四氢萘基、茚满基、吲哚基、二氢苯并二噁烷基，茚满基 是特别优选的例子之一。Q以环上的任意位置与A2结合。作为表示出结合位置的Q的优选例，可举出苯基、 2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、3_或4-吡啶基、2_、4_或5-噁唑基、1-或2-萘基、1_、 2-、5_或6-四氢萘基、茚满-1-基、茚满-2-基、茚满-4-基、茚满-5-基、1-、2-、3-、4-、5_、 6-或7-吲哚基、2-或者5-或6- 二氢苯并二噁烷基等，这些中非常优选苯基或茚满-2-基。Rb中，R2和R3为Q的取代基，各自独立地表示氢原子、碳原子数为1 4的 直链状或支链状饱和烷基、氧代、硫代、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、-OR5、-N(Re) (R6，)、-NHCOR7, -NHSO2R8, -A6-Qa,或者R2和R3相互连接表示亚甲基二氧基。作为碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔丁基等，甲基是特别优选的例子。-N(R6) (R6')的R6表示氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基。R6’与R6含义相 同，或者R6’与R6相连并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元环，表示饱和的含氮环烷 基或吗啉基。因此，作为-N(R6) (R6')的具体例，可举出氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、 N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N, N- 二甲氨基、N, N- 二乙基氨基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基 等，N, N- 二甲氨基、哌啶基、吗啉基等是优选的例子，N, N- 二甲基氨基是特别优选的例子。作为R2和R3，优选的例子可举出氢原子、甲基、氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基 或者二甲氨基。作为R2和R3，优选都为氢原子，或者优选的其他方式是R2和R3同时或者各 自独立地为甲基、氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基或二甲氨基。R5和R7各自独立地被定义为氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基或-A6-Qa基。 作为碳原子数为1 4的低级烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基 等，其中甲基是优选的例子。-A6-Qa的A6与上述含义相同。Qa被定义为部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环(qa)，杂环(qa)意味着含有1 4个相同或不同的选自由氮原子、 氧原子以及硫原子组成的组中的成环杂原子的取代基。单环式的碳环或者杂环是原子数为 5 7的部分不饱和或完全不饱和的环，作为其残基，可举出例如苯基、噻吩基、呋喃基、吡 咯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、 三唑基、四唑基等。稠合二环式的碳环或者杂环表示原子数为8 11的部分不饱和或完全 不饱和的环，作为其残基，可举出例如萘基、茚满基、茚基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并 呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基等。Qa以其环上的任意位置与A6结合。进而，Qa可以被1个或2个以上相同或不同 的T1取代。T1与上述含义相同。作为-A6-Qa的具体例，可举出苯基、甲基苯基、氯苯基、苄基、甲基苄基、氯苄基、二 氯苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、硝基苄基、甲氧基苯基、N-甲基氨基苄基、N，N- 二甲氨基苄 基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、批唑基、 噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、茚满基、茚基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并 呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基等。R8被定义为碳原子数为1 4的低级烷基，作为碳原子数为1 4的低级烷基，可 举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。因此，R2和R3中作为优选的例子，可举出氢原子、甲基、氟原子、氯原子、三氟甲基、 甲氧基、二甲氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基，特别优选氢原子、甲基、氟原子、氯原子、 三氟甲基、甲氧基、二甲氨基。Q表示苯基、A1表示单键或表示无取代的亚甲基、且A2表示单 键时，优选R2或R3的至少任意之一表示氢原子以外的取代基。Rb中作为特别优选的例子，可举出2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯 基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、茚满-2-基、4-甲基茚满-2-基、5-甲基 茚满-2-基、4，7- 二甲基茚满-2-基、5，6- 二甲基茚满-2-基、4-氟茚满-2-基、5-氟茚 满-2-基、4，7- 二氟茚满-2-基、5，6- 二氟茚满-2-基、4-氯茚满_2_基、5-氯茚满_2_基、 4，7- 二氯茚满-2-基、5，6- 二氯茚满-2-基、4-甲氧基茚满_2_基、5-甲氧基茚满_2_基、 4，7- 二甲氧基茚满-2-基、5，6- 二甲氧基茚满-2-基、1-苯基乙基、1-(2-氟苯基)乙基、 1-(3-氟苯基)乙基、1-(4_氟苯基)乙基、1-(2_氯苯基)乙基、1-(3_氯苯基)乙基、
1-(4_氯苯基)乙基、2-甲基苯基甲基、3-甲基苯基甲基、4-甲基苯基甲基、2，3_二甲基苯 基甲基、3，5- 二甲基苯基甲基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2-氯苯基甲 基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3- 二氟苯基甲基、2，4_ 二氟苯基甲基、2，5- 二氟苯基 甲基、3，4_ 二氟苯基甲基、2，3- 二氯苯基甲基、2，4_ 二氯苯基甲基、2，5- 二氯苯基甲基、2， 6- 二氯苯基甲基、3，4_ 二氯苯基甲基、3，5- 二氯苯基甲基、3，6_ 二氯苯基甲基、2_(三氟甲 基)苯基甲基、3-(三氟甲基)苯基甲基、4-(三氟甲基)苯基甲基、2-(2_甲基苯基)乙基、
2-(3-甲基苯基)乙基、2-(4_甲基苯基)乙基、2-(2_甲氧基苯基)乙基、2-(3_甲氧基苯 基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(2_氟苯基)乙基、2-(3_氟苯基)乙基、2-(4_氟苯 基)乙基、2-(2_氯苯基)乙基、2-(3_氯苯基)乙基、2-(4_氯苯基)乙基、2-[2-(三氟甲 基)苯基]乙基、2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基、2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基、2-[4-(N， N-二甲氨基)苯基]乙基、2-苯基氧基乙基、2-(2-氯苯基氧基)乙基、2-(3-氯苯基氧基) 乙基、2-(4_氯苯基氧基)乙基、2-(苯硫基)乙基、2-(N-苯基-N-甲基氨基)乙基或者2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基等。作为特别优选的例子之一，还可举出茚满-2-基。Rc的ρ被定义为2 4的任一整数，但优选ρ为2时(CH2)p表示亚乙基、ρ为3时 (CH2)p表示三亚甲基，ρ为2时(CH2)p表示亚乙基是特别优选的例子。A4表示单键或者表 示亚甲基或亚乙基，单键或亚甲基是特别优选的例子。A5表示-C (0) -、-C (S)-或-S (0) 2_， 任一个都是优选的例子。Rd表示氢原子、碳原子数为1 8的烷基、或者基团Qa。Re表示 碳原子数为1 8的烷基、-A6-Qa基、-(CH2)iR14基、-OR28基、-SR28基或-N(R29) (R30)基。基 团Qa和-A6-Qa表示与上述同样的含义。碳原子数为1 8的烷基表示直链状或支链状的饱和烷基、或直链状或支链状的 部分含有不饱和键的烷基、或者可以含有碳原子数为3 7的环烷基的烷基，例如可举出 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、2，2_ 二甲基丙 基、己基、4-甲基戊基、2，3_ 二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、2-环戊基 乙基、2-环己基乙基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、3，4_二甲基环戊基、4-甲基环己基、4， 4- 二甲基环己基、4-乙基环己基、4-甲基环己基甲基等。-(CH2)iR14的i表示1 3的任一整数，R14表示羟基、碳原子数为1 4的烷氧基、 羧基或者碳原子数为1 4的N，N- 二烷基氨基甲酰基。作为碳原子数为1 4的烷氧基， 可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或者叔丁氧基等。作为碳原子 数为1 4的N，N- 二烷基氨基甲酰基，可举出N，N- 二甲基氨基甲酰基、N, N- 二乙基氨基 甲酰基等。-OR28或-SR28的R28表示碳原子数为1 8的烷基或-A6-Qa,这些基团与上述的含 义相同。-N(R29) (R30)的R29表示碳原子数为1 8的烷基、碳原子数为1 4的烷氧基羰 基或-A6-Qa。其中碳原子数为1 8的烷基和-A6-Qa与上述含义相同。作为碳原子数为 1 4的烷氧基羰基，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基 羰基、异丁氧基羰基或者叔丁氧基羰基等。R3tl表示氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基， 或者R3°和R29相连并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元环的饱和的含氮环烷基或吗 啉基。碳原子数为1 4的低级烷基的含义与上述含义相同。“R3°和R29相连并与同它们 结合的氮原子一起形成3 6元环的饱和的含氮环烷基或吗啉基”时的例子可举出例如吡 咯烷基、哌嗪基、吗啉基等含有氮原子的环状氨基烷基等。作为Rd中优选的例子，可举出氢原子或者甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、苯基、4-甲基苯基、 4-氯苯基、4-氟苯基、苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基等。作为Rd中特别优选的例子，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙 基、环戊基、环己基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、苄基、4-氯苯基甲基或者 4-氟苯基甲基等。作为取代基-A4-Rd中优选的例子，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 戊基、异戊基、环丙基、环丙基甲基、2_(环丙基)乙基、环戊基、环戊基甲基、2-(环戊基)乙 基、环己基、环己基甲基、2-(环己基)乙基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、苄基、 4-氯苯基甲基、4-氟苯基甲基、2-(4_氯苯基)乙基、2-(4_氟苯基)乙基、吡啶-2-基、吡
39啶-3-基、吡啶-4-基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基或者(吡啶-4-基)甲基等。作为取代基-A4-Rd中特别优选的例子，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异 丁基、戊基、异戊基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、苯基、 4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、苄基、4-氯苯基甲基、4-氟苯基甲基、2-(4_氯苯基)乙 基或者2-(4-氟苯基)乙基等。作为Re中优选的例子，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、 环丙基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯 基、苯基甲基、4-氯苯基甲基、4-氟苯基甲基、批啶-2-基、批啶-3-基、批啶-4-基、呋 喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧 基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环戊氧基、环己氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、苯 氧基、4-甲基苯氧基、4-氯苯氧基、4-氟苯氧基、甲硫基、氨基、N-甲基氨基、N, N- 二甲氨 基、N-乙基氨基、N，N- 二乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N- 丁基氨基、N-异丁基氨 基、N-叔丁基氨基、N-环丙基氨基、N-环戊基氨基、N-环己基氨基、N-苯基氨基、N- (4-甲 基苯基)氨基、N-(4-氯苯基)氨基、N-(4-氟苯基)氨基、N-(吡啶-2-基)氨基、N-(吡 啶-3-基)氨基、N-(吡啶-4-基)氨基、N-(呋喃-2-基)氨基、N-(呋喃-3-基)氨基、 N-(噻吩-2-基)氨基、N-(噻吩-3-基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、甲氧基羰基氨基 或者乙氧基羰基氨基等。作为Re中特别优选的例子，可举出异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环戊 基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、丙氧基、异 丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环戊氧基、环己氧基、环戊基甲氧基、环己 基甲氧基、苯氧基、4-甲基苯氧基、4-氯苯氧基、4-氟苯氧基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、 N- 丁基氨基、N-异丁基氨基、N-叔丁基氨基、N-环丙基氨基、N-环戊基氨基、N-环己基氨 基、N-苯基氨基、N-(4-甲基苯基)氨基、N-(4-氯苯基)氨基、N-(4-氟苯基)氨基、吡咯 烷基、哌啶基或者吗啉基等。作为-A5-Re中优选的例子，可举出乙酰基、硫代乙酰基、甲烷磺酰基、丙酰基、乙基 硫代羰基、丁酰基、丙基硫代羰基、异丁酰基、异丙基硫代羰基、异丙基磺酰基、戊酰基、丁基 硫代羰基、异戊酰基、异丁基硫代羰基、特戊酰基、叔丁基硫代羰基、环丙基羰基、环丙基硫 代羰基、环戊基羰基、环戊基硫代羰基、环己基羰基、环己基硫代羰基、环戊基甲基羰基、环 戊基甲基硫代羰基、环己基甲基羰基、环己基甲基硫代羰基、苯甲酰基、硫代苯甲酰基、苯磺 酰基、4-甲基苯基羰基、4-甲基苯基硫代羰基、4-甲基苯磺酰基、4-氯苯基羰基、4-氯苯基 硫代羰基、4-氟苯基羰基、4-氟苯基硫代羰基、苯甲基羰基、4-甲基苯甲基羰基、4-氯苯甲 基羰基、4-氟苯甲基羰基、(吡啶-2-基)羰基、(吡啶-2-基)硫代羰基、(吡啶-3-基)羰 基、(吡啶-4-基)羰基、(呋喃-2-基)羰基、(噻吩-2-基)羰基、甲氧基羰基、甲基硫代 羰基、甲氧基硫代羰基、甲氧羰基氨基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-甲基硫代 氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基硫代氨基甲酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、 乙氧基羰基、乙氧基羰基氨基羰基、N-乙基氨基甲酰基、N-乙基硫代氨基甲酰基、N，N-二乙 基氨基甲酰基、N，N-二乙基硫代氨基甲酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、丙氧基羰基、N-丙基氨 基甲酰基、N-丙基硫代氨基甲酰基、异丙氧基羰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-异丙基硫代氨基甲酰基、丁氧基羰基、N- 丁基氨基甲酰基、N- 丁基硫代氨基甲酰基、异丁氧基羰基、N-异 丁基氨基甲酰基、N-异丁基硫代氨基甲酰基、叔丁氧基羰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-叔 丁基硫代氨基甲酰基、环丙氧基羰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-环丙基硫代氨基甲酰基、环 戊氧基羰基、N-环戊基氨基甲酰基、N-环戊基硫代氨基甲酰基、环己氧基羰基、N-环己基氨 基甲酰基、N-环己基硫代氨基甲酰基、环戊基甲氧基羰基、环己基甲氧基羰基、苯氧基羰基、 N-苯基氨基甲酰基、N-苯基硫代氨基甲酰基、4-甲基苯氧基羰基、N-(4-甲基苯基)氨基 甲酰基、N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基、4-氯苯氧基羰基、N-(4-氯苯基)氨基甲酰基、 N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基、4-氟苯氧基羰基、N-(4-氟苯基)氨基甲酰基、N-(4-氟 苯基)硫代氨基甲酰基、苯基甲氧基羰基、4-甲基苯基甲氧基羰基、4-氯苯基甲氧基羰基、 4-氟苯基甲氧基羰基、N-(批啶-2-基)氨基甲酰基、N-(批啶-2-基)硫代氨基甲酰基、 N-(卩比啶-3-基)氨基甲酰基、N-(卩比啶-3-基)硫代氨基甲酰基、N-(卩比啶-4-基)氨基甲 酰基、N-(吡啶-4-基)硫代氨基甲酰基、N-(呋喃-2-基)氨基甲酰基、N-(噻吩-2-基) 氨基甲酰基、(吡咯烷基-1-基)羰基、(哌啶基-1-基)羰基或者(吗啉代-4-基)羰基寸。作为-A5-Re中特别优选的例子，可举出异丁酰基、异丙基硫代羰基、异丙基磺酰 基、戊酰基、丁基硫代羰基、异戊酰基、异丁基硫代羰基、特戊酰基、叔丁基硫代羰基、环丙基 羰基、环丙基硫代羰基、环戊基羰基、环戊基硫代羰基、环己基羰基、环己基硫代羰基、环戊 基甲基羰基、环戊基甲基硫代羰基、环己基甲基羰基、环己基甲基硫代羰基、苯甲酰基、硫代 苯甲酰基、苯磺酰基、4-甲基苯基羰基、4-甲基苯基硫代羰基、4-甲基苯磺酰基、4-氯苯基 羰基、4-氯苯基硫代羰基、4-氟苯基羰基、4-氟苯基硫代羰基、异丙氧基羰基、N-异丙基氨 基甲酰基、N-异丙基硫代氨基甲酰基、丁氧基羰基、N- 丁基氨基甲酰基、N- 丁基硫代氨基 甲酰基、异丁氧基羰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-异丁基硫代氨基甲酰基、叔丁氧基羰基、 N-叔丁基氨基甲酰基、N-叔丁基硫代氨基甲酰基、环丙氧基羰基、N-环丙基氨基甲酰基、 N-环丙基硫代氨基甲酰基、环戊氧基羰基、N-环戊基氨基甲酰基、N-环戊基硫代氨基甲酰 基、环己氧基羰基、N-环己基氨基甲酰基、N-环己基硫代氨基甲酰基、环戊基甲氧基羰基、 环己基甲氧基羰基、苯氧基羰基、N-苯基氨基甲酰基、N-苯基硫代氨基甲酰基、4-甲基苯氧 基羰基、N-(4-甲苯基)氨基甲酰基、N-(4-甲苯基)硫代氨基甲酰基、4-氯苯氧基羰基、 N-(4-氯苯基)氨基甲酰基、N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基、4-氟苯氧基羰基、N-(4-氟 苯基)氨基甲酰基、N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基、(吡咯烷基-1-基)羰基、(哌啶 基-1-基)羰基或者(吗啉代-4-基)羰基等。作为Rc的具体例，可举出2-(N-异丁酰基-N-甲基氨基)乙基、2_ (N-乙基_N_异 丁酰基氨基)乙基、2-(N-异丁酰基-N-丙基氨基)乙基、2-(N-异丁酰基-N-异丙基氨 基)乙基、2-(N-丁基-N-异丁酰基氨基)乙基、2-(N-异丁基-N-异丁酰基氨基)乙基、 2-(N-环丙基-N-异丁酰基氨基)乙基、2-(N-环戊基-N-异丁酰基氨基)乙基、2-(N-环戊 基甲基-N-异丁酰基氨基)乙基、2-(N-环己基-N-异丁酰基氨基)乙基、2-(N-环己基甲 基-N-异丁酰基氨基)乙基、2-(N-异丁酰基-N-苯基氨基)乙基、2-[N-异丁酰基-N-(4-甲 基苯基)氨基]乙基、2-[N-(4-氯苯基)-N-异丁酰基氨基]乙基、2-[N-(4-氟苯基)-N-异 丁酰基氨基]乙基、2-(N-苄基-N-异丁酰基氨基)乙基、2-[N-(4-氯苯基甲基)-N-异丁 酰基氨基]乙基、2-[N-(4-氟苯基甲基)-N-异丁酰基氨基]乙基、2-[N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-异丁酰基氨基]乙基、2-[N-[2_(4-氟苯基)乙基]-N-异丁酰基氨基]乙基、 2_(N-异丁基硫代羰基-N-甲基氨基)乙基、2-(N_异丁基硫代羰基-N-异丙基氨基)乙基、 2-(N-丁基-N-异丁基硫代羰基氨基)乙基、2-(N-异丁基-N-异丁基硫代羰基氨基)乙基、 2-(N-环戊基-N-异丁基硫代羰基氨基)乙基、2-(N-环戊基甲基-N-异丁基硫代羰基氨 基)乙基、2-(N-异丁基硫代羰基-N-苯基氨基)乙基、2-(N-苄基-N-异丁基硫代羰基氨 基)乙基、2-[N-(4-氟苯基甲基)-N-异丁基硫代羰基氨基]乙基、2-(N-甲基-N-特戊酰基 氨基)乙基、2-(N-异丙基-N-特戊酰基氨基)乙基、2-(N-丁基-N-特戊酰基氨基)乙基、 2_(N-异丁基-N-特戊酰基氨基)乙基、2-(N-环己基-N-特戊酰基氨基)乙基、2-(N-环己 基甲基-N-特戊酰基氨基)乙基、2-(N苯基-N-特戊酰基氨基)乙基、2-(N-苄基-N-特戊 酰基氨基)乙基、2-(N-环戊基羰基-N-甲基氨基)乙基、2-(N-丁基-N-环戊基羰基氨基) 乙基、2- (N-环戊基羰基-N-异丁基氨基)乙基、2- (N-环戊基羰基-N-环戊基甲基氨基) 乙基、2-(N-环戊基羰基-N-苯基氨基)乙基、2-[N-环戊基羰基-N-(4-氟苯基)氨基]乙 基、2-(N-苄基-N-环戊基羰基氨基)乙基、2-[N-环戊基羰基-N-(4-氟苯基甲基)氨基] 乙基、2-(N甲基-N-苯磺酰基氨基)乙基、2-(N乙基-N-苯磺酰基氨基)乙基、2-(N-苯磺 酰基-N-丙基氨基)乙基、2-(N-异丙基-N-苯磺酰基氨基)乙基、2-(N-丁基-N-苯磺酰 基氨基)乙基、2-(N-异丁基-N-苯磺酰基氨基)乙基、2-(N-环丙基-N-苯磺酰基氨基) 乙基、2-(N-环戊基-N-苯磺酰基氨基)乙基、2-(N-环戊基甲基-N-苯磺酰基氨基)乙 基、2-(N-环己基-N-苯磺酰基氨基)乙基、2-(N-环己基甲基-N-苯磺酰基氨基)乙基、 2-(N-苯基-N-苯磺酰基氨基)乙基、2-[N-(4-氟苯基)-N-苯磺酰基氨基]乙基、2_(N_苄 基-N-苯磺酰基氨基)乙基、2-[N-(N-丁基氨基甲酰基)-N-甲基氨基]乙基、2-[N-丁 基-N-(N-丁基氨基甲酰基)氨基]乙基、2-[N-(N-丁基氨基甲酰基)-N-异丁基氨基]乙 基、2-[N-(N- 丁基氨基甲酰基)-N-环戊基氨基]乙基、2-[N-(N- 丁基氨基甲酰基)-N-环 己基甲基氨基]乙基、2-[N-(N-丁基氨基甲酰基)-N-苯基氨基]乙基、2-{N-(N-丁基氨 基甲酰基)-N-(4-氟苯基)氨基}乙基、2-[N-苄基-N-(N-丁基氨基甲酰基)氨基]乙 基、2-{N-(N-丁基氨基甲酰基)-N-(4-氟苯基甲基)氨基}乙基、2-{N-(N-丁基氨基甲酰 基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}乙基、2-[N-(N-异丙基硫代氨基甲酰基)-N-甲基氨 基]乙基、2-[N-丁基-N-(N-异丙基硫代氨基甲酰基)氨基]乙基、2-[N-异丁基-N-(N-异 丙基硫代氨基甲酰基)氨基]乙基、2-[N-环戊基-N-(N-异丙基硫代氨基甲酰基)氨基]乙 基、2-[N-环己基甲基-N-(N-异丙基硫代氨基甲酰基)氨基]乙基、2-[N-(N-异丙基硫代氨 基甲酰基)-N-苯基氨基]乙基、2-{N-(4-氟苯基)-N-(N-异丙基硫代氨基甲酰基)氨基} 乙基、2-[N-苄基-N-(N-异丙基硫代氨基甲酰基)氨基]乙基、2-(N-异丁氧基羰基-N-甲 基氨基)乙基、2-(N-丁基-N-异丁氧基羰基氨基)乙基、2-(N-异丁基-N-异丁氧基羰基氨 基)乙基、2-(N环戊基-N-异丁氧基羰基氨基)乙基、2-(N-环己基甲基-N-异丁氧基羰基 氨基)乙基、2-(N-异丁氧基羰基-N-苯基氨基)乙基、2-[N-(4-氟苯基)-N-异丁氧基羰基 氨基]乙基、2-(N-苄基-N-异丁氧基羰基氨基)乙基、2-[N-(N-环戊基氨基甲酰基)-N-甲 基氨基]乙基、2-[N-丁基-N-(N环戊基氨基甲酰基)氨基]乙基、2-[N-(N-环戊基氨基甲 酰基)-N_异丁基氨基]乙基、2-[N-环戊基-N-(N环戊基氨基甲酰基)氨基]乙基、2-[N-环 己基甲基-N-(N-环戊基氨基甲酰基)氨基]乙基、2-[N-(N-环戊基氨基甲酰基)-N-苯基 氨基]乙基、2-[N-苄基-N-(N-环戊基氨基甲酰基)氨基]乙基、2-[N-(N-环己基硫代氨
42基甲酰基)-N-甲基氨基]乙基、2-[N_ 丁基-N_(N-环己基硫代氨基甲酰基)氨基]乙基、 2- [N- (N-环己基硫代氨基甲酰基)-N-异丁基氨基]乙基、2- [N- (N-环己基硫代氨基甲酰 基)-N-环戊基氨基]乙基、2-[N-环己基甲基-N-(N-环己基硫代氨基甲酰基)氨基]乙 基、2- [N- (N-环己基硫代氨基甲酰基)-N-苯基氨基]乙基、2- [N-苄基-N- (N-环己基硫代 氨基甲酰基)氨基]乙基、2-(N-甲基-N-苯氧羰基氨基)乙基、2-(N-丁基-N-苯氧羰基氨 基)乙基、2-(N-异丁基-N-苯氧羰基氨基)乙基、2-(N-环戊基-N-苯氧羰基氨基)乙基、 2-(N-环己基甲基-N-苯氧羰基氨基)乙基、2-(N-苯基-N-苯氧羰基氨基)乙基、2-(N-苄 基-N-苯氧羰基氨基)乙基、2-[N-甲基-N-(N-苯基氨基甲酰基)氨基]乙基、2-[N-丁 基-N-(N-苯基氨基甲酰基)氨基]乙基、2-[N-异丁基-N-(N-苯基氨基甲酰基)氨基] 乙基、2-[N-环戊基-N-(N-苯基氨基甲酰基)氨基]乙基、2-[N-环己基甲基-N-(N-苯基 氨基甲酰基)氨基]乙基、2-[N-苯基-N-(N-苯基氨基甲酰基)氨基]乙基或者2-[N-苄 基-N-(N-苯基氨基甲酰基)氨基]乙基等。上述通式(I)中的Rs表示-N(Ry) (Rz)时，Rz的含义与Rx相同，或者Rz表示甲 基、乙基或-A5-Re基。对于-A5-Re,含义与上述相同。作为Rz的特别优选的例子，可举出丁基、异丁基、2-乙基丁基、环戊基、环己基、环 庚基、环戊基甲基、环己基甲基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯 基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、茚满-2-基、4-甲基茚满-2-基、5-甲基茚满_2_基、 4，7- 二甲基茚满-2-基、5，6_ 二甲基茚满-2-基、4-氟茚满_2_基、5-氟茚满_2_基、4， 7- 二氟茚满-2-基、5，6- 二氟茚满-2-基、4-氯茚满-2-基、5-氯茚满_2_基、4，7- 二氯 茚满-2-基、5，6- 二氯茚满-2-基、4-甲氧基茚满-2-基、5-甲氧基茚满_2_基、4，7- 二甲 氧基茚满-2-基、5，6- 二甲氧基茚满-2-基、1-苯基乙基、1-(2-氟苯基)乙基、1- (3-氟苯 基)乙基、1-(4-氟苯基)乙基、1-(2-氯苯基)乙基、1-(3-氯苯基)乙基、1-(4-氯苯基) 乙基、2-甲基苯基甲基、3-甲基苯基甲基、4-甲基苯基甲基、2，3_ 二甲基苯基甲基、3，5_ 二 甲基苯基甲基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲 基、4-氯苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、3，4-二 氟苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4_ 二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6_ 二氯苯基 甲基、3，4_ 二氯苯基甲基、3，5- 二氯苯基甲基、3，6_ 二氯苯基甲基、2-(三氟甲基)苯基甲 基、3-(三氟甲基)苯基甲基、4-(三氟甲基)苯基甲基、2-(2_甲基苯基)乙基、2-(3_甲基 苯基)乙基、2-(4_甲基苯基)乙基、2-(2_甲氧基苯基)乙基、2-(3_甲氧基苯基)乙基、 2-(4_甲氧基苯基)乙基、2-(2_氟苯基)乙基、2-(3_氟苯基)乙基、2-(4_氟苯基)乙基、 2-(2_氯苯基)乙基、2-(3_氯苯基)乙基、2-(4_氯苯基)乙基、2-[2-(三氟甲基)苯基] 乙基、2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基、2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基、2-[4-(N，N-二甲氨 基)苯基]乙基、2-苯氧基乙基、2-(2_氯苯氧基)乙基、2-(3_氯苯氧基)乙基、2-(4_氯 苯氧基)乙基、2-(苯硫基)乙基、2-(N-苯基-N-甲基氨基)乙基、2-(N-乙基-N-苯基氨 基)乙基、异丁酰基、异丙基硫代羰基、异丙基磺酰基、戊酰基、丁基硫代羰基、异戊酰基、异 丁基硫代羰基、特戊酰基、叔丁基硫代羰基、环丙基羰基、环丙基硫代羰基、环戊基羰基、环 戊基硫代羰基、环己基羰基、环己基硫代羰基、环戊基甲基羰基、环戊基甲基硫代羰基、环己 基甲基羰基、环己基甲基硫代羰基、苯甲酰基、硫代苯甲酰基、苯磺酰基、4-甲基苯基羰基、 4-甲基苯基硫代羰基、4-甲基苯磺酰基、4-氯苯基羰基、4-氯苯基硫代羰基、4-氟苯基羰基、4-氟苯基硫代羰基、异丙氧基羰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-异丙基硫代氨基甲酰基、 丁氧基羰基、N- 丁基氨基甲酰基、N- 丁基硫代氨基甲酰基、异丁氧基羰基、N-异丁基氨基 甲酰基、N-异丁基硫代氨基甲酰基、叔丁氧基羰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-叔丁基硫代 氨基甲酰基、环丙氧基羰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-环丙基硫代氨基甲酰基、环戊氧基羰 基、N-环戊基氨基甲酰基、N-环戊基硫代氨基甲酰基、环己氧基羰基、N-环己基氨基甲酰 基、N-环己基硫代氨基甲酰基、环戊基甲氧基羰基、环己基甲氧基羰基、苯氧基羰基、N-苯 基氨基甲酰基、N-苯基硫代氨基甲酰基、4-甲基苯氧基羰基、N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基、 N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基、4-氯苯氧基羰基、N-(4-氯苯基)氨基甲酰基、N-(4-氯 苯基)硫代氨基甲酰基、4-氟苯氧基羰基、N-(4-氟苯基)氨基甲酰基、N-(4-氟苯基)硫代 氨基甲酰基、(吡咯烷基-1-基)羰基、(哌啶基-1-基)羰基、(吗啉代-4-基)羰基等。Ry表示氢原子以外的基团时，对于Rz，作为特别优选的例子可以举甲基和乙基。Ry表示氢原子、碳原子数为1 8的烷基或-A6-Qp基，或者Ry和Rz相连并与同 它们结合的氮原子一起形成原子数为3 7的饱和或不饱和的含氮环状取代基。碳原子数 为1 8的烷基表示直链状或支链状的饱和烷基、或直链状或支链状的部分含有不饱和键 的烷基、或者含有碳原子数为3 7的环状烷基的烷基。作为例子，可举出甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、2，2_ 二甲基丙基、己基、4-甲基 戊基、2，3_ 二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、2-环戊基乙基、2-环己基 乙基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、3，4_ 二甲基环戊基、4-甲基环己基、4，4_ 二甲基环己 基、4-乙基环己基、4-甲基环己基甲基等。-A6-Qp与上述的含义相同。作为Ry的特别优选的例子，可举出氢原子、甲基、乙基、异丁基等。Ry和Rz相连并与同它们结合的氮原子一起形成原子数为3 7的饱和或不饱和 的含氮环状取代基，作为这些的具体例，可举出1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-高哌啶基、1-哌 嗪基、4-吗啉基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吡唑-1-基等含有氮原子的环状取代基，这些都 是优选的例子。该含氮环状取代基可以被1个或2个相同或不同的碳原子数为1 4的低级烷基 取代。作为碳原子数为1 4的低级烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基等。作为取代基-N(Ry) (Rz)中特别优选的例子，可举出N，N-二甲氨基、N-乙基_N_甲 基氨基、N，N- 二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-异丙基-N-甲基 氨基、N-乙基-N-异丙基氨基、N- 丁基氨基、N- 丁基-N-甲基氨基、N- 丁基-N-乙基氨基、 N-异丁基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-异丁基氨基、N-(2-乙基丁基)氨基、 N- (2-乙基丁基)-N-甲基氨基、N-环戊基氨基、N-环戊基-N-甲基氨基、N-环己基氨基、 N-环己基-N-甲基氨基、N-环庚基氨基、N-(环戊基甲基)氨基、N-(环戊基甲基)-N-甲 基氨基、N-(环己基甲基)氨基、N-(环己基甲基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基苯基)氨基、 N- (4-甲基苯基)氨基、N- (2-氟苯基)氨基、N- (3-氟苯基)氨基、N- (4-氟苯基)氨基、 N- (2-氯苯基)氨基、N- (3-氯苯基)氨基、N- (4-氯苯基)氨基、N-(茚满-2-基)氨基、 N-(l-苯基乙基)氨基、N-[l-(2-氟苯基)乙基]氨基、N-[l-(3-氟苯基)乙基]氨基、 Ν-[1_(4-氟苯基)乙基]氨基、N-[l-(2-氯苯基)乙基]氨基、N-[l-(3-氯苯基)乙基]氨基、N-[l-(4-氯苯基)乙基]氨基、N-(2-甲基苯基甲基)氨基、N-甲基-N-(2-甲基苯基 甲基)氨基、N-(3-甲基苯基甲基)氨基、N-甲基-N-(3-甲基苯基甲基)氨基、N-(4-甲基 苯基甲基)氨基、N-甲基-N-(4-甲基苯基甲基)氨基、N-(2-氟苯基甲基)氨基、N-(2-氟 苯基甲基)-N-甲基氨基、N-(3-氟苯基甲基)氨基、N-(3-氟苯基甲基)-N-甲基氨基、 N-(4-氟苯基甲基)氨基、N-(4-氟苯基甲基)-N-甲基氨基、N-(2-氯苯基甲基)氨基、 N-(2-氯苯基甲基)-N-甲基氨基、N-(3-氯苯基甲基)氨基、N-(3-氯苯基甲基)-N-甲基 氨基、N-(4-氯苯基甲基)氨基、N-(4-氯苯基甲基)-N-甲基氨基、N-(2，3-二氟苯基甲基) 氨基、N-(2，3-二氟苯基甲基)-N-甲基氨基、N-(2，4-二氟苯基甲基)氨基、N_(2，4_ 二氟 苯基甲基)-N-甲基氨基、N-(2，5-二氟苯基甲基)氨基、N-(2，5-二氟苯基甲基)-N-甲基 氨基、N- (3,4- 二氟苯基甲基)氨基、N- (3,4- 二氟苯基甲基)-N-甲基氨基、N- (3，5- 二氟 苯基甲基)氨基、N-(3，5-二氟苯基甲基)-N-甲基氨基、N-(2，3-二氯苯基甲基)氨基、 N-(2，3-二氯苯基甲基)-N-甲基氨基、N-(2，4-二氯苯基甲基)氨基、N_(2，4_ 二氯苯基甲 基)-N-甲基氨基、N-(2，5- 二氯苯基甲基)氨基、N-(2，5- 二氯苯基甲基)-N-甲基氨基、 N-(2，6-二氯苯基甲基)氨基、N-(2，6-二氯苯基甲基)-N-甲基氨基、N_(3，4_ 二氯苯基 甲基)氨基、N-(3，4-二氯苯基甲基)-N-甲基氨基、N-(3，5-二氯苯基甲基)氨基、N-(3, 5- 二氯苯基甲基)-N-甲基氨基、N- [2-(三氟甲基)苯基甲基]氨基、N-甲基-N- [2-(三氟 甲基)苯基甲基]氨基、N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]氨基、N-甲基-N-[3-(三氟甲基) 苯基甲基]氨基、N-[4-(三氟甲基)苯基甲基]氨基、N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基甲 基]氨基、1-吡咯烷基、1-(4-甲基哌啶基)基、1-高哌啶基、4-吗啉基等。作为上述通式(I)中的Rs特别优选的例子，可举出Rs表示-D-Rx的情况，其中满 足D表示单键、Rx表示Rb、且Rb中的A1、A2表示单键的条件。作为具体例，可特别优选举 出Rs表示苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3_ 二甲基苯基、3，5_ 二甲基苯 基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯 苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3- 二氟苯基、2，4- 二氟苯基、2，5- 二氟苯基、3，4- 二氟苯基、 2,3- 二氯苯基、2，4- 二氯苯基、2，5- 二氯苯基、2，6- 二氯苯基、3，4- 二氯苯基、3，5- 二氯 苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-(N，N-二甲氨基)苯基、茚 满-2-基、4-甲基茚满-2-基、5-甲基茚满-2-基、4，7- 二甲基茚满_2_基、5，6- 二甲基茚 满-2-基、4-氟茚满-2-基、5-氟茚满-2-基、4，7- 二氟茚满_2_基、5，6- 二氟茚满_2_基、 4-氯茚满-2-基、5-氯茚满-2-基、4，7- 二氯茚满-2-基、5，6- 二氯茚满_2_基、4-甲氧基 茚满-2-基、5-甲氧基茚满-2-基、4，7- 二甲氧基茚满-2-基、5，6- 二甲氧基茚满-2-基、 呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、 萘-1-基、萘-2-基、IH-吲哚-5-基、1-甲基-IH-吲哚-5-基、IH-吲唑-5-基或者1-甲 基-IH-吲唑-5-基等。上述通式(I)中的AR被定义为部分不饱和或完全不饱和的稠合二环式的碳环或 杂环(ar)的残基。AR可以被1个或2个以上相同或不同的Xa取代。杂环(ar)意味着含 有1 4个选自由氮原子、氧原子以及硫原子组成的组中的相同或不同的成环杂原子的环。“稠合二环式的碳环或杂环”意味着原子数为8 11的部分不饱和或完全不饱和 的环。作为例子，优选举出含有1或2个选自由氮、氧和硫原子组成的组中的成环杂原子的 5元杂环彼此融合而成的由8个原子构成的部分不饱和或完全不饱和的环；含有1或2个选自由氮、氧和硫原子组成的组中的成环杂原子的5元杂环与6元碳环或含有1或2个选自 由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子的6元杂环融合而成的由9个原子构成的部分不饱 和或完全不饱和的环；或者6元碳环或含有1或2个选自由氮、氧和硫原子组成的组中的成 环杂原子的6元杂环与6元碳环或含有1或2个选自由氮、氧和硫原子组成的组中的成环 杂原子的6元杂环融合而成的由10个原子构成的部分不饱和或完全不饱和的取代基。对 于构成AR的环之中不含有杂原子的碳环，萘环是特别优选的例子。构成AR的环之中含有 成环杂原子的杂环(ar)中，成环杂原子的个数为1 2的情况是优选的例子。通式(I)中的AR中，作为构成AR的优选的环的具体例，可举出萘、苯并呋喃、苯 并〔b〕噻吩、吲哚、苯并噻唑、二氢-3H-苯并噻唑、喹啉、二氢-IH-喹啉、苯并〔d〕异噻唑、 IH-吲唑、苯并〔C〕异噻唑、2H-吲唑、咪唑并〔l，2-a〕吡啶、IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶、异喹 啉、二氢-2H-异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹噁啉、IH-苯并咪唑、苯并噁唑、IH-吡咯并〔3，2-b〕 吡啶、苯并〔1，2，5〕噻二唑、IH-苯并三唑、1，3- 二氢吡咯并〔2，3-b〕批啶、1，3- 二氢苯并咪 唑、二氢-3H-苯并噁唑、酞嗪、〔1，8〕萘啶、〔1，5〕萘啶、IH-吡咯并〔3，2-c〕吡啶、IH-吡咯 并(2,3-c)吡啶、IH-吡唑并(4, 3-b)吡啶、IH-吡唑并〔4，3_c〕吡啶、IH-吡唑并〔3，4_c〕 吡啶、IH-吡唑并(3,4-b)吡啶、〔1，2，4〕三唑并(4,3-a)吡啶、噻吩并(3,2-c)吡啶、噻吩 并〔3，2-b〕吡啶、IH-噻吩并〔3，2-c〕吡唑、苯并〔d〕异噁唑、苯并〔C〕异噁唑、中氮茚、1， 3-二氢吲哚、IH-吡唑并(3,4-d)噻唑、2H-异吲哚、〔1，2，4〕三唑并(1,5-a)嘧啶、IH-吡 唑并〔3，4-b〕吡嗪、IH-咪唑并〔4，5-b〕吡嗪、7H-嘌呤、4H-色烯等。这些之中，萘、苯并呋 喃、苯并〔b〕噻吩、吲哚、苯并噻唑、二氢-3H-苯并噻唑、喹啉、二氢-IH-喹啉、苯并〔d〕异 噻唑、IH-吲唑、苯并〔C〕异噻唑、2H-吲唑、咪唑并〔l，2-a〕吡啶、IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶、 异喹啉和二氢-2H-异喹啉是特别优选的一组，噌啉、喹唑啉、喹噁啉、IH-苯并咪唑、苯并噁 唑、IH-吡咯并〔3，2-b〕吡啶、苯并〔1，2，5〕噻二唑、IH-苯并三唑、1，3- 二氢吡咯并〔2，3-b) 吡啶、1，3-二氢苯并咪唑和二氢-3H-苯并噁唑也是特别优选的一组。进而，萘、苯并呋喃、 苯并〔b〕噻吩、吲哚、苯并噻唑、喹啉、IH-吲唑和异喹啉是非常优选的例子。其中，萘、吲哚、 喹啉、异喹啉以及IH-吲唑是尤其优选的一组。对于AR，AR上的任意的碳原子与上述通式(I)中的芳香环(E)上的C2、C3、C4、C5 或者C6中任一个成环碳原子结合。构成AR的环之中，作为确定了芳香环(E)与取代位置的 优选例，可举出萘-2-基、萘-1-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-2-基、苯 并〔b〕噻吩-5-基、苯并〔b〕噻吩-4-基、苯并〔b〕噻吩-2-基、喷哚-5-基、喷哚-4-基、口引 哚-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-7-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-4-基、二氢-3H-苯 并噻唑-6-基、二氢-3H-苯并噻唑-7-基、二氢-3H-苯并噻唑-5-基、二氢-3H-苯并 噻唑-4-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、喹啉-5-基、喹啉-7-基、二氢-IH-喹啉-6-基、 二氢-IH-喹啉-5-基、苯并〔d〕异噻唑-5-基、苯并〔d〕异噻唑-4-基、苯并〔d〕异噻 唑-6-基、苯并〔d〕异噻唑-7-基、IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-4-基、IH-吲唑-6-基、苯并〔 C〕异噻唑-5-基、苯并〔C〕异噻唑-4-基、苯并〔C〕异噻唑-6-基、苯并〔C〕异噻唑-7-基、 2H-吲唑-5-基、2H-吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、咪唑并〔1，2_a〕吡啶_6_基、咪唑并〔 1,2-a)吡啶-7-基、IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶_4_基、 异喹啉-6-基、异喹啉-3-基、异喹啉-5-基、异喹啉-7-基、二氢-2H-异喹啉-6-基、 二氢-2H-异喹啉-5-基、噌啉-6-基、噌啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑
46啉-5-基、喹噁啉-2-基、喹噁啉-6-基、喹噁啉-5-基、IH-苯并咪唑-5-基、IH-苯并咪 唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-7-基、IH-吡咯 并(3,2-b)吡啶-5-基、IH-吡咯并(3,2-b)吡啶-6-基、苯并(1,2,5)噻二唑-5-基、苯 并〔1，2，5〕噻二唑-4-基、IH-苯并三唑-5-基、IH-苯并三唑_4_基、1，3- 二氢吡咯并〔2， 3-b〕吡啶-5-基、1，3- 二氢吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基、1，3- 二氢苯并咪唑_5_基、1，3- 二 氢苯并咪唑-4-基、二氢-3H-苯并噁唑-6-基、二氢-3H-苯并噁唑-7-基、二氢-3H-苯并 噁唑-5-基、二氢-3H-苯并噁唑-4-基、酞嗪-6-基、酞嗪-5-基、〔1，8〕萘啶3-基、〔1，8〕 萘啶4-基、〔1，5〕萘啶3-基、〔1，5〕萘啶4-基、IH-吡咯并〔3，2_c〕吡啶-6-基、IH-吡咯 并〔3，2-c〕吡啶-4-基、IH-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-5-基、IH-吡咯并〔2，3_c〕吡啶_4_基、 IH-吡唑并〔4，3-b〕吡啶-5-基、IH-吡唑并〔4，3-b〕吡啶-6-基、IH-吡唑并〔4，3_c〕吡 啶-6-基、IH-吡唑并〔4，3-c〕吡啶-4-基、IH-吡唑并〔3，4_c〕吡啶-5-基、IH-吡唑并〔 3,4-c)吡啶-4-基、IH-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-5-基、IH-吡唑并〔3，4_b〕批啶_4_基、〔1， 2,4)三唑并(4,3-a)吡啶-6-基、〔1，2，4〕三唑并(4,3-a)吡啶_7_基、噻吩并(3,2-c) 吡啶-2-基、噻吩并〔3，2-c〕吡啶-3-基、噻吩并〔3，2-c〕吡啶_6_基、噻吩并〔3，2_b〕吡 啶-2-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶-3-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶-5-基、噻吩并〔3，2_b〕吡 啶-6-基、IH-噻吩并〔3，2-c〕吡唑-5-基、IH-噻吩并〔3，2_c〕吡唑-4-基、苯并〔d〕异噁 唑-5-基、苯并〔d〕异噁唑-4-基、苯并〔d〕异噁唑-6-基、苯并〔d〕异噁唑-7-基、苯并〔C〕 异噁唑-5-基、苯并〔C〕异噁唑-4-基、苯并〔C〕异噁唑-6-基、苯并〔C〕异噁唑-7-基、中 氮茚-7-基、中氮茚-6-基、中氮茚-8-基、1，3- 二氢吲哚-5-基、1，3- 二氢吲哚_4_基、1， 3- 二氢吲哚-6-基、IH-吡唑并〔3，4-d〕噻唑-5-基、2H-异吲哚-5-基、2H-异吲哚-4-基、 (1,2,4)三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6-基、IH-吡唑并〔3，4_b〕吡嗪-5-基、IH-咪唑并〔4，5_b〕 吡嗪-5-基、7H-嘌呤-2-基、4H-色烯-6-基、4H-色烯-5-基等。其中，特别优选的一组 是萘-2-基、萘-1-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基、苯并〔b〕噻吩-5-基、苯并〔b〕 噻吩-4-基、吲哚-5-基、吲哚-4-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-7-基、喹啉-6-基、喹 啉-3-基、二氢-IH-喹啉-6-基、苯并〔d〕异噻唑-5-基、IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-4-基、 咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基、IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶-5-基、异喹啉-6-基、二氢-2H-异喹 啉-6-基、噌啉-6-基和苯并噁唑-5-基等，非常优选的例子是萘-2-基、苯并呋喃-5-基、 苯并〔b〕噻吩-5-基、吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、苯并〔d〕异噻 唑-5-基、IH-吲唑-5-基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基、IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶-5-基、异喹 啉-6-基、噌啉-6-基或者苯并噁唑-5-基等。还有非常优选萘-2-基、苯并呋喃-5-基、苯 并〔b〕噻吩-5-基、吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、异喹啉-6-基或 IH-吲唑-5-基的其他方式。其中，最优选萘-2-基、吲哚-5-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、 异喹啉-6-基或IH-吲唑-5-基。AR可以被1个或2个以上相同或不同的Xa取代。作为Xa的取代位置，可以举出 未与芳香环(E)结合的AR上的碳原子、和/或存在有氮原子的情况下下的该氮原子上。取代基Xa表示碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基、碳原子数为 3 7的环状饱和烷基、氧代、硫代、氟原子、氯原子、三氟甲基、-(CH2)iR14, -OR10、-N(Rn) (R12)、-SO2R13或-C0R27。其中，AR中存在氮原子时，可以取代在该氮原子上的Xa表示碳原 子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基、碳原子数为3 7的环状饱和烷基或者-(CH2)
47乂4的任一基团。取代基Xa中，优选的例子是氧代、硫代、氟原子、氯原子或者三氟甲基。取代基Xa中所谓碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基可举出甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或者叔丁基等，其中特别优选的例子是甲基、乙基或丙基。作为碳原子数为3 7的环状饱和烷基，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基或 者环庚基等。-(CH2)iR14与上述的含义相同，其中，优选的例子是2-羟基乙基、羧甲基、2-羧基乙 基、N，N- 二甲基氨基甲酰基甲基，特别优选的例子是2-羟基乙基。-ORki的Rltl表示氢原子、碳原子数为1 4的低级烷基或者-(CH2)iR14基，其中，特 别优选的例子是氢原子。作为碳原子数为1 4的低级烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔丁基等。其中，甲基是特别优选的例子。-(CH2)iR14与上述含义相同。因 此，-ORki中，优选的例子是羟基、甲氧基、2-羟基乙氧基、羧甲氧基、2-羧基乙氧基、N，N- 二 甲基氨基甲酰基甲氧基等，特别优选的例子是羟基、甲氧基、2-羟基乙氧基。-N(Rn) (R12)的R11表示氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基，R12表示氢原子、 碳原子数为1 4的低级烷基、碳原子数为2 4的羟基烷基、-COR15或-SO2R16,或者R12 和R11相连并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元环，表示饱和的含氮环烷基或吗啉 基。-COR15中的R15表示碳原子数为1 4的低级烷基、碳原子数为2 4的羟基烷基、氨基、 碳原子数为1 4的单烷基氨基或二烷基氨基或-A6-Qa。-SO2R16中的R16表示碳原子数为 1 4的低级烷基、氨基、碳原子数为1 4的单烷基氨基或二烷基氨基。作为-N(R") (R12) 的具体例，可举出氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N, N- 二 甲氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、2-羟基乙基氨基、甲酰基氨基、乙酰 基氨基、苯甲酰基、呋喃-2-羧基氨基、2-羟基乙酰基氨基、2-氨基乙酰基氨基、氨基甲酰基 氨基、N-甲基氨基甲酰基氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基氨基、甲基磺酰基氨基、氨磺酰基氨 基、N-甲基氨磺酰基氨基或者N，N-二甲基氨磺酰基氨基等，其中作为优选的例子，可举出 氨基、甲基氨基、二甲氨基、2-羟基乙基氨基、氨基甲酰基氨基、乙酰基氨基、呋喃-2-羧基 氨基、2-羟基乙酰基氨基、2-氨基乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基或者(N，N-二甲基氨磺酰 基)氨基等，作为特别优选的例子，可举出氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲氨基或者2-羟基 乙基氨基。-SO2R13的R13表示碳原子数为1 4的低级烷基、氨基、或者碳原子数为1 4的 单烷基氨基或者二烷基氨基。作为-SO2R13的优选例，可举出甲烷磺酰基、氨磺酰基、N-甲基 氨磺酰基或者N，N- 二甲基氨磺酰基等。-COR27的R27表示氢原子、羟基或碳原子数为1 4的烷氧基、碳原子数为1 4的 低级烷基、氨基、或者碳原子数为1 4的单烷基氨基或者二烷基氨基。作为-COR27的具体 例，可举出甲酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、丙酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨 基甲酰基或者N，N-二甲基氨基甲酰基等，优选的例子是羧基、乙酰基、氨基甲酰基或者N， N-二甲基氨基甲酰基等，特别优选的例子是羧基。作为基团Xa之中优选的例子，可举出氧代、硫代、氟原子、氯原子、三氟甲基、甲 基、乙基、丙基、2-羟基乙基、羧甲基、2-羧基乙基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、羟基、甲氧 基、2-羟基乙氧基、羧甲氧基、2-羧基乙氧基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲氨基、2_羟基乙基氨基、氨基甲酰基氨基、乙酰基氨基、呋喃-2-羧基氨基、2-羟基 乙酰基氨基、2-氨基乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、(N，N-二甲基氨磺酰基)氨基、甲烷磺 酰基、氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N，N_ 二甲基氨磺酰基、羧基、乙酰基、氨基甲酰基或者N， N-二甲基氨基甲酰基等。基团Xa之中特别优选的例子可举出氧代、甲基、乙基、丙基、2-羟 基乙基、羟基、甲氧基、2-羟基乙氧基、氨基、N-甲基氨基、N，N- 二甲氨基、2-羟基乙基氨基 或者羧基等。作为可以取代在氮原子上的基团Xa的优选例，可举出甲基、乙基、丙基、羟甲 基、2-羟基乙基、羧甲基、2-羧基乙基或者N，N-二甲基氨基甲酰基甲基，其中，作为特别优 选的例子，可举出甲基、乙基、丙基或者2-羟基乙基。 取代有基团Xa或无取代的AR之中，作为优选的例子可举出萘基、萘_2_基、 6_氟萘-2-基、6-氯萘-2-基、6-(三氟甲基)萘-2-基、5-羟基萘-1-基、5-羟基萘-2-基、 6-羟基萘-1-基、6-羟基萘-2-基、7-羟基萘-1-基、7-羟基萘-2-基、5-甲氧基萘基、 5-甲氧基萘-2-基、6-甲氧基萘-1-基、6-甲氧基萘-2-基、7-甲氧基萘-1-基、7-甲氧基 萘-2-基、5-(2_羟基乙氧基)萘-2-基、6-(2-羟基乙氧基)萘-2-基、7-(2_羟基乙氧基) 萘-2-基、5-(羧基甲氧基)萘-2-基、6-(羧基甲氧基)萘-2-基、7-(羧基甲氧基) 萘-2-基、5-(N，N- 二甲基氨基甲酰基甲氧基)萘-2-基、6-(N，N- 二甲基氨基甲酰基甲氧 基)萘-2-基、7-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)萘-2-基、5-氨基萘-1-基、5-氨基 萘-2-基、6-氨基萘-1-基、6-氨基萘-2-基、7-氨基萘-1-基、7-氨基萘-2-基、5- (N-甲 基氨基)萘-1-基、5-(N-甲基氨基)萘-2-基、6-(N-甲基氨基)萘-1-基、6-(N-甲基氨 基)萘-2-基、7-(N-甲基氨基)萘-1-基、7-(N-甲基氨基)萘-2-基、5-(N，N-二甲氨基) 萘-1-基、5-(N，N-二甲氨基)萘-2-基、6-(N，N-二甲氨基)萘-1-基、6_(N，N-二甲氨 基)萘-2-基、7-(N，N-二甲氨基)萘-1-基、7-(N，N-二甲氨基)萘_2_基、5-(2-羟基乙 基氨基)萘-2-基、6-(2-羟基乙基氨基)萘-2-基、7-(2_羟基乙基氨基)萘-2-基、5-乙 酰基氨基萘-2-基、6-乙酰基氨基萘-2-基、6- (2-氨基乙酰基氨基)萘-2-基、6- (2-羟基 乙酰基氨基)萘-2-基、7-(2_羟基乙酰基氨基)萘-2-基、6-[(呋喃-2-羰基)氨基] 萘-2-基、7-[(呋喃-2-羰基)氨基]萘-2-基、6-[(苯-2-羰基)氨基]萘-2-基、 7_[(苯-2-羰基)氨基]萘-2-基、6-氨基甲酰基氨基萘-2-基、6-甲基磺酰基氨基 萘-2-基、6-氨磺酰基氨基萘-2-基、6-(N，N- 二甲基氨磺酰基氨基)萘-2-基、6-甲烷磺 酰基萘-2-基、6-氨磺酰基萘-2-基、6-(N-甲基氨磺酰基)萘-2-基、6-(N，N-二甲基氨 磺酰基)萘-2-基、6-羧基萘-2-基、苯并〔b〕呋喃-4-基、苯并〔b〕呋喃-5-基、2-甲基 苯并〔b〕呋喃-4-基、2-甲基苯并〔b〕呋喃-5-基、3-甲基苯并〔b〕呋喃-4-基、3-甲基苯 并〔b〕呋喃-5-基、2，3-二甲基苯并〔b〕呋喃-4-基、2，3-二甲基苯并〔b〕呋喃-5-基、 2-羧基苯并〔b〕呋喃-4-基、2-羧基苯并〔b〕呋喃-5-基、2-羧基-3-甲基苯并〔b〕呋 喃-4-基、2-羧基-3-甲基苯并〔b〕呋喃-5-基、3-乙酰基苯并〔b〕呋喃-4-基、3-乙酰基 苯并〔b〕呋喃-5-基、3-乙酰基-2-甲基苯并〔b〕呋喃-4-基、3-乙酰基-2-甲基苯并〔b〕 呋喃-5-基、3-羟甲基苯并〔b〕呋喃-4-基、3-羟甲基苯并〔b〕呋喃-5-基、3-羟甲基-2-甲 基苯并〔b〕呋喃-4-基、3-羟甲基-2-甲基苯并〔b〕呋喃-5-基、苯并〔b〕噻吩-4-基、苯 并〔b〕噻吩-5-基、2-甲基苯并〔b〕噻吩-4-基、2-甲基苯并〔b〕噻吩-5-基、3-甲基苯并 (b)噻吩-4-基、3-甲基苯并〔b〕噻吩-5-基、2，3-二甲基苯并〔b〕噻吩-4-基、2，3-二甲 基苯并〔b〕噻吩-5-基、2-羧基苯并〔b〕噻吩-4-基、2-羧基苯并〔b〕噻吩-5-基、2-羧基-3-甲基苯并〔b〕噻吩-4-基、2-羧基-3-甲基苯并〔b〕噻吩-5-基、3-乙酰基苯并〔b〕 噻吩-4-基、3-乙酰基苯并〔b〕噻吩-5-基、3-乙酰基-2-甲基苯并〔b〕噻吩-4-基、3-乙 酰基-2-甲基苯并〔b〕噻吩-5-基、3-羟甲基苯并〔b〕噻吩-4-基、3-羟甲基苯并〔b〕噻 吩-5-基、3-羟甲基-2-甲基苯并〔b〕噻吩-4-基、3-羟甲基-2-甲基苯并〔b〕噻吩-5-基、 IH-吲哚-4-基、IH-吲哚-5-基、2-甲基-IH-吲哚-4-基、2-甲基-IH-吲哚-5-基、3-甲 基-IH-吲哚-4-基、3-甲基-IH-吲哚-5-基、2，3- 二甲基-IH-吲哚-4-基、2，3- 二甲 基-IH-吲哚-5-基、2-羧基-IH-吲哚-4-基、2-羧基-IH-吲哚-5-基、2-羧基-3-甲 基-IH-吲哚-4-基、2-羧基-3-甲基-IH-吲哚-5-基、3-乙酰基-IH-吲哚-4-基、3-乙 酰基-IH-吲哚-5-基、3-乙酰基-2-甲基-IH-吲哚-4-基、3-乙酰基-2-甲基-IH-吲 哚-5-基、3-羟甲基-IH-吲哚-4-基、3-羟甲基-IH-吲哚-5-基、3-羟甲基-2-甲基-IH-吲 哚-4-基、3-羟甲基-2-甲基-IH-吲哚-5-基、1-甲基-IH-吲哚-4-基、1-甲基-IH-吲 哚-5-基、1，2-二甲基-IH-吲哚-4-基、1，2-二甲基-IH-吲哚-5-基、1，3-二甲基-IH-吲 哚-4-基、1，3- 二甲基-IH-吲哚-5-基、1，2，3-三甲基-IH-吲哚-4-基、1，2，3-三甲 基-IH-吲哚-5-基、2-羧基-1-甲基-IH-吲哚-4-基、2-羧基-1-甲基-IH-吲哚-5-基、
2-羧基-1，3-二甲基-IH-吲哚-4-基、2-羧基-1，3- 二甲基-IH-吲哚-5-基、3-乙酰 基-1-甲基-IH-吲哚-4-基、3-乙酰基-1-甲基-IH-吲哚-5-基、3-乙酰基-1，2-二甲 基-IH-吲哚-4-基、3-乙酰基-1，2- 二甲基-IH-吲哚-5-基、3-羟甲基-1-甲基-IH-吲 哚-4-基、3-羟甲基-1-甲基-IH-吲哚-5-基、3-羟甲基-1，2- 二甲基-IH-吲哚-4-基、
3-羟甲基-1，2-二甲基-IH-吲哚-5-基、1-乙基-IH-吲哚-4-基、1-乙基-IH-吲哚-5-基、
1-乙基-2-甲基-IH-吲哚-4-基、1-乙基-2-甲基-IH-吲哚-5-基、1-乙基-3-甲 基-IH-吲哚-4-基、1-乙基-3-甲基-IH-吲哚-5-基、1-乙基-2，3- 二甲基-IH-吲 哚-4-基、1-乙基-2，3- 二甲基-IH-吲哚-5-基、2-羧基-1-乙基-IH-吲哚-4-基、2-羧 基-1-乙基-IH-吲哚-5-基、2-羧基-1-乙基-3-甲基-IH-吲哚-4-基、2-羧基-1-乙 基-3-甲基-IH-吲哚-5-基、3-乙酰基-1-乙基-IH-吲哚-4-基、3-乙酰基-1-乙 基-IH-吲哚-5-基、3-乙酰基-1-乙基-2-甲基-IH-吲哚-4-基、3-乙酰基-1-乙基-2-甲 基-IH-吲哚-5-基、1-乙基-3-羟甲基-IH-吲哚-4-基、1-乙基-3-羟甲基-IH-吲 哚-5-基、1-乙基-3-羟甲基-2-甲基-IH-吲哚-4-基、1-乙基-3-羟甲基-2-甲基-IH-吲 哚-5-基、1-丙基-IH-吲哚-4-基、1-丙基-IH-吲哚-5-基、2-甲基-1-丙基-IH-吲 哚-4-基、2-甲基-1-丙基-IH-吲哚-5-基、3-甲基-1-丙基-IH-吲哚-4-基、3-甲 基-1-丙基-IH-吲哚-5-基、2，3- 二甲基-1-丙基-IH-吲哚-4-基、2，3- 二甲基-1-丙 基-IH-吲哚-5-基、2-羧基-1-丙基-IH-吲哚-4-基、2-羧基-1-丙基-IH-吲哚-5-基、
2-羧基-3-甲基-1-丙基-IH-吲哚-4-基、2-羧基-3-甲基-1-丙基-IH-吲哚-5-基、
3-乙酰基-1-丙基-IH-吲哚-4-基、3-乙酰基-1-丙基-IH-吲哚-5-基、3-乙酰基-2-甲 基-1-丙基-IH-吲哚-4-基、3-乙酰基-2-甲基-1-丙基-IH-吲哚-5-基、3-羟甲基-1-丙 基-IH-吲哚-4-基、3-羟甲基-1-丙基-IH-吲哚-5-基、3-羟甲基-2-甲基-1-丙 基-IH-吲哚-4-基、3-羟甲基-2-甲基-1-丙基-IH-吲哚-5-基、1-(2-羟基乙基)-IH-吲 哚-4-基、1-(2-羟基乙基)-IH-吲哚-5-基、1-(2-羟基乙基)-2-甲基-IH-吲哚-4-基、 1-(2-羟基乙基)-2-甲基-IH- B引哚-5-基、1-(2-羟基乙基)_3_甲基-IH- B引哚~4~基、 1-(2-羟基乙基)-3-甲基-IH-吲哚-5-基、2，3- 二甲基-1- (2-羟基乙基)-IH-吲
50哚-4-基、2，3_ 二甲基-l-(2-羟基乙基)-1Η-吲哚-5-基、2-羧基_1-(2_羟基乙 基)-IH-吲哚-4-基、2-羧基-l-(2-羟基乙基)-IH-吲哚-5-基、2-羧基_1-(2_羟基乙 基)-3_甲基-IH-吲哚-4-基、2-羧基-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-IH-吲哚-5-基、3-乙 酰基-1- (2-羟基乙基)-IH-吲哚-4-基、3-乙酰基-1- (2-羟基乙基)-IH-吲哚-5-基、 3-乙酰基-1- (2-羟基乙基)-2-甲基-IH-吲哚-4-基、3-乙酰基-1- (2-羟基乙基)-2-甲 基-IH-吲哚-5-基、1- (2-羟基乙基)-3-羟甲基-IH-吲哚-4-基、1-(2-羟基乙基)-3-羟 甲基-IH-吲哚-5-基、1- (2-羟基乙基)-3-羟甲基-2-甲基-IH-吲哚-4-基、1- (2-羟基 乙基)-3-羟甲基-2-甲基-IH-吲哚-5-基、1-羧甲基-IH-吲哚-4-基、1-羧甲基-IH-吲 哚-5-基、1-羧甲基-2-甲基-IH-吲哚-4-基、1-羧甲基-2-甲基-IH-吲哚-5-基、1-羧 甲基-3-甲基-IH-吲哚-4-基、1-羧甲基-3-甲基-IH-吲哚-5-基、1-羧甲基-2，3- 二 甲基-IH-吲哚-4-基、1-羧甲基-2，3-二甲基-IH-吲哚-5-基、2-羧基-1-羧甲基-IH-吲 哚-4-基、2-羧基-1-羧甲基-IH-吲哚-5-基、2-羧基-1-羧甲基-3-甲基-IH-吲 哚-4-基、2-羧基-1-羧甲基-3-甲基-IH-吲哚-5-基、3-乙酰基-1-羧甲基-IH-吲 哚-4-基、3-乙酰基-1-羧甲基-IH-吲哚-5-基、3-乙酰基-1-羧甲基-2-甲基-IH-吲 哚-4-基、3-乙酰基-1-羧甲基-2-甲基-IH-吲哚-5-基、1-羧甲基-3-羟甲基-IH-吲 哚-4-基、1-羧甲基-3-羟甲基-IH- B引哚-5-基、1-羧甲基-3-羟甲基-2-甲基-IH-吲 哚-4-基、1-羧甲基-3-羟甲基-2-甲基-IH-吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基、2-甲基苯并 噻唑-6-基、2-甲氧基苯并噻唑-6-基、2-氨基苯并噻唑-6-基、2-(N-甲基氨基)苯并噻 唑-6-基、2- (N，N- 二甲氨基)苯并噻唑-6-基、2-氧代-2，3- 二氢苯并噻唑-6-基、2-氧 代-3-甲基-2，3- 二氢苯并噻唑-6-基、2-硫代-2，3- 二氢苯并噻唑_6_基、2-硫代-3-甲 基-2，3- 二氢苯并噻唑-6-基、喹啉-3-基、2-甲基喹啉-3-基、喹啉-6-基、2-甲基喹 啉-6-基、2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基、苯并〔d〕异噻唑-5-基、3-甲基苯并〔d〕异噻 唑-5-基、IH-吲唑-5-基、3-甲基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、1，3- 二甲 基-IH-吲唑-5-基、1-乙基-IH-吲唑-5-基、1-乙基-3-甲基-IH-吲唑-5-基、1-丙 基-IH-吲唑-5-基、3-甲基-1-丙基-IH-吲唑-5-基、1- (2-羟基乙基)-IH-吲唑-5-基、 1-(2_羟基乙基)-3_甲基-IH-吲唑-5-基、1-(羧甲基)-1Η-吲唑-5-基、1-(羧甲 基)-3-甲基-IH-吲唑-5-基、3-羟基-IH-吲唑-5-基、3-羟基-1-甲基-IH-吲唑-5-基、
1-乙基-3-羟基-IH-吲唑-5-基、苯并〔C〕异噻唑-5-基、3-甲基苯并〔C〕异噻唑-5-基、
2-甲基-2H-吲唑-5-基、2，3-二甲基-2!1-吲唑-5-基、2-乙基-2H-吲唑-5-基、2-乙 基-3-甲基-2H-吲唑-5-基、2-丙基-2H-吲唑-5-基、3-甲基-2-丙基-2H-吲唑-5-基、 2-(2-羟基乙基)-2H-吲唑-5-基、2-(2-羟基乙基)_3_甲基-2H-吲唑-5-基、2_(羧甲 基)-2H-吲唑-5-基、2-(羧甲基)-3-甲基-2H-吲唑-5-基、咪唑并〔1，2_a〕吡啶-6-基、
2-甲基-咪唑并〔l，2-a〕吡啶-6-基、3-甲基-咪唑并〔l，2_a〕吡啶-6-基、2，3-二甲 基_咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基、IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶-5-基、2-甲基-IH-吡咯并〔2，
3-b)吡啶-5-基、3-甲基-IH-吡咯并(2,3-b)吡啶-5-基、1-甲基-IH-吡咯并〔2，3_b〕 吡啶-5-基、1，2- 二甲基-IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1，3- 二甲基-IH-吡咯并〔2， 3-b)吡啶-5-基、2，3- 二甲基-IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1，2，3-三甲基-IH-吡咯 并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1-乙基-IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1-乙基-2-甲基-IH-吡 咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1-乙基-3-甲基-IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1-乙基-2，3- 二甲基-IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1-丙基-IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶-5-基、2-甲 基-1-丙基-IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、3-甲基-1-丙基-IH-吡咯并〔2，3_b〕吡 啶-5-基、2，3- 二甲基-1-丙基-IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1- (2-羟基乙基)-IH-吡 咯并(2, 3-b)吡啶-5-基、l-(2-羟基乙基)-2_甲基-IH-吡咯并(2, 3-b)批啶_5_基、 1-(2_羟基乙基)-3_甲基-IH-吡咯并(2, 3-b)吡啶-5-基、2，3_ 二甲基-l-(2-羟基乙 基)-IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1-(羧甲基)IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1_ (羧 甲基)-2_甲基-IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1-(羧甲基)-3_甲基-IH-吡咯并〔2， 3-b〕吡啶-5-基、1-(羧甲基)-2，3-二甲基-IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、异喹啉-6-基、
1-甲基异喹啉-6-基、1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基、噌啉-6-基、噌啉-5-基、喹唑 啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-5-基、2-甲基喹唑啉-6-基、喹噁啉-6-基、喹噁啉-5-基、
2-甲基喹噁啉-6-基、IH-苯并咪唑-5-基、IH-苯并咪唑-4-基、1-甲基-IH-苯并咪 唑-5-基、2-甲基-IH-苯并咪唑-5-基、1，2- 二甲基-IH-苯并咪唑-5-基、苯并噁 唑-5-基、苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-7-基、2-甲基苯并噁唑-5-基、 IH-吡咯并〔3，2-b〕吡啶-5-基、IH-吡咯并〔3，2-b〕吡啶-6-基、1-甲基-IH-吡咯并〔3， 2-b)吡啶-5-基、1-乙基-IH-吡咯并(3,2-b)吡啶-5-基、2-甲基-IH-吡咯并〔3，2_b〕 吡啶-5-基、3-甲基-IH-吡咯并〔3，2-b〕吡啶-5-基、1，3-二甲基-IH-吡咯并〔3，2_b〕 吡啶-5-基、苯并〔1，2，5〕噻二唑-5-基、苯并〔1，2，5〕噻二唑-4-基、IH-苯并三唑-5-基、 IH-苯并三唑-4-基、1-甲基-IH-苯并三唑-5-基、1-乙基-IH-苯并三唑-5-基、1，3- 二 氢吡咯并〔2，3-b〕吡啶-2-酮-5-基、1，3-二氢吡咯并〔2，3-b〕吡啶-2-酮-4-基、1-甲 基-1，3- 二氢吡咯并〔2，3-b〕吡啶-2-酮-5-基、1，3- 二氢苯并咪唑_2_酮_5_基、1，3- 二 氢苯并咪唑-2-酮-4-基、1-甲基-1，3- 二氢苯并咪唑-2-酮-5-基、1，3_ 二氢苯并咪 唑-2-硫酮-5-基、1，3- 二氢苯并咪唑-2-硫酮-4-基、1-甲基-1，3- 二氢苯并咪唑_2_硫 酮-5-基、3H-苯并噁唑-2-酮-6-基、3H-苯并噁唑-2-酮-7-基、3H-苯并噁 唑-2-酮-5-基、3H-苯并噁唑-2-酮-4-基、3-甲基-3H-苯并噁唑_2_酮-6-基、3H-苯 并噁唑-2-硫酮-6-基、3H-苯并噁唑-2-硫酮-7-基、3H-苯并噁唑_2_硫酮-5-基、3H-苯 并噁唑-2-硫酮-4-基、3-甲基-3H-苯并噁唑-2-硫酮-6-基、酞嗪_6_基、酞嗪_5_基、 (1,8)萘啶3-基、〔1，8〕萘啶4-基、〔1，5〕萘啶3-基、〔1，5〕萘啶4-基、IH-吡咯并〔3， 2-c〕吡啶-6-基、IH-吡咯并〔3，2-c〕吡啶-4-基、1-甲基-IH-吡咯并〔3，2_c〕吡啶-6-基、 1-乙基-IH-吡咯并〔3，2-c〕吡啶-6-基、2-甲基-IH-吡咯并〔3，2_c〕吡啶_6_基、3-甲 基-IH-吡咯并〔3，2-c)吡啶-6-基、1，3- 二甲基-IH-吡咯并〔3，2-c)吡啶-6-基、IH-吡 咯并〔2，3-c〕吡啶-5-基、IH-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-4-基、1-甲基-IH-吡咯并〔2，3_c〕 吡啶-5-基、1-乙基-IH-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-5-基、2-甲基-IH-吡咯并〔2，3_c〕吡 啶-5-基、3-甲基-IH-吡咯并〔2，3-c〕吡啶-5-基、1，3-二甲基-IH-吡咯并〔2，3_c〕吡 啶-5-基、IH-吡唑并〔4，3-b〕吡啶-5-基、IH-吡唑并〔4，3_b〕吡啶-6-基、1-甲基-IH-吡 唑并〔4，3-b〕吡啶-5-基、1-乙基-IH-吡唑并〔4，3-b〕吡啶-5-基、3-甲基-IH-吡唑并 〔4，3-b〕吡啶-5-基、1，3-二甲基-IH-吡唑并〔4，3-b〕吡啶-5-基、IH-吡唑并〔4，3_c〕吡 啶-6-基、IH-吡唑并(4,3-c)吡啶-4-基、1-甲基-IH-吡唑并〔4，3_c〕吡啶-6-基、1-乙 基-IH-吡唑并〔4，3-c〕吡啶-6-基、3-甲基-IH-吡唑并〔4，3_c〕吡啶_6_基、1，3-二甲 基-IH-吡唑并(4,3-c)吡啶-6-基、IH-吡唑并(3,4-c)吡啶-5-基、IH-吡唑并〔3，4_c〕吡啶-4-基、1-甲基-IH-吡唑并〔3，4-c〕吡啶-5-基、1-乙基-IH-吡唑并〔3，4_c〕吡 啶-5-基、3-甲基-IH-吡唑并〔3，4-c〕吡啶-5-基、1，3-二甲基-IH-吡唑并〔3，4_c〕吡 啶-5-基、IH-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-5-基、IH-吡唑并〔3，4_b〕吡啶-4-基、1-甲基-IH-吡 唑并(3,4-b)吡啶-5-基、1-乙基-IH-吡唑并(3,4-b)吡啶-5-基、3-甲基-IH-吡唑并 (3,4-b)吡啶-5-基、1，3-二甲基-IH-吡唑并(3,4-b)吡啶-5-基、〔1，2，4〕三唑并〔4， 3-a)吡啶-6-基、〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕吡啶-7-基、3-甲基〔1，2，4〕三唑并〔4，3_a〕吡 啶-6-基、噻吩并〔3，2-c〕吡啶-2-基、噻吩并〔3，2-c〕吡啶_3_基、噻吩并〔3，2_c〕吡 啶-6-基、2-甲基噻吩并〔3，2-c〕吡啶-2-基、3-甲基噻吩并〔3，2-c〕吡啶_2_基、噻吩并 (3,2-b)吡啶-2-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶-3-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶-5-基、噻吩并〔3， 2-b)吡啶-6-基、2-甲基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-2-基、3-甲基噻吩并〔3，2_b〕吡啶-2-基、 IH-噻吩并〔3，2-c〕吡唑-5-基、IH-噻吩并〔3，2-c〕吡唑-4-基、1-甲基-IH-噻吩并〔3，
2-c〕吡唑-5-基、1-乙基-IH-噻吩并〔3，2-c〕吡唑-5-基、3-甲基-IH-噻吩并〔3，2_c〕 吡唑-5-基、1，3- 二甲基-IH-噻吩并〔3，2-c〕吡唑-5-基、苯并〔d〕异噁唑-5-基、苯并〔 d)异噁唑-4-基、苯并〔d〕异噁唑-6-基、苯并〔d〕异噁唑-7-基、3-甲基苯并〔d〕异噁 唑-5-基、苯并〔C〕异噁唑-5-基、苯并〔C〕异噁唑-4-基、苯并〔C〕异噁唑-6-基、苯并〔 C〕异噁唑-7-基、3-甲基苯并〔C〕异噁唑-5-基、中氮茚-7-基、中氮茚-6-基、中氮 茚-8-基、1，3- 二氢吲哚-2-酮-5-基、1，3- 二氢吲哚-2-酮-4-基、1，3_ 二氢吲 哚-2-酮-6-基、1-甲基-1，3- 二氢-吲哚-2-酮-5-基、IH-吡唑并〔3，4_d〕噻唑-5-基、 2H-异吲哚-5-基、2H-异吲哚-4-基、2-甲基-2H-异吲哚-5-基、4H-色烯-6-基、4H-色 烯-5-基、色烯-4-酮-7-基、色烯-4-酮-6-基等。 作为特别优选的例子，可以举出萘-2-基、6-羟基萘-2-基、6-甲氧基萘_2_基、 6-(2-羟基乙氧基)萘-2-基、6-氨基萘-2-基、6-(N-甲基氨基)萘_2_基、6-(N，N- 二 甲氨基)萘-2-基、6-(2_羟基乙基氨基)萘-2-基、苯并〔b〕呋喃-5-基、2-甲基苯并〔 b)呋喃-5-基、3-甲基苯并〔b〕呋喃-5-基、2，3_ 二甲基苯并〔b〕呋喃-5-基、苯并〔b〕 噻吩-5-基、2-甲基苯并〔b〕噻吩-5-基、3-甲基苯并〔b〕噻吩-5-基、2，3-二甲基苯并 〔b〕噻吩-5-基、IH-吲哚-5-基、2-甲基-IH-吲哚-5-基、3-甲基-IH-吲哚-5-基、2，
3-二甲基-IH-吲哚-5-基、1-甲基-IH-吲哚-5-基、1，2- 二甲基-IH-吲哚-5-基、1， 3_ 二甲基-IH-吲哚-5-基、1，2，3-三甲基-IH-吲哚-5-基、1-乙基-IH-吲哚-5-基、 1-乙基-2-甲基-IH-吲哚-5-基、1-乙基-3-甲基-IH-吲哚-5-基、1-乙基_2，3_ 二 甲基-IH-吲哚-5-基、1-丙基-IH-吲哚-5-基、2-甲基-1-丙基-IH-吲哚-5-基、 3-甲基-1-丙基-IH-吲哚-5-基、2，3- 二甲基-1-丙基-IH-吲哚-5-基、1_(2_羟基乙 基)-IH-吲哚-5-基、1- (2-羟基乙基)-2-甲基-IH-吲哚-5-基、1- (2-羟基乙基)-3-甲 基-IH-吲哚-5-基、2，3- 二甲基-1- (2-羟基乙基)-IH-吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基、2-甲 基苯并噻唑-6-基、2-甲氧基苯并噻唑-6-基、2-氨基苯并噻唑-6-基、2-氧代-2，3- 二 氢苯并噻唑-6-基、2-氧代-3-甲基-2，3- 二氢苯并噻唑-6-基、2-硫代-2，3- 二氢苯并 噻唑-6-基、2-硫代-3-甲基-2，3- 二氢苯并噻唑-6-基、喹啉-3-基、喹啉_6_基、2-氧 代-1，2-二氢喹啉-6-基、苯并〔d〕异噻唑-5-基、IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、 1-乙基-IH-吲唑-5-基、1-丙基-IH-吲唑-5-基、1- (2-羟基乙基)-IH-吲唑-5-基、 3-羟基-IH-吲唑-5-基、3-羟基-1-甲基-IH-吲唑-5-基、1-乙基-3-羟基-IH-吲唑-5-基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基、IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶-5-基、1-甲基-IH-吡咯 并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1-乙基-IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1-丙基-IH-吡咯并〔2， 3-b)吡啶-5-基、1-(2-羟基乙基)-IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶_5_基、异喹啉-6-基、1-氧 代-1，2- 二氢异喹啉-6-基、噌啉-6-基或者苯并噁唑-5-基等。进而，作为非常优选的例子，可举出萘-2-基、6-羟基萘-2-基、6-甲氧基 萘-2-基、6-氨基萘-2-基、6-(N，N-二甲氨基)萘-2-基、苯并〔b〕呋喃-5-基、苯并〔 b)噻吩-5-基、IH-吲哚-5-基、1-甲基-IH-吲哚-5-基、1-乙基-IH-吲哚-5-基、苯并 噻唑-6-基、2-氨基苯并噻唑-6-基、2-氧代-2，3- 二氢苯并噻唑-6-基、喹啉_3_基、喹 啉-6-基、2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基、苯并〔d〕异噻唑-5-基、IH-吲唑-5-基、1-甲 基-IH-吲唑-5-基、1-乙基-IH-吲唑-5-基、3-羟基-IH-吲唑-5-基、3-羟基-1-甲 基-IH-吲唑-5-基、1-乙基-3-羟基-IH-吲唑-5-基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基、IH-吡 咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1-甲基-IH-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1-乙基-IH-吡咯并 〔2，3-b〕吡啶-5-基、异喹啉-6-基、1-氧代-1，2- 二氢异喹啉-6-基、噌啉_6_基或者苯 并噁唑-5-基等。上述通式⑴中的基团Y被定义为氢原子、碳原子数为1 4的低级烷基、-(CH2) mN(R18) (R19)或-C(R2tl)2OC(O)A3R21,其中氢原子是特别优选的例子。作为碳原子数为1 4的低级烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、叔丁基等。其中，甲基、乙基是特别优选的例子。-(CH2)mN(Ris) (R19)之中m的定义是整数2或3。R18与R19相同，或者R18和R19相连 并同氮原子一起形成3 6元环，表示饱和的含氮环烷基或与氮原子一起形成吗啉基，R19定 义为甲基、乙基或丙基。作为-(CH2)mN(R18)(Rig)的例子，可举出2-(N，N-二甲氨基)乙基、 2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(N，N-二丙基氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、3_(N， N-二乙基氨基)丙基、2-(N，N-二丙基氨基)丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、2-哌啶-1-基乙 基、2-吗啉-4-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-哌啶-1-基丙基、3-吗啉-4-基丙基等。-C(R2tl)2OC(O)A3R21之中R2tl的定义是氢原子、甲基、乙基、丙基。R21的定义是碳原子 数为1 4的低级烷基、碳原子数为3 6的环状饱和烷基或苯基。作为碳原子数为1 4的低级烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等，碳原子数为3 6的环状饱和烷基可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基。A3的定义是单键或氧原子。作 为-C(R2tl)2OC(O)A3R21的例子，可举出乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、(2-甲基 丙酰基)氧基甲基、(2，2_ 二甲基丙酰基)氧基甲基、环丙酰氧基甲基、环戊酰氧基甲基、环 己酰氧基甲基、苯基羧甲基、1-乙酰氧基-1-甲基乙基、1-甲基-l-(2-甲基丙酰氧基)乙 基、ι-环戊酰氧基-ι-甲基乙基、ι-环己酰氧基-ι-甲基乙基、甲氧羰氧基甲基、乙氧基羰 氧基甲基、异丙氧基羰氧基甲基、叔丁氧基羰氧基甲基、环丙氧基羰氧基甲基、环戊氧基羰 氧基甲基、环己氧基羰氧基甲基、苯氧基羰氧基甲基、1-甲氧基羰氧基-1-甲基乙基、1-乙 氧基羰氧基-ι-甲基乙基、ι-异丙氧基羰氧基-ι-甲基乙基、1-叔丁氧基羰氧基-ι-甲基 乙基、1-环丙氧基羰氧基-1-甲基乙基、1-环戊氧基羰氧基-1-甲基乙基、1-环己氧基羰氧 基-1-甲基乙基、1-甲基-1-苯氧基羰氧基乙基等。本发明的药物组合物中所含的化合物根据取代基的种类有时具有1个或2个以上 不对称碳原子。例如Rs含有不对称碳原子的情况下，不对称碳原子为1个时存在2种光学异构体，不对称碳原子为2个时存在4种光学异构体和2种非对映异构体。光学异构体或 非对映异构体等单纯形态上的空间异构体、或者空间异构体的任意混合物、外消旋体等都 包含在本发明的药物组合物所含有的化合物的范围中。本发明的药物组合物所含有的化合 物有时以基于环烷基环结构的几何异构体的形式存在，单纯形态上的任意几何异构体或几 何异构体的任意混合物也包含在本发明的药物组合物所含有的化合物的范围中。从制造的 容易性方面考虑，有时优选外消旋体等混合物。作为本发明的药物组合物所含有的化合物的盐，优选可药用盐。例如，(I)Y为氢 原子时；(2)AR中含有羧基、酚羟基时等，满足⑴或⑵的一个以上条件时意味着根据酸 性基团的个数形成1 3个碱式盐。作为碱式盐，例如可举出与钠、氨等无机碱或三乙胺等 有机碱的盐。(I)Rs含有带取代或无取代的氨基的情况等具有碱性时；(2)AR本身是具有碱性 的环状取代基时；(3)AR中含有带取代或无取代的氨基时等，满足(1) (3)的一个以上条 件时意味着对应碱性基团的个数形成1 4个酸式盐。作为酸式盐，例如可举出与盐酸、硫 酸等无机酸或乙酸、柠檬酸等有机酸的盐。另外，作为药物组合物含有的通式(I)表示的化 合物的盐，只要是与该化合物形成盐的盐就没有特别限定，优选为可药用盐。所谓可药用 盐可以举出例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸 盐、乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯 磺酸盐、樟脑磺酸盐或者苯乙醇酸盐等。作为本发明的药物组合物所含有的化合物，优选的实例可举出W003/070686号记 载的化合物之中Z为氨基的化合物。在W003/070686号中记载的优选化合物中Z为氨基的 化合物是本发明的药物组合物所含有的化合物的优选方式的例子。作为其他方式，本发明的药物组合物所含有的化合物的优选实例可举出在 W02005/016862号中记载的化合物之中芳香环(E)上的C2、C3、C4、C5和C6中的任意1个 为取代有氨基的碳原子的化合物。本发明的药物组合物中除通式(I)表示的化合物或其盐以外还可以使用它们的 前体药物、以及它们的水合物。即，通式(I)表示的化合物或其盐有时也包括它们的水合 物。通式(I)表示的化合物或其盐中有时也包括它们的前体药物。作为前体药物，可举出 哺乳类动物在经口或非经口摄入后在生物体内、优选在消化道、肝脏或血中受到氧化、水解 等生成通式(I)表示的化合物或其盐的化合物或其盐。例如，已知大量将具有羧基、氨基或 羟基等的药剂制成前体药物的方法，本领域技术人员可以选择适宜的方法。作为本发明的药物组合物所含有的化合物，只要是上述化合物就没有特别限定，可举出
3-[3-氨基_4-(茚满-2-基氧基)-5-(1!1-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-5-(l-乙基-IH-吲唑-5-基)4-(茚满-2-基氧基)苯基]丙酸；
Jfig3-[3-氨基-4-(4-氟茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙HX ；
Jfig3-[3-氨基-4-(5-氟茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙HX ；
3-[3-氨基--4-(5，6-二氟茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸；3-
丙酸；3-
丙酸；3-
丙酸；3-
基]丙酸；
丙酸；
丙酸；
苯基]
丙酸；
丙酸；
苯基]
酸；
酸；
酸；
3-
3-
3-丙酸 3-
3-
3-丙酸 3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-
3-
3-
3-氨基-4-
3-氨基-4-
3-氨基-4-
3-氨基-4-
3-氨基-4-
3-氨基-4-
3-氨基-4-
3-氨基-4-
3-氨基-4-
3-氨基-4-
3-氨基-4-3-氨基-4-3-氨基-4-3-氨基-4-3-氨基-4-3-氨基-4-3-氨基-4-3-氨基-5-3-氨基-5-3-氨基-4-3-氨基-4-3-氨基-4-3-氨基-4-
3-氨基-5-
3-氨基-5-
1-羟基茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]
4-羟基茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]
5-羟基茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基] 5，6_ 二羟基茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯
4-甲氧基茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]
5-甲氧基茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]
5,6- 二甲氧基茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)
4-苄氧基茚满-2-基氧基)-5- (1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]
4-苄氧基茚满-2-基氧基)-5- (1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]
5,6- 二苄氧基茚满-2-基氧基)-5- (1-甲基-IH-吲唑-5-基)
4_氟茚满-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸； 5_氟茚满-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸； 5，6-二氟茚满-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸； 1-羟基茚满-2-基氧基)-5-(1Η-吲唑-5-基)苯基]丙酸
4-羟基茚满-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸
5-羟基茚满-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸 5，6-二羟基茚满-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸； IH-吲唑-5-基)-4-(4-甲氧基茚满-2-基氧基)苯基]丙酸； IH-吲唑-5-基)-4-(5-甲氧基茚满-2-基氧基)苯基]丙酸； 5,6- 二甲氧基茚满-2-基氧基)-5-(-吲唑-5-基)苯基]丙酸； 4-苄氧基茚满-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸； 4-苄氧基茚满-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸； 5，6-二苄氧基茚满-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙
1-乙基-IH-吲唑-5-基)-4-(4-氟茚满-2-基氧基)苯基]丙
1-乙基-IH-吲唑-5-基)-4-(5-氟茚满-2-基氧基)苯基]丙
3-[3-氨基-4-(5，6-二氟茚满-2-基氧基)-5-(1-乙基-IH-吲唑-5-基)苯基] 丙酸；3-[3-氨基-5-(1-乙基-IH-吲唑-5-基)-4-(1-羟基茚满-2-基氧基)苯基] 丙酸；3-[3-氨基-5-(1-乙基-IH-吲唑-5-基)-4-(4-羟基茚满-2-基氧基)苯基] 丙酸；3-[3-氨基-5-(1-乙基-IH-吲唑-5-基)-4-(5-羟基茚满-2-基氧基)苯基] 丙酸；3-[3-氨基-4-(5，6-二羟基茚满-2-基氧基)-5-(1-乙基-IH-吲唑-5-基)苯 基]丙酸；3-[3-氨基-5-(1-乙基-IH-吲唑-5-基)-4-(4-甲氧基茚满-2-基氧基)苯基] 丙酸；3-[3-氨基-5-(1-乙基-IH-吲唑-5-基)-4-(5-甲氧基茚满-2-基氧基)苯基] 丙酸；3- [3-氨基-4- (5,6- 二甲氧基茚满_2_基氧基)_5_ (1_乙基-IH-吲唑_5_基)
苯基]丙酸；3-[3-氨基-4-(4-苄氧基茚满-2-基氧基)-5-(1-乙基-IH-吲唑-5-基)苯基] 丙酸；3-[3-氨基-4-(4-苄氧基茚满-2-基氧基)-5-(1-乙基-IH-吲唑-5-基)苯基] 丙酸；3-[3-氨基-4- (5,6- 二苄氧基茚满_2_基氧基)_5_ (1_乙基-IH-吲唑_5_基)
苯基]丙酸；3- {3-氨基-4- [2- (4_甲基苯基)乙基氧基]_5_ (萘_2_基)苯基}丙酸；
3- [3-氨基-4-环戊基甲基氧基-5- (1H- B引哚_5_基)苯基]丙酸；3- [3-氨基-4-环戊基甲基氧基-5- (1-甲基-IH- B引卩朵_5_基)苯基]丙酸；3-[3-氨基-4-环戊基甲基氧基-5-(萘-2-基)苯基]丙酸。作为本发明的药物组合物所含有的优选的化合物，可举出3-[3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑_5_基)苯基]丙酸；3- {3-氨基-4- [2- (4-甲基苯基)乙基氧基]_5_ (萘_2_基)苯基}丙酸；3- [3-氨基-4-环戊基甲基氧基-5- (1H- B引哚_5_基)苯基]丙酸；3- [3-氨基-4-环戊基甲基氧基-5- (1-甲基-IH- B引卩朵_5_基)苯基]丙酸；3-[3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸；3-[3-氨基-4-环戊基甲基氧基-5-(萘-2-基)苯基]丙酸等，作为更优选的化 合物，可举出3-[3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙 酸。本发明的药物组合物所含有的化合物为3-[3_氨基_4-(茚满-2-基氧 基)-5-(1_甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸(以下，本说明书中有时将该化合物称为 “本申请化合物1”)时，对本申请化合物1的形态没有特别限定，可以使用本申请化合物1 的A形结晶或B形结晶或它们的混合物。也可以使用油状的本申请化合物1。
57
对本申请化合物1的A形结晶进行说明。作为本申请化合物1的A形结晶的特 性，例示如下。即，在粉末X射线衍射光谱中，至少在2 θ为6. 9士0.2°、16.4士0.2°、 18. 2士0.2°、25.0士0. 2°或27. 5士0.2°处具有1个以上的特征峰，优选的是在2 θ为 6. 9士0.2°、14. 4士0. 2°、16. 4士0. 2°、18. 2士0. 2°、25. 0士0. 2° 和 27. 5士0. 2° 处具有 特征峰。需要说明的是，粉末X射线衍射光谱中的2 θ角有时会因各种要因而产生可允许 的若干测定误差，该实测值通常在士0.3°变动，典型情况在士0.2°变动，更优选测定中 在士0.1°左右变动。因此，本说明书中，将对特定样品实际测量的值的2 θ角理解为包含 2 θ角可允许的误差。作为本申请化合物1的A形结晶的其他特性，可举出在差示扫描热量分析(升温 速度10°C /分钟)中具有约182°c的吸热峰的特性。需要说明的是，差示扫描热量分析中的吸热峰是本申请化合物的结晶原本固有的 物性，但实际的测定中，不仅存在测定误差，而且不能否认在某些情况下存在由于可允许的 量的杂质的混入等原因导致引起熔点变动的可能性。因此，本领域技术人员可以充分理解 本发明中吸热峰温度的实测值会发生何种程度的变动，如果进行例示，则可以推测在某些 情况下误差为士5°C左右，典型情况下为士3°C左右，优选的测定中误差为士2°C左右。进而，作为本申请化合物1的A形结晶的其他特性，可举出在红外吸收光谱中在波 数SSeicn^dgSScnT^nUcnT1、UiMcnr1UOllcnr1和746CHT1附近具有显著的红外吸收带的 特性。附注一下，红外吸收光谱波数中允许若干的测定误差，在本发明中认为可包含该 误差。本领域技术人员能够充分理解其误差的程度，例如参考欧洲药典第4版，指出在利 用红外吸收光谱进行的确认试验中误差的程度是在与参照光谱的比较中以波数标度的 士0.5%以内达到一致。在本发明中没有特别限定，将通常认为的这些误差作为参考即可， 例如作为一个尺度，可举出相对于其波数标度的实测值在士0.8%左右、优选士0.5%左 右、特别优选士0. 2%左右变化。本申请化合物1的A形结晶可举出用上述各种特性的任一特性或两种以上特性的 组合限定的结晶。确认到由于该A形结晶显示一定的性状，从而与没有进行控制的简单的 结晶相比，作为制剂或者在发挥药效的方面、以及在制造过程等中显示优选的性质。需要说 明的是，与例如后述的B形结晶相比，确认到上述A形结晶对水系溶剂的溶解性更高，在这 点上也优选上述A形结晶。作为本发明进一步的方式中使用的结晶，优选的例子也可举出B形结晶。对于 本申请化合物1的B形结晶进行说明。作为本申请化合物1的B形结晶的特性，例示如 下。即，在粉末X射线衍射光谱中，2 θ至少于15. 9 士 0.2°、17. 3 士 0. 2°、22. 2 士 0. 2° 或22. 9士0.2°具有1个以上的特征峰，优选的是2 θ于为14. 4士0.2°、15.9士0. 2°、 17. 3士0.2°、22. 2士0. 2° 和 22. 9士0.2° 具有特征峰。作为本申请化合物1的B形结晶的其他特性，可举出在差示扫描热量分析(升温 速度10°C /分钟)中具有约203°C的吸热峰的特性。进而，作为本申请化合物1的B形结晶的其他特性，可举出在红外吸收光谱中在波 数2939CHT1、1720CHT1、1224CHT1、1016CHT1和751CHT1附近具有显著的红外吸收带的特性。
对于本申请化合物1的B形结晶，可举出用上述各种特性的任一特征或两种以上 特征的组合限定的结晶。由于该B形结晶显示一定的性状，从而与没有进行控制的简单的 结晶相比，作为制剂或者在发挥药效的方面、以及在制造过程等中显示出优选的性质。与A 形结晶相比，该B形结晶的过滤性更高，另外，流动特性进一步得到改善，在制造大量B形结 晶时，期待能够缩短例如过滤工序和/或脱水工序等所需的时间。B形结晶在制造干燥制 剂、固体制剂时也是更为优选的。还确认到，过滤脱水后的B形结晶的含水率低于过滤脱水 后的A形结晶，特别是在大量制造时，可期待缩短干燥所耗费的时间、减少热能量，从而认 为是优选的。另外，认为该B形结晶具有比A形结晶实质上更加良好的形态的稳定性。作为本申请化合物1的A形结晶的制造方法，可举出如下方法在本申请化合物1 的碱性条件下的溶液中加酸，生成本申请化合物1的结晶，取出该结晶。S卩，作为本发明中使用的本申请化合物1的碱性条件下的溶液，只要是该化合物 在碱性条件下溶解形成的溶液就没有特别限定，此处，可被溶解的该化合物可以是油状、固 体状(包括各种结晶形、无定形)或者它们的混合物的任一种状态。需要说明的是，本申请 化合物1可以依据国际公开WO第03/70686号公报的方法制备。作为用于制备上述的碱性条件下的溶液的碱，优选无机碱。即，可举出例如氢氧 化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、叔丁醇钾等碱金属碱等，优选氢氧化钠、氢氧化钾 等，作为特别优选的例子可举出氢氧化钠。这些碱可以预先制成水或者甲醇、乙醇、叔丁醇 等醇类等的溶液状后使用，在预先制备成含有一定浓度的碱的水溶液后进行使用的情况 下，从容易限定添加量的方面等出发是特别优选的。在使用浓缩的碱性溶液的情况下，在之 后添加酸时会产生高的中和热，由于考虑到这一点，所以可举出使用0.5 2摩尔当量的碱 的水溶液的情况作为非常优选的例子。相对于1当量该化合物，添加的碱的量的下限通常为0. 8当量以上、优选为0. 9当 量以上、更优选为ι. O当量以上。相对于1当量该化合物，碱的添加量的上限通常为3. 0当 量以下，作为优选的实例，可举出上限为2. 0当量以下。作为用于将化合物与碱一起溶解的溶剂，优选举出极性溶剂，具体可举出水、甲 醇、乙醇等醇类；四氢呋喃、二氧六环等醚类；丙酮等，根据需要可以将它们混合后使用。其 中，优选水、甲醇、乙醇、四氢呋喃等，特别优选水、甲醇、乙醇等。非常优选将水和甲醇混合 使用的情况，制成含有碱的溶液后，水甲醇的混合比例可举出1 20 10 1，但优选 1 10 1 1的比率。对上述的碱性条件下的溶液，可以在溶剂的沸点以下的温度加热，存在不溶物时 优选通过过滤等操作去除不溶物。作为添加在上述溶液中的酸，只要不进入通过添加酸而生成的结晶的沉淀物中， 则可以为液体状、固体状和气体状的任一状态，优选为溶液状或者气体，作为特别优选的例 子可举出溶液状的酸。其种类可举出各种有机酸和无机酸，为了中和碱，所用的酸的酸性度需要高于本 申请化合物的酸性度，优选盐酸、硫酸、磷酸等无机酸，特别优选盐酸。也可以将这些酸预 先制成水或者甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类等的溶液状后使用，从易于限定添加量的方面等出 发，优选预先制备成含有一定浓度的酸的水溶液来使用。在使用浓缩的酸性溶液时，会产生 高的中和热，由于考虑到这一点，所以作为特别优选的例子可举出使用0.5 2摩尔当量的
59酸性水溶液。作为添加的酸的量，只要添加到充分生成结晶的程度即可，没有特别限定，通常可 举出相对于1当量碱，添加通常为0. 8当量以上的酸，优选添加0. 9当量以上。特别优选添 加约1当量。对上限没有特别限定，相对于1当量碱，可举出通常为1. 5当量以下，作为优 选的例子可举出1.2当量以下。作为添加酸的方法，可举出(1) 一次性添加；(2)分数次添加；(3)用滴加等方法 耗费时间连续地添加；等等，优选用滴加等方法耗费时间连续添加的方法。优选在添加酸 时进行搅拌。添加速度根据所用化合物的量、碱性条件下的溶液中碱的浓度、所用的酸的种 类、酸性溶液的浓度的不同而不同，在使用0. 5 2摩尔当量的盐酸时，可举出用1小时 6小时添加总量的方法。对于添加酸时的温度，作为上限优选60°C以下，更优选50°C以下，进一步优选 450C以下，作为下限，优选0°C以上，更优选10°C以上，进一步优选25°C以上。在取出生成的结晶时，可举出通常在添加酸后24小时以内、优选20小时以内、特 别优选10小时以内取出结晶。虽然也可以在刚添加酸后取出结晶，但优选在添加后1小时 以后、特别优选在添加后3小时以后取出结晶。作为析出的结晶的采集方法，可以通过过滤、倾滗等公知方法获取结晶，通常优选 进行过滤。通过过滤采集结晶后，可以利用极性溶剂(例如水、甲醇、乙醇或它们的混合液) 清洗结晶，其作为去除杂质的操作是有效的。作为清洗方法，优选用极性溶剂冲洗过滤器上 的结晶的方法。也优选将结晶投入极性溶剂(例如水、甲醇、乙醇或它们的混合液)中制成 悬浮液，充分搅拌悬浮液后再次通过过滤获取结晶的方法。进而，特别优选进行上述2种清 洗。对采集的结晶可以利用通常进行的干燥方法(例如减压干燥、减压加热干燥、常压加热 干燥、风干等)进行干燥。加入酸后化合物的最终析出浓度根据所用溶剂的种类、混合溶剂的情况下的溶剂 的混合比率的不同而不同，作为下限，可举出一般为以上、优选为5w/v%以上。作为 上限，优选30w/v%以下，作为优选实例可举出20w/v%以下。另外，在生成结晶时，认为添加少量的A形结晶作为晶种也是优选的方式。作为上述制造方法中优选的例子，例示如下。在以下3个制造方法的例示中，使用 的碱的量、添加酸前的搅拌温度、酸的添加量以及添加酸后的搅拌时间可以采用上述的优 选例。在相对于3-[3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯 基]丙酸含有0. 8 3. 0当量的氢氧化钠或氢氧化钾的、溶解于水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或 它们的混合溶剂中的溶液中，搅拌下于10 50°C的温度用滴加等方法耗费时间连续加入 相对于1当量碱为0. 8 1. 5当量的盐酸、硫酸或者磷酸的水溶液，进而搅拌1 24小时， 得到结晶的方法。在相对于1当量上述化合物含有0. 9 2. 0当量的氢氧化钠的、溶解于水、甲醇、 乙醇或者它们的混合溶剂中的溶液中，搅拌下于25 45°C的温度用1小时 6小时加入相 对于1当量碱为0. 9 1. 2当量的0. 5 2摩尔当量盐酸水溶液，进而搅拌3 24小时， 得到结晶的方法。在相对于1当量上述化合物加有0. 9 2. 0当量的0. 5 2摩尔当量氢氧化钠水
60溶液和甲醇并溶解所得到的溶液中，搅拌下于25 45°C的温度用1小时 6小时加入相对 于1当量碱为0. 9 1. 2当量的0. 5 2摩尔当量盐酸水溶液，进而搅拌3 24小时，得 到结晶的方法。作为上述的本申请化合物1的碱性条件下的溶液，也可以为3-[3_氨基_4-(茚 满-2-基氧基)-5-(1_甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯的碱性水解物。 即，作为A形结晶的其他制造方法，可举出如下方法。将3-[3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸 的低级烷基酯在溶剂中碱性水解后，在该碱性条件下的溶液中加入酸，由此得到结晶的方法。作为上述“低级烷基酯”，可举出碳原子数为1 4的烷基的羧酸酯，碳原子数为 1 4的烷基表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基中的任一基 团。其中，特别优选的例子是甲基和乙基。3-[3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸的 低级烷基酯可以根据国际公开WO第03/70686号公报的方法制备。作为制备上述化合物的碱性水解物时使用的碱，可以使用用于将上述溶液制成碱 性条件下的溶液时所用的碱。相对于1当量化合物，碱的用量可举出通常为1当量以上。作为上限，相对于1当 量该化合物，可举出通常为10当量以下，优选为3当量以下，作为特别优选的例子可举出2
当量以下。作为溶剂，优选通常在不妨碍反应的惰性介质(优选极性溶剂)中反应。也可以 参考上述的条件，作为极性溶剂可举出水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环等，可以根据需 要将它们混合使用。其中，优选水、甲醇、乙醇、四氢呋喃等，特别优选水、甲醇、乙醇等。非 常优选将水和甲醇混合使用的情况，作为加碱后的反应溶液，水甲醇的混合比可举出为 1 20 10 1，优选为1 10 1 1的比率。另外，对于该碱性水解的反应温度，选择例如室温 溶剂回流温度的适当的温度， 作为特别优选的例子，可举出50 70°C的条件。反应时间通常为0. 5 72小时，优选为 1 24小时，更具体地说，作为上限，优选24小时以内，更优选20小时以内，进一步优选10 小时以内，作为下限，优选0. 5小时以上，更优选1小时以上，进一步优选3小时以上，由于 通过薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)等可以追踪反应过程，所以通常在3-[3_氨 基_4-(茚满-2-基氧基)-5-(1_甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸的产率达到最大时适 宜终止反应即可。对于碱性水解反应后在其碱性条件下的溶液中添加的酸、结晶生成条件、结晶采 集方法等，如上所述。作为上述制造方法中优选的例子，可例示如下。在以下3个制造方法的例示中， 碱性水解中使用的碱的量、水解反应的反应温度、水解反应的反应时间、添加酸前的搅拌温 度、酸的添加量以及添加酸后的搅拌时间可以采用上述的优选例。在水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或者它们的混合溶剂中，使3-[3_氨基_4-(茚 满-2-基氧基)-5-(1_甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯在相对于1当量 该低级烷基酯为1 3当量的氢氧化钠或者氢氧化钾存在下，于50 70°C反应1 24小时后，搅拌下于10 50°C的温度用滴加等方法耗费时间连续加入相对于1当量碱为0. 8 1. 5当量的盐酸、硫酸或磷酸的水溶液，进而搅拌1 24小时，得到结晶的方法。在水、甲醇、乙醇或者它们的混合溶剂中，使3-[3_氨基_4-(茚满-2-基氧 基)-5-(1_甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸的甲酯或乙酯在相对于1当量该甲酯或乙酯 为1 2当量的氢氧化钠存在下，于50 70°C反应1 24小时后，搅拌下于25 45°C的 温度用1小时 6小时加入相对于碱为0. 9 1. 2当量的0. 5 2摩尔当量盐酸水溶液， 进而搅拌3 24小时，得到结晶的方法。在3-[3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑_5_基)苯基]丙酸 的甲酯或乙酯中加入相对于1当量该甲酯或乙酯为1 2当量的0. 5 2摩尔当量氢氧化 钠水溶液和甲醇，于50 70°C反应1 24小时后，搅拌下于25 45°C的温度用1小时 6小时加入相对于1当量碱为0. 9 1. 2当量的0. 5 2摩尔当量盐酸水溶液，进而搅拌 3 24小时，得到结晶的方法。另一方面，作为本申请化合物1的B形结晶的制造方法，可举出将本申请化合物1 溶解在选自由丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、甲醇/乙酸混合液以及乙腈组成的组中的 任意一种或两种以上的溶剂中，从形成的溶液中进行结晶化处理的方法。如上所述，本申请化合物1可以根据国际公开WO第03/70686号公报的方法等制备。作为上述所用的溶剂，可举出丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二 异丙醚、硝基苯、2，2，2-三氟乙醇、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺等，也可以将这 些溶剂混合使用。进而，可举出四氢呋喃/水、N, N- 二甲基甲酰胺/水、N, N- 二甲基乙酰 胺/水、四氢呋喃/甲醇、二异丙醚/乙酸、甲醇/乙酸等。这些中优选丙酮、二氯甲烷、甲 醇、乙酸乙酯、乙腈、甲醇/乙酸等，特别优选丙酮、二氯甲烷等。在将化合物溶解在溶剂中时，从所得结晶的收率方面等考虑，优选在溶剂沸点以 下的温度加热，在存在不溶物的情况下，可以通过过滤等操作去除不溶物。加入的溶剂的量根据所用的溶剂的种类、混合溶剂的情况下的溶剂的混合比率的 不同而不同，优选为在所用溶剂的沸点以下的温度下溶解化合物的量，进而，从所得结晶的 收率方面等考虑，特别优选使用在溶剂的沸点附近化合物溶解并达到饱和浓度的量。具体 地说，例如作为溶剂使用丙酮时，相对于Ig化合物优选丙酮为15 25ml，作为更优选的例 子可举出15ml左右。使用二氯甲烷时，相对于Ig化合物优选使用30 50ml的量，作为更 优选的例子可举出30ml左右。作为将加热制备的化合物的溶液冷却的方法，可举出急剧冷却、阶段性冷却、自然 冷却等方法，优选阶段性冷却的方法或自然冷却的方法。冷却温度因所用溶剂的量、所用溶剂的种类、混合溶剂的情况下的溶剂的混合比 率的不同而不同，也因溶解化合物时的温度不同而不同，但优选冷却到化合物达到饱和浓 度以上的温度。冷却操作可以在搅拌下进行，也可以静置进行，但从快速析出结晶、缩短操作时间 的方面考虑，优选在搅拌下进行冷却。另外，通过上述方法生成结晶时，添加少量的B形结晶作为晶种也是优选的方式。—般可以通过过滤来进行析出的结晶的采集。通过过滤采集结晶后，可以利用溶解化合物时所用的溶剂或不显著溶解结晶的溶剂或它们的混合液来清洗结晶，其作为去除 杂质的操作是有效的。对采集的结晶可以利用通常进行的干燥方法(例如减压干燥、减压加热干燥、常 压加热干燥、风干等)进行干燥。作为上述制造方法中优选的例子，例示如下。相对于Ig本申请化合物1，加入15 25ml的丙酮或者30 50ml的二氯甲烷，加 热到沸点附近，溶解该化合物，必要时过滤不溶物，然后在室温搅拌，数小时 数日后获得 生成的结晶的方法。作为本申请化合物1的B形结晶的其他制造方法，也可举出在向本申请化合物1 的碱性条件下的溶液中加入酸的过程中，在本申请化合物1即将开始结晶前加入本申请化 合物1的B形结晶作为晶种，生成本申请化合物1的B形结晶，获取其结晶的方法。用于本发明的本申请化合物1、其形状、获得方法与上述“本申请化合物1的A形 结晶的制造方法”中的说明相同。进而，本申请化合物1的碱性条件下的溶液的制备方 法等也与上述相同。进而，上述碱性条件下的溶液可以为3-[3_氨基-4-(茚满-2-基氧 基)-5-(1_甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯的碱性水解物，这也与上述相 同。对于用于制备上述碱性条件下的溶液的碱的种类、添加量等、用于将化合物和碱 一起溶解的溶剂的种类、添加量等、甚至添加的酸的种类、添加量、添加方法、添加速度、添 加时的温度等，也可以适用上述的说明。作为添加B形结晶的晶种的方法，优选在添加晶种 的阶段混合液中不存在结晶的状态，并且优选加入的晶种不溶解而存在于溶液中的状态。 在加入该化合物的当量以上的碱并使该化合物溶解后添加酸的情况下，从避免晶种的溶解 的角度考虑，优选在当量以上的碱被加入的酸中和的阶段加入B形结晶的晶种。此时，使用 基于PH计等的仪器确认当量以上的碱的中和也是优选的方法。即，在例如相对于该化合物 使用1. 5当量的碱来溶解该化合物的情况下，作为优选的例子可举出加入相当于0. 5当量 的酸，在体系内的pH显示7 9左右的弱碱性的阶段添加晶种。优选在通过添加酸而生成 结晶之前添加晶种。在用1小时 6小时加入2摩尔当量的盐酸的情况下，上述的该化合 物的当量以上的碱的中和结束后，添加0. 1 0.2当量的酸时，在体系内的pH显示弱酸性 的阶段开始生成结晶的可能性高，所以优选在比这更早的阶段进行B形晶种的添加。对添加的B形结晶的量没有特别限定，只要是添加的结晶不溶解的量即可，可举 出相对于所述化合物通常添加0. 01 %以上、优选为0. 05%以上、特别优选为约0. 1 %。作为 上限，没有特别限定，可举出相对于所述化合物通常为2%以下、优选为1.5%以下、更优选 为1.0%以下、特别优选为0.3%以下。对于析出的结晶的采集方法、采集的结晶的干燥方 法、加酸后化合物的最终析出浓度等，可以采用与上述的“本申请化合物1的A形结晶的制 造方法”同样的条件。作为上述的制造方法中优选的例子，例示如下。在以下3个制造方法的例示中，使 用的碱的量、添加酸前的搅拌温度、添加的酸的量、添加的B形晶种的量以及添加酸后的搅 拌时间可以采用上述的优选例。在相对于1当量本申请化合物1含有0. 8 3. 0当量的氢氧化钠或氢氧化钾的、 溶解于水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或者它们的混合溶剂中的溶液中，搅拌下于10 50°C的温度用滴加等方法耗费时间连续加入相对于1当量碱为0. 8 1. 5当量的盐酸、硫酸或者磷 酸的水溶液，在其中途体系内的pH显示7 9的弱碱性的阶段加入相对于该化合物1为
0.01% 2%的B形晶种，然后进一步搅拌1 24小时，得到结晶的方法。在相对于1当量本申请化合物1含有0. 9 2. 0当量的氢氧化钠的、溶解于水、甲 醇、乙醇或者它们的混合溶剂中的溶液中，搅拌下于25 45°C的温度，用1小时 6小时加 入相对于1当量碱为0. 9 1. 2当量的0. 5 2摩尔当量盐酸水溶液，在其中途体系内的 PH显示7 9的弱碱性的阶段加入相对于该化合物1为0. 05% 1. 5%的B形晶种后，进 一步搅拌1 5小时，得到结晶的方法。在相对于本申请化合物1添加有0. 9 2. 0当量的0. 5 2摩尔当量氢氧化钠水 溶液和甲醇并溶解所得到的溶液中，搅拌下于25 45°C的温度，用1小时 6小时添加相 对于1当量碱为0. 9 1. 2当量的0. 5 2摩尔当量盐酸水溶液，在其中途体系内的pH显 示7 9的弱碱性的阶段添加相对于该化合物为0. 1 %的B形晶种，然后进一步搅拌1 5 小时，得到结晶的方法。作为制造方法的优选例，还可举出以下的方式。在以下3个制造方法的例示中， 碱性水解中使用的碱的量、水解反应的反应温度、水解反应的反应时间、添加酸前的搅拌温 度、加入的酸的量、加入的B形晶种的量以及添加酸后的搅拌时间可以采用上述的优选例。在水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或者它们的混合溶剂中，使3- [3-氨基-4-(茚 满-2-基氧基)-5-(1_甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯在相对于1当量 该低级烷基酯为1 3当量的氢氧化钠或者氢氧化钾存在下，于50 70°C反应1 24小 时后，搅拌下于10 50°C的温度用滴加等方法耗费时间连续加入相对于1当量碱为0. 8
1.5当量的盐酸、硫酸或者磷酸的水溶液，在其中途体系内的pH显示7 9的弱碱性的阶段 加入相对于该化合物为0. 01% 2%的B形晶种后，进一步搅拌1 24小时，得到结晶的 方法。在水、甲醇、乙醇或者它们的混合溶剂中，使3- [3-氨基-4-(茚满-2-基氧 基)-5-(1_甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸的甲酯或乙酯在相对于1当量该甲酯或乙酯 为1 2当量的氢氧化钠存在下，于50 70°C反应1 24小时后，搅拌下于25 45°C的 温度用1小时 6小时加入相对于碱为0. 9 1. 2当量的0. 5 2摩尔当量盐酸水溶液， 在其中途体系内的pH显示7 9的弱碱性的阶段加入相对于该化合物为0. 05% 1. 5% 的B形晶种后，进一步搅拌3 24小时，得到结晶的方法。在3-[3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑_5_基)苯基]丙酸 的甲酯或乙酯中加入相对于1当量该甲酯或乙酯为1 2当量的0. 5 2摩尔当量氢氧化 钠水溶液和甲醇，在50 70°C反应1 24小时后，搅拌下于25 45°C的温度用1小时 6小时加入相对于1当量碱为0. 9 1. 2当量的0. 5 2摩尔当量盐酸水溶液，在其中途体 系内的PH显示7 9的弱碱性的阶段加入相对于该化合物为0. 的B形晶种，然后进一 步搅拌3 24小时，得到结晶的方法。本发明的药物组合物所含有的化合物可以根据W003/070686号或W005/016862号 记载的方法进行制造。作为由本发明提供的药物组合物，可举出含有作为有效成分的通式(I)表示的化 合物或其盐、以及可药用载体的药物组合物，其中，作为可药用载体，该药物组合物实质上不含有还原糖和/或具有还原糖成分的载体，或者，在作为可药用载体含有还原糖和/或具 有还原糖成分的载体的情况下，排除了该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触。 本发明的药物组合物优选实质上不含有还原糖和/或具有还原糖成分的载体。有时也优选 虽然含有还原糖但在该药物组合物中排除了作为有效成分的通式(I)表示的化合物或其 盐与还原糖和/或具有还原糖成分的载体的接触。作为本发明的、实质上不含有还原糖和/或具有还原糖成分的载体的药物组合 物，只要作为药物组合物整体实质上不含有还原糖就没有特别限定。作为本发明的药物组 合物允许的还原糖含量，可举出以葡萄糖换算，还原糖含量为5重量％以下，优选3重量％ 以下，更优选1重量％以下，进一步优选0.5重量％以下，特别优选0.3重量％以下。也 有优选完全不含有还原糖的其他方式。“实质上不含有还原糖和/或具有还原糖成分的载 体”意味着药物组合物中的还原糖含量为上述的量，这是本领域技术人员可以理解的。对 本发明的药物组合物中的还原糖含量的测定方法没有特别限定，可举出Bertrand法、萨氏 (Somogyi)法、萨氏改良法、Somogyi-Nelson法或者Lane-Eynon法，其中，特别优选国税厅 规定分析法(国税厅训令第1号)的3-9A)记载的Somogyi-Nelson法(参照后述的实验 例 6、7)。作为本发明的药物组合物，只要是通常使用的药物的形态就没有特别限定，优选 为干燥形态。作为干燥形态的药物组合物中的水分含量，可举出相对于药物组合物的总重量， 水分含量为30重量％以下，优选20重量％以下，更优选10重量％以下，进一步优选7重 量％以下，特别优选5重量％以下，最优选3重量％以下，极优选2重量％以下。对本发明 的药物组合物中的水分含量的测定法没有特别限定，可举出例如利用装备有暗照射红外线 金属管状加热元件的水分计(赛多利斯生产的水分计(MA35型))进行测定的方法、第15 次修改的日本药典的一般试验法中记载的水分测定法(卡尔费休法)，优选卡尔费休法。作为本发明中的可药用载体，可举出药学上允许使用的载体、例如作为药品添加 剂受到认可的成分。只要是用于药物制造的通常使用的载体，就不特别限定其种类，例如可 举出赋形剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂等载体。具体可举出纤维素衍生物、淀粉类、淀粉衍生 物、合成高分子化合物、糖类、多元醇类、脂肪酸衍生物或者无机物质。作为纤维素衍生物，可举出结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙 基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基 纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙 基甲基纤维素琥珀酸酯或醋酸邻苯二甲酸纤维素，优选结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲 基纤维素钠、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或羧 甲基纤维素钠，更优选结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或者羧甲基纤维素钠。作为淀粉类，可举出玉米淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、小麦淀粉、米淀粉或 者马铃薯淀粉，优选玉米淀粉。作为淀粉衍生物，可举出羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、糊精或者普鲁兰多糖，优选 羧甲基淀粉钠。作为合成高分子化合物，可举出交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共 聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD、聚羧乙烯或聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯，优选交联聚乙烯 吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮。作为糖类，可举出还原糖或非还原糖。作为还原糖，只要是后述的还原糖就没有特 别限定，可举出果糖、木糖、乳糖、葡萄糖(glucose)、或者麦芽糖或麦芽糖醇。作为非还原 糖，只要是还原糖以外的糖类就没有特别限定，可举出甘露醇、蔗糖、赤藓醇、海藻糖、甘油、 阿拉伯糖醇、木糖醇、核醣醇、山梨糖醇或肌醇，优选甘露醇、蔗糖、赤藓醇或者海藻糖。作为多元醇类，可举出聚乙烯醇、硬脂醇、鲸蜡醇、丙二醇或聚乙二醇，优选聚乙烯作为脂肪酸衍生物，可举出硬脂酸铝、硬脂酸钙或者硬脂酸镁，优选硬脂酸镁。作为无机物质，可举出无水磷酸氢钙、高岭土、含水二氧化硅、轻质无水硅酸、合成 硅酸铝、合成水滑石、干燥氢氧化铝凝胶、沉降碳酸钙、膨润土或者偏硅酸铝酸镁，优选无水 磷酸氢钙。作为可药用载体，优选的例子可举出结晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、交联羧甲 基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯 吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓 醇、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻糖、羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁或羧甲基纤维素钠，更优 选的例子可举出结晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、羟丙 基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维 素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻糖、羧甲基 纤维素钙、硬脂酸镁或羧甲基纤维素钠，进一步优选的例子可举出结晶纤维素、甘露醇、交 联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取 代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、聚乙烯醇、硬脂酸镁或羧甲 基纤维素钙，特别优选的例子可举出结晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、 无水磷酸氢钙、蔗糖、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤 维素、赤藓醇、聚乙烯醇或羧甲基纤维素钙。本发明的药物组合物可以含有1种或2种以上可药用载体。但是，本发明的药物 组合物有时优选不包括仅含有甲基纤维素作为可药用载体的药物组合物以及仅含有羧甲 基纤维素作为可药用载体的药物组合物。也有时优选不包括仅含有甲基纤维素作为可药用 载体的药物组合物、仅含有甲基纤维素和水作为可药用载体的药物组合物、仅含有羧甲基 纤维素作为可药用载体的药物组合物、以及仅含有羧甲基纤维素和水作为可药用载体的药 物组合物。进而，作为用于本发明药物组合物的可药用载体，有时优选不包括聚氧乙烯氢化 蓖麻油60、TWEEN80、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸作为还原糖，可举出糖分子的醛基或酮基游离或以半缩醛型存在的单糖和寡糖， 只要是具有还原性、可还原斐林试液和氨性硝酸银溶液等的糖，则对其种类没有特别限定。还原糖的还原力可以通过测定氧化还原电位来求出。例如，使用利用了氧化还 原电极的氧化还原电位测定器，测定例如0. ImoL/L这样的某恒定浓度的还原糖水溶液的
66电位(例如，可举出利用安装有东亚DKK制造的复合电极(PST-5721)的东亚DKK制pH计 (HM-30G)进行的测定)，在该电位上加上比较电极的电位，由此能够求出还原糖的氧化还 原电位。为了严密，优选使用利用了氧化还原电极的氧化还原电位测定器对用于溶解还原 糖的水的电位进行测定，在该电位上加上比较电极的电位，由此求出水的氧化还原电位，从 还原糖水溶液的氧化还原电位中减去该值，求出氧化还原电位的差。本发明的药物组合物 中，作为药物组合物中不含有还原糖时的该还原糖，可举出如下的还原糖在用上述那样的 方法求出例如0. ImoL/L的还原糖水溶液的氧化还原电位时，还原糖水溶液与溶解还原糖 所用的水的氧化还原电位之差为50mV以下。这样的还原糖中，优选不含有上述氧化还原电 位之差为60mV以下的还原糖，更优选不含有上述氧化还原电位之差为70mV以下的还原糖。 在制备含有还原糖的药物组合物时，只要排除了作为有效成分的化合物或其盐与还原糖的 接触即可，此时对还原糖的种类没有特别限定。具体地说，作为还原糖，可举出例如果糖、木糖、乳糖、葡萄糖(glucose)、麦芽糖或 麦芽糖醇等。不含有还原糖的该药物组合物中，优选不含有例如选自由果糖、木糖、乳糖、葡 萄糖(glucose)、麦芽糖以及麦芽糖醇组成的组中的还原糖的药物组合物。具有还原糖成分 的载体(例如可举出以2成分以上的混合物的形式提供的制剂用添加物等)中的还原糖也 与上述说明的还原糖相同。本发明的药物组合物中，优选还原糖和通式(I)表示的化合物或其盐不共存于药 物组合物中，在它们共存的情况下优选以还原糖不与通式(I)表示的化合物或其盐直接接 触的方式共存。作为使通式(I)表示的化合物或其盐与还原糖以不直接接触的方式在药物 组合物中共存的方法，可举出后述的方法。作为在不含有还原糖的本发明药物组合物中使用的可药用载体，只要是除还原糖 和/或具有还原糖成分的载体以外的可药用载体就没有特别限定，优选不使用还原糖和具 有还原糖成分的载体这两种载体作为可药用载体，并优选可药用载体为干燥载体。作为干 燥载体，可举出液体载体以外的载体、例如固体载体，具体可举出粉末载体等。作为在不含有还原糖的本发明药物组合物中使用的可药用载体，可举出例如纤维 素衍生物、淀粉类、淀粉衍生物、合成高分子化合物、非还原糖、多元醇类、脂肪酸衍生物或 无机物质。优选的载体与上述可药用载体的优选例相同。作为在含有还原糖的药物组合物中使用的可药用载体，例如可举出药学上允许使 用的载体、例如作为药品添加剂受到认可的成分。只要是在药物组合物的制备中通常使用 的载体就没有特别限定，可举出纤维素衍生物、淀粉类、淀粉衍生物、合成高分子化合物、糖 类、多元醇类、脂肪酸衍生物或无机物质。优选的载体与上述可药用载体的优选例相同。如上所述，可以将通式(I)表示的化合物或其盐与赋形剂、粘合剂、崩解剂或润滑 剂等对应目的的可药用载体混合，制备药物组合物。只要是赋形剂、粘合剂、崩解剂或者润 滑剂等通常使用的可药用载体，就没有特别限定，优选不与通式(I)表示的化合物或其盐 发生经时性的相互作用的可药用载体。作为经时性的相互作用，可举出分解物的生成、着色寸。制备药物组合物时，优选可药用载体不与通式(I)表示的化合物或其盐反应生成 分解物。对于分解物的生成，例如将等重量混合的可药用载体和通式(I)表示的化合物或 其盐的混合物在60°C保存2周时，优选观察到的分解物的总量为0. 20%以下，更优选为0. 15%以下。对于分解物的测定方法没有特别限定，只要是能够测定分解物的量的方法即 可，可举出液相色谱(HPLC)法等。作为即使与通式(I)表示的化合物或其盐混合也不产生分解物的稳定的可药用 载体，可举出例如结晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水 磷酸氢钙、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低 取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、羧甲基纤维素、聚乙烯 醇、海藻糖、羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁或羧甲基纤维素钠，作为更优选的可药用载体，可举 出结晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、蔗糖、羧甲基淀粉 钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、聚乙烯醇、硬脂酸 镁或羧甲基纤维素钙。对于不与通式(I)表示的化合物或其盐产生分解物的稳定的可药用 载体，可以使1种或2种以上这样的载体与至少通式(I)表示的化合物或其盐共存。本发明的药物组合物中，可以根据所使用的可药用载体的种类、使用方式，将通式 (I)表示的化合物或其盐的含量设定为适宜的含量。作为药物组合物中的通式(I)表示的 化合物或其盐的含量，上限可举出IOOOmg以下，优选750mg以下，更优选500mg以下，进一 步优选200mg以下，下限可举出Img以上，优选5mg以上，更优选1 Omg以上，进一步优选20mg 以上。制成药物组合物时，在例如不降低该药物组合物的商品价值的方面优选不引起经 时性的着色。对于药物组合物的着色，可以通过例如对含有通式(I)表示的化合物或其 盐的药物组合物在60°C保存2周时的色差(ΔΕ)进行测定来评价。可以使用例如色差计 (CLR-7100F ；岛津制作所)测定，根据在上述的保存条件下保存的试验前后的试样的L(亮 度)和a、b(色彩度)的差，利用如下式1 式4求出色差。关于着色的程度，ΔΕ的上限 优选3. 0以下、更优选2. 5以下、进一步优选2. 0以下、特别优选1. 5以下、最优选1. 0以下， 作为下限，只要在0以上就没有特别限定。ΔΕ = {(AL)2+(Aa)2+(Ab)2}1/2AL=(保存前的L值)_(保存后的L值)Aa=(保存前的a值)_(保存后的a值)Ab=(保存前的b值)_(保存后的b值)通过将可药用载体和通式(I)表示的化合物或其盐以溶液状态混合，观察有无着 色，可以预测可药用载体与通式(I)表示的化合物或其盐是否反应。这种情况下，可以在通 式(I)表示的化合物或其盐的溶液中加入可药用载体的溶液或悬浮液，将该混合物加入容 器中并进行密闭，肉眼观察在密闭状态下加热时有无着色，由此来进行评价。作为此时的加 热温度，只要是溶液不沸腾的温度就没有特别限定，可举出例如60°C附近的温度。作为保存 期间，没有特别限定，优选6天左右。对溶解通式(I)表示的化合物或其盐的溶剂没有特别限定，只要是将该化合物或 其盐溶解的溶剂即可，优选甲醇、乙醇、水。对溶解或悬浮可药用载体的溶剂也没有特别限 定，只要能将可药用载体溶解或悬浮即可，但优选溶解通式(I)表示的化合物或其盐时使 用的溶剂、或者添加到该化合物或其盐的溶液中后能混合均勻而不发生分离的溶剂。例如 可举出甲醇、乙醇或水等。作为即使与通式(I)表示的化合物或其盐混合也不引起着色的稳定的可药用载体，可举出结晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢 钙、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟 丙基纤维素、部分预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻 糖、羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁或羧甲基纤维素钠，作为更优选的可药用载体，可举出结晶 纤维素、甘露醇、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、羟丙基纤维 素、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部 分预胶化淀粉、赤藓醇、聚乙烯醇、海藻糖、硬脂酸镁或羧甲基纤维素钙。对于不使通式(I)表示的化合物或其盐引起着色的优选的稳定的可药用载体，可 以使1种或2种以上这样的载体与至少该化合物或其盐共存。对于本发明的药物组合物的制剂化，为了获得给药的统一性，优选制成含有恒定 量的通式(I)表示的化合物或其盐的单位容量的剂型。对于该单位容量的剂型，可举出使 用惯用方法将本发明药物组合物制成片剂、散剂、颗粒剂、糖浆、悬浮剂、胶囊剂、膜包衣片、 糖衣片或注射剂等，优选制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、膜包衣片、糖衣片等干燥状态的 任意口服给药用制剂。本发明的药物组合物优选为干燥形态的制剂。固形制剂也包括果冻状的制剂等半固体状的形态的制剂。作为制剂化时的具体方法，例如，可以将通式(I)表示的化合物或其盐与可药用 载体混合，利用干式造粒机(Roller Compactor ;Freimd产业)将该混合物成型为板状， 将其过适当的筛子，进行整粒，得到颗粒剂、细粒剂。也可以将通式(I)表示的化合物或其 盐与可药用载体混合，在该混合物中添加水、高分子等的溶液，利用搅拌造粒机(立式切粒 机；POWREX制造)进行造粒，将制成的颗粒用流化床造粒机(流涂机；Freimd产业)干燥， 由此得到颗粒剂、细粒剂。可以通过利用例如胶囊填充机(LZ64 ；SANASI制造)将通过干式造粒或湿式造粒 得到的颗粒填充到明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素胶囊等硬胶囊中来得到胶囊剂，但胶囊的 材质和形态不限于上述内容。可以通过将所得到的颗粒用压片机(C/P correct 12HUK ；菊 水制作所)等压片来得到片剂。可以通过在这样得到的片剂上用适当的包衣基剂等实施薄 膜包衣来制成膜包衣片，或者也可以通过实施糖衣处理制成糖衣片。作为薄膜包衣的方法，优选的例子可举出例如将溶解有包衣基剂(其为广川书店 发行的医薬品O開発、第12卷、制剂材料I、第2章、2. 1. 5包衣剂项中例示的包衣基剂)的 液体通过喷雾器等喷在含有通式(1)化合物或其盐的片剂上并进行干燥的方法。作为进行 该操作的装置，优选使用由喷枪、盘(〃 > )和送风机等构成的薄膜包衣机，作为例子可举 出例如Doria coater (片剂涂层装置，POWREX社制造)等。可以根据该薄膜包衣中使用的包衣基剂的物性和目的，添加其他的物质，例如，可 以适宜选择增塑剂、分散剂、着色剂等可药用物质，与上述包衣基剂组合，以薄膜包衣的目 的使用。作为薄膜包衣的应用量，理想的是相对于含有通式(I)表示的化合物或其盐的素 片的重量，包衣基剂的合计重量为1 20%、优选为2 10%的范围。在制备含有通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物时使用还 原糖的情况下，可以通过使通式(I)表示的化合物或其盐不与还原糖直接接触来制备稳定 的药物组合物。具体地说，使用通式(I)表示的化合物或其盐、和除还原糖或具有还原糖成分
69的载体以外的可药用载体，通过干式造粒或湿式造粒制造颗粒，利用薄膜包衣机(Doria coater ；Freund产业)、流化床造粒机(流涂机；Freund产业)或转动流动涂抹机 (Multiplex ；P0WREX)等制造机械在该颗粒上喷上高分子化合物等的溶液，用高分子等对 该颗粒包衣。也可以不制备成颗粒，而直接用高分子等对通式(I)表示的化合物或其盐的 粉末进行包衣。包衣所用的物质、例如高分子化合物只要是通常使用的物质就没有特别限定，优 选可药用物质。具体可举出羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯 酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素等高分子；甘露醇、赤藓醇或蔗糖等糖 类。可以通过将如此制造的含有通式(I)表示的化合物或其盐的包衣颗粒与还原糖 和/或具有还原糖成分的载体(例如含有还原糖的颗粒等)混合来得到颗粒剂或细粒剂。 进而，通过将上述混合得到的颗粒填充在胶囊中，可以得到胶囊剂。通过用压片机等将所得 到的颗粒压片，可以得到片剂。在片剂的情况下，例如可如三层片那样，在压片时压片机的臼内部使含有通式⑴ 表示的化合物或其盐的粉末层上形成还原糖以外的物质的粉末层，进而在其上形成含有还 原糖或具有还原糖成分的载体的粉末层，然后压缩成型，制成片剂。利用这样的方法，能够 避免还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐直接接触。也可以如有核片那样，使用含有通 式(I)表示的化合物或其盐的粉末制成作为核的片剂后，用还原糖以外的物质对该核片剂 包衣，其后，压片时在压片机的白内部形成含有还原糖的粉末层，在该层上投入经包衣的核 片剂，进而在其上投入含有还原糖的粉末，然后压缩成型，制成片剂，由此也能够制造避免 了还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的直接接触的片剂。上述制造的使用通式(I)表 示的化合物或其盐与除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的可药用载体所制备的 药物组合物、或者如上所述避免了还原糖和/或具有还原糖成分的载体与通式(I)表示的 化合物或其盐的接触的药物组合物是稳定的药物组合物，例如在60°c保存2周后，分解物 的生成得以减轻或排除，着色也得以减轻或排除。对经如此稳定化的药物组合物的单位给药形态中所含有的通式(I)表示的化合 物或其盐的量没有特别限定，可举出通常为1 2000mg，优选举出10 lOOOmg，进一步优 选举出20 200mg。其单位给药形态通常为口服给药，其给药量可以根据患者的年龄、体 重、症状的程度等适宜选择。一般以成人每日的通式(I)表示的化合物或其盐的质量计，可 以一次性或分数次给药1 2000mg。给药期间一般是数周或数月的每日给药，但也可以根 据患者的症状对1日给药量、给药期间的长短进行增减。根据本发明，提供了一种药物组合物的制造方法，所述组合物含有作为有效成分 的上述〔1〕中记载的通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其中，该制造方法包 括如下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来 制备所述药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体 的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触来制备所述药物组合物。 制造的药物组合物中所含有的通式(I)表示的化合物或其盐中，作为优选的例子可举出例 如作为上述优选方式记载的上述〔6〕 〔32〕任意一项中定义的通式(I)表示的化合物或 其盐。
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并且，根据本发明，提供了一种药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物含有作 为有效成分的上述〔1〕中记载的通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其中，该 稳定化方法包括如下工序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体 以外的载体来制备所述药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原 糖成分的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触来制备所述 药物组合物。稳定化的药物组合物中含有的通式(I)表示的化合物或其盐中，作为优选的 例子可举出例如作为上述优选方式记载的上述〔6〕 〔32〕任一项中定义的通式(I)表示 的化合物或其盐。进而，根据本发明，提供一种药物组合物的储藏和/或流通方法，所述药物组合物 含有作为有效成分的上述〔1〕中记载的通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其 中，作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备药物 组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下，排除 该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触来制备药物组合物，从而维持该药物组合 物的品质，对所述药物组合物进行储藏和/或流通。通过该方法，在储藏和/或流通含有通 式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物时，能够维持其品质，更具体地说， 能够减轻或排除有效成分的分解和/或着色。对于可维持品质的期间，作为不显著引起品 质下降的期间，可举出1周 2年左右。维持品质的药物组合物中含有的通式(I)表示的 化合物或其盐中，作为优选的例子可举出例如作为上述优选方式记载的上述〔6〕 〔32〕任 一项中定义的通式(I)表示的化合物或其盐。
实施例以下，通过制造例、实施例、比较例以及实验例更具体地说明本发明，但本发明并 不受下述实施例的任何限定。〔制造例1〕3-[3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯 基]丙酸的制造基于W003/070686号的实施例567的制造方法，制造3_[3_氨基_4_(茚满_2_基 氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸。〔制造例2〕3-{3-氨基-4-[2-(4-甲基苯基)乙基氧基]_5_(萘_2_基)苯基} 丙酸的制造基于W003/070686号的实施例345的制造方法，制造3_{3_氨基_4-[2_(4-甲基 苯基)乙基氧基]-5-(萘-2-基)苯基}丙酸。〔制造例3〕3-[3-氨基-4-环戊基甲基氧基-5-(1H-吲哚-5-基)苯基]丙酸的 制造基于W003/070686号的实施例266的制造方法，制造3_[3_氨基_4_环戊基甲基 氧基-5-(1Η-吲哚-5-基)苯基]丙酸。〔制造例4〕3-[3_氨基-4-环戊基甲基氧基-5-(l-甲基-IH-吲哚-5-基)苯基] 丙酸的制造基于W003/070686号的实施例269的制造方法，制造3-[3-氨基-4-环戊基甲基 氧基-5-(1-甲基-IH-吲哚-5-基)苯基]丙酸。
〔制造例5〕3-[3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸 的制造基于W003/070686号的实施例486的制造方法，制造3_[3_氨基_4_(茚满-2-基 氧基)-5-(1Η-吲唑-5-基)苯基]丙酸。〔制造例6〕3-[3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯 基]丙酸甲酯的制造在3-[3-溴-4-(茚满-2-基氧基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯(14.00g、基于国际公 开TO第03/70686号公报的方法制备)、1_甲基-IH-吲唑-5-硼酸(7. 62g、基于国际公开 WO第03/70686号公报的方法制备)、乙酸钯(75mg、和光纯药社制造)、三苯基膦(0. 17g、 和光纯药社制造)中加入THF(40ml)，搅拌后，加入磷酸三钾(16. 97g、和光纯药社制造)溶 解于水(27ml)而形成的溶液，对体系内进行氮气置换。接下来，将该混合液在60°C搅拌4 小时，使其反应。确认反应终止后，分液，得到上层。将上层在室温冷却后，加入乙酸乙酯 (40ml)和活性炭(2. 8g、日本Enviro Chemicals社制造)，于室温搅拌1小时。过滤悬浮 液，得到滤液，进而用乙酸乙酯(20ml)清洗过滤器上的残渣，得到洗液，合并滤液和洗液， 减压浓缩，得到浓缩液(44g)。接下来，在浓缩液中加入丙酮(140ml)，搅拌后，在搅拌下于 室温用1小时加入水(140ml)，进而于室温搅拌1小时。接下来，过滤该混合液，进而用水 (70ml)清洗过滤器上的固体物质，得到湿的固体物质。将该湿固体物质于50°C减压干燥， 由此得到3-[4-(茚满-2-基氧基)-3- (1-甲基-IH-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲 酯(15. 7g)的结晶。在该3-[4_(茚满-2-基氧基)-3-(1-甲基_1!1-卩引唑-5-基)-5-硝基苯基]丙 酸甲酯(13. Og)中加入THF(138ml)、稳定化镍(安定化二 ” ’ >，4. 42g、日挥化学社制 造)、水(4ml)，搅拌后，对体系内进行氢置换，在氢气氛下于50°C搅拌7小时进行反应。确 认反应终止后，进行氮气置换，将该反应液过滤，得到滤液，进而用THF(34ml)清洗过滤器 上的残渣，得到洗液。在合并滤液和洗液而得到的溶液中加入活性炭(2. 6g、日本Enviro Chemicals社制造)，于室温搅拌1小时。过滤悬浮液，得到滤液，进而用THF(34ml)清洗过 滤器上的残渣，得到洗液。于室温在此处获得的滤液和洗液的合并溶液中用1小时加入水 (207ml)，进而，冰冷却下搅拌1小时。接下来，过滤该混合液，进而用水(68ml)清洗过滤器 上的固体物质，得到湿的固体物质。将该湿固体物质于50°C减压干燥，由此得到3-[3_氨 基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯(10. 3g)的结晶。〔制造例7〕本申请化合物1的A形结晶的制造在制造例6得到的3- [3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5- (1-甲基-IH-吲 唑-5-基)苯基]丙酸甲酯(10. Og)中加入甲醇(45ml)，搅拌后，加入2摩尔当量氢氧化钠 水溶液(17. Oml)，搅拌下于60°C碱性水解3小时。反应后，将反应液冷却到35°C，用2小时 加入2摩尔当量盐酸水溶液(17. Oml)，进而于35°C搅拌16小时。接下来，过滤该混合液，进 而用水(27ml)和甲醇(13ml)的混合液清洗过滤器上的固体物质，得到湿的固体物质。将 该湿固体物质于50°C减压干燥，由此得到9. 2g结晶。〔制造例8〕本申请化合物1的B形结晶的制造1在基于制造例7制备的本申请化合物1的A形结晶(l.Og)中加入丙酮(17ml)，在 60°C的水浴中加热溶解。接下来，将溶液在室温下彻夜搅拌。过滤生成的沉淀物，得到过滤器上的固体。接下来，于50°C减压干燥，由此得到0. 55g结晶。〔制造例9〕本申请化合物1的B形结晶的制造2在基于制造例7制备的本申请化合物1的A形结晶(l.Og)中加入二氯甲烷 (31ml)，在40°C的水浴中加热溶解。接下来，将溶液在室温下彻夜搅拌。过滤生成的沉淀 物，得到过滤器上的固体。接下来，在50°C减压干燥，由此得到0. Slg结晶。通过后述的试验例2的差示扫描热量分析，该结晶显示与图5实质上同样的光谱， 确认其为本申请化合物1的B形结晶。〔制造例10〕本申请化合物1的B形结晶的制造3在基于制造例7制备的本申请化合物1的A形结晶(10. Og)中加入甲醇(45ml)， 搅拌后，加入2摩尔当量氢氧化钠水溶液(17. Oml)，于60°C搅拌1小时。将该混合液冷却 到35°C，用30分钟加入2摩尔当量盐酸水溶液(7. Oml)，确认到混合液的pH为7 9后， 迅速加入基于制造例8制备的本申请化合物1的B形结晶的晶种(0. lg)，搅拌10分钟。接 下来，在该混合液中用1小时加入2摩尔当量盐酸水溶液(10. 0ml)，进而于35°C搅拌2小 时。接下来，过滤该混合液，进而，用水(27ml)和甲醇(13ml)的混合液清洗过滤器上的固 体物质，得到湿的固体物质。将该湿固体物质于50°C减压干燥，由此得到9. 7g白色结晶。通过后述的试验例1的粉末X射线衍射测定，该结晶显示与图4实质上同样的光 谱，确认其为本申请化合物1的B形结晶。通过后述的试验例2的差示扫描热量分析，该结 晶显示与图5实质上同样的光谱，确认其为B形结晶。〔制造例11〕本申请化合物1的B形结晶的制造4在基于制造例6的方法得到的3-[3_氨基_4-(茚满-2-基氧基)-5-(1_甲 基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯(80. Og)中加入甲醇(360. 0ml)，搅拌后，加入水 (36. 2ml)和2摩尔当量氢氧化钠水溶液(99. 7ml)，搅拌下于60°C碱性水解3小时。反应 后，滤除反应液中的粉尘等不溶物，加水(180. 2ml)后调整为35°C。用8分钟在混合液中添 加2摩尔当量盐酸水溶液(10. 7ml)，确认混合液的pH为7. 9后，迅速加入基于制造例8制 备的本申请化合物1的B形结晶的晶种(0. 08g)，搅拌4分钟。接下来，用111分钟在该混 合液中加入2摩尔当量盐酸水溶液(89. 0ml)，进而于35°C搅拌14. 3小时。接下来，过滤该 混合液，进而用水(213. 4ml)和甲醇(106. 7ml)的混合液清洗过滤器上的固体物质，得到湿 的固体物质。在该湿固体物质中添加水(213.4ml)和甲醇(106. 7ml)，再次制成混合液，于 18 20°C搅拌37分钟。接下来，过滤该混合液，进而用水(21. 3ml)和甲醇(10. 7ml)的混 合液清洗过滤器上的固体物质，得到湿的固体物质。将该湿固体物质于50°C减压干燥，由此 得到76. 28g白色结晶。通过后述的试验例2的差示扫描热量分析，该结晶显示与图5实质上同样的光谱， 确认其为本申请化合物1的B形结晶。〔制造例12〕本申请化合物1的混合结晶的制造1将基于制造例7制备的本申请化合物1的A形结晶0. 9g和基于制造例8制备的 B形结晶0. Ig用研钵和研棒混合，得到90% A形结晶和10% B形结晶的混合物。〔制造例13〕本申请化合物1的混合结晶的制造2将基于制造例7制备的本申请化合物1的A形结晶0. Ig和基于制造例8制备的 B形结晶0. 9g用研钵和研棒混合，得到10% A形结晶和90% B形结晶的混合物。
〔实施例1〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和结晶纤维素(旭化成化学制造)IOg 用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例2〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和D-甘露醇(东和化成工业制造)IOg 用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例3〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和甲基纤维素(信越化学工业制造)IOg 用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例4〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和交联羧甲基纤维素钠(旭化成化学制 造)IOg用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例5〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和无水磷酸氢钙(协和化学工业制 造)IOg用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例6〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和玉米淀粉(日本食品加工制造)IOg 用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例7〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和羟丙基纤维素(日本曹达制造)IOg 用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例8〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和交联聚乙烯吡咯烷酮(BASF制造)IOg 用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例9〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和蔗糖(新三井制糖制造)IOg用化学 粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例10〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和聚乙烯吡咯烷酮(BASF制造)IOg用 化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例11〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和羧甲基淀粉钠(DMV制造)IOg用化学 粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例12〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和低取代羟丙基纤维素(信越化学工业 制造)IOg用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例13〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和部分预胶化淀粉(旭化成化学制 造)IOg用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。
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〔实施例14〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和羟丙基甲基纤维素(信越化学工业制 造)IOg用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例15〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和赤藓醇(日研化成制造)IOg用化学 粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例16〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和羧甲基纤维素(五德药品制造)10g 用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例17〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和聚乙烯醇(信越化学工业制造)IOg 用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例18〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和海藻糖(林原制造)IOg用化学粉碎 器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例19〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和羧甲基纤维素钙(五德药品制造)IOg 用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例20〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和羧甲基纤维素钠(第一工业制药制 造)IOg用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例21〕将基于制造例10的方法得到的化合物IOg和D-甘露醇(东和化成工业制造)IOg 用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例22〕将基于制造例10的方法得到的化合物IOg和结晶纤维素(旭化成化学制造)IOg 用化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例23〕将基于制造例10的方法得到的化合物IOg和聚乙烯吡咯烷酮(BASF制造)IOg用 化学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例24〕将基于制造例10的方法得到的化合物IOg和羧甲基淀粉钠(DMV制造)IOg用化 学粉碎器混合3分钟，得到混合粉体。〔实施例25〕将基于制造例10的方法得到的化合物30g、赤藓醇(日研化成制造)60g、玉米淀 粉(日本食品加工制造)138g、羧甲基纤维素(五德药品制造)IOg及聚乙烯醇(信越化学 工业制造)IOg用Mechanomill (万能粉粒体处理装置，冈田精工制造)以500RPM的叶片转 速混合，混合后，加入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小 时，干燥后过600 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素 片)，每片含有30mg基于制造例7的方法得到的化合物。〔实施例26〕将基于制造例10的方法得到的化合物30g、海藻糖(林原制造)60g、玉米淀粉(日 本食品加工制造)138g、羧甲基纤维素钙(五德药品制造)IOg及羟丙基甲基纤维素(信越 化学工业制造)IOg用Mechanomill (网田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加 入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m 筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g用V型混合机混合5分钟，得到 压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg基 于制造例7的方法得到的化合物。〔实施例27〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、海藻糖(林原制造)60g、低取代羟丙 基纤维素(信越化学工业制造)138g、部分预胶化淀粉(旭化成化学制造)IOg及聚乙烯醇 (信越化学工业制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混 合后，加入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后 过600 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5 分钟，得到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含 有30mg基于制造例7的方法得到的化合物。〔实施例28〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、赤藓醇(日研化成制造)60g、玉米淀粉 (日本食品加工制造)138g、羧甲基纤维素钙(五德药品制造)IOg及羧甲基纤维素钠(第 一工业制药制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合 后，加入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过 600 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分 钟，得到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有 30mg基于制造例7的方法得到的化合物。〔实施例29〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、海藻糖(林原制造)60g、玉米淀粉(日 本食品加工制造)138g、部分预胶化淀粉(旭化成化学制造)IOg及聚乙烯醇(信越化学工 业制造)IOg用Mechanomill (网田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加入精 制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m筛 进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得到压 片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg基于 制造例7的方法得到的化合物。〔实施例30〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、海藻糖(林原制造)60g、低取代羟丙基 纤维素(信越化学工业制造)138g、羧甲基纤维素(五德药品制造)IOg及羧甲基纤维素钠 (第一工业制药制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混 合后，加入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5 分钟，得到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含 有30mg基于制造例7的方法得到的化合物。〔实施例31〕将基于制造例10的方法得到的化合物30g、结晶纤维素(旭化成化学制造)60g、 D-甘露醇(东和化成工业制造)138g、甲基纤维素(信越化学工业制造)IOg及交联羧甲基 纤维素钠(旭化成化学制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速 混合，混合后，加入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时， 干燥后过600 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机 混合5分钟，得到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)， 每片含有30mg基于制造例7的方法得到的化合物。〔实施例32〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、结晶纤维素(旭化成化学制造)60g、 D-甘露醇(东和化成工业制造)138g、聚乙烯吡咯烷酮(BASF制造)IOg及羧甲基淀粉钠 (DMV制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加入 精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m 筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得 到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg 基于制造例7的方法得到的化合物。〔实施例33〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、结晶纤维素(旭化成化学制造)60g、无 水磷酸氢钙(协和化学工业制造)138g、甲基纤维素(信越化学工业制造)IOg及交联聚乙 烯吡咯烷酮(BASF制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合， 混合后，加入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥 后过600 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合 5分钟，得到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片 含有30mg基于制造例7的方法得到的化合物。〔实施例34〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、结晶纤维素(旭化成化学制造)60g、无 水磷酸氢钙(协和化学工业制造)138g、羟丙基纤维素(日本曹达制造)IOg及羧甲基淀粉 钠(DMV制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加 入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m 筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得 到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg 基于制造例7的方法得到的化合物。〔实施例35〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、结晶纤维素(旭化成化学制造)60g、无 水磷酸氢钙(协和化学工业制造)138g、聚乙烯吡咯烷酮(BASF制造)IOg及交联羧甲基纤 维素钠(旭化成化学制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干 燥后过600 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混 合5分钟，得到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每 片含有30mg基于制造例7的方法得到的化合物。〔实施例36〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、结晶纤维素(旭化成化学制造)60g、蔗 糖(新三井制糖制造)138g、甲基纤维素(信越化学工业制造)IOg及羧甲基淀粉钠(DMV制 造)IOg用Mechanomill (网田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加入精制水 40g,以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m筛进行整 粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得到压片粉 末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg基于制造 例7的方法得到的化合物。〔实施例37〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、结晶纤维素(旭化成化学制造)60g、 蔗糖(新三井制糖制造)138g、羟丙基纤维素(日本曹达制造)IOg及交联羧甲基纤维素钠 (旭化成化学制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合 后，加入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过 600 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分 钟，得到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有 30mg基于制造例7的方法得到的化合物。〔实施例38〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、结晶纤维素(旭化成化学制造)60g、蔗 糖(新三井制糖制造)138g、聚乙烯吡咯烷酮(BASF制造)IOg及交联聚乙烯吡咯烷酮(BASF 制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加入精制 水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m筛进 行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得到压片 粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg基于制 造例7的方法得到的化合物。〔实施例39〕将基于制造例10的方法得到的化合物30g、结晶纤维素(旭化成化学制造)60g、 无水磷酸氢钙(协和化学工业制造)138g、羟丙基纤维素(日本曹达制造)IOg及交联聚乙 烯吡咯烷酮(BASF制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合， 混合后，加入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥 后过600 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合 5分钟，得到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片 含有30mg基于制造例10的方法得到的化合物。〔实施例40〕将基于制造例10的方法得到的化合物30g、玉米淀粉(日本食品加工制造)60g、 D-甘露醇(东和化成工业制造)138g、甲基纤维素(信越化学工业制造)IOg及交联羧甲基
78纤维素钠(旭化成化学制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速 混合，混合后，加入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时， 干燥后过600 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机 混合5分钟，得到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)， 每片含有30mg基于制造例7的方法得到的化合物。〔实施例41〕将基于制造例10的方法得到的化合物30g、玉米淀粉(日本食品加工制造)60g、 无水磷酸氢钙(协和化学工业制造)138g、羟丙基纤维素(日本曹达制造)10g及羧甲基 淀粉钠(DMV制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合 后，加入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过 600 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分 钟，得到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有 30mg基于制造例10的方法得到的化合物。〔实施例42〕将基于制造例10的方法得到的化合物30g、赤藓醇(日研化成制造)60g、玉米淀 粉(日本食品加工制造)138g、羧甲基纤维素(五德药品制造)IOg及聚乙烯醇(信越化学 工业制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加入 精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m 筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得 到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg 基于制造例10的方法得到的化合物。〔实施例43〕将基于制造例10的方法得到的化合物30g、海藻糖(林原制造)60g、玉米淀粉(日 本食品加工制造)138g、羧甲基纤维素钙(五德药品制造)IOg及羟丙基甲基纤维素(信越 化学工业制造)IOg用Mechanomill (网田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加 入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m 筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得 到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg 基于制造例10的方法得到的化合物。〔实施例44〕将基于制造例10的方法得到的化合物1000g、结晶纤维素(旭化成化学制 造)500g、D-甘露醇(Merck制造)138g、聚乙烯吡咯烷酮(BASF制造)IOOg和羧甲基淀粉 钠(DMV制造)IOOg用高速搅拌机(深江工业制造)以135RPM的叶片转速混合，混合后加 入精制水500g，以相同的转速造粒。用流涂机(Freimd产业制造)于70°C的吸气温度将制 成的颗粒干燥，干燥后过813 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(Merck制造)30g，用V 型混合机混合5分钟，得到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂 (素片)，每片含有30mg基于制造例10的方法得到的化合物。〔比较例1〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和木糖IOg用化学粉碎器混合3分钟，
79得到混合粉体。〔比较例2〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和乳糖IOg用化学粉碎器混合3分钟， 得到混合粉体。〔比较例3〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和葡萄糖(glucose) IOg用化学粉碎器 混合3分钟，得到混合粉体。〔比较例4〕将基于制造例7的方法得到的化合物IOg和麦芽糖IOg用化学粉碎器混合3分钟， 得到混合粉体。〔比较例5〕 将基于制造例7的方法得到的化合物30g、乳糖(DMV制造)60g、低取代羟丙基纤 维素(信越化学工业制造)138g、羧甲基纤维素钙(五德药品制造)IOg及聚乙烯醇(信越 化学工业制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后加 入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m 筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得 到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg 基于制造例7的方法得到的化合物。〔比较例6〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、乳糖(DMV制造)60g、合成硅酸铝(协 和化学工业制造)138g、部分预胶化淀粉(旭化成化学制造)IOg及羧甲基纤维素钠(第一 工业制药制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加 入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m 筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得 到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg 基于制造例7的方法得到的化合物。〔比较例7〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、乳糖(DMV制造)60g、玉米淀粉(日本 食品加工制造)138g、部分预胶化淀粉(旭化成化学制造)IOg及羧甲基纤维素钠(第一工 业制药制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加 入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m 筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得 到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg 基于制造例7的方法得到的化合物。〔比较例8〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、乳糖(DMV制造)60g、合成硅酸铝(协 和化学工业制造)138g、羧甲基纤维素钙(五德药品制造)IOg及聚乙烯醇(信越化学工业 制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加入精制 水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得到压片 粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg基于制 造例7的方法得到的化合物。〔比较例9〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、葡萄糖(glucose)(和光纯药社制 造)60g、结晶纤维素(旭化成化学制造)138g、羧甲基淀粉钠(DMV制造)IOg及聚乙烯吡咯 烷酮(BASF制造)IOg用Mechanomill (冈田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合 后，加入精制水40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过 600 μ m筛进行整粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分 钟，得到压片粉末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有 30mg基于制造例7的方法得到的化合物。〔比较例10〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、木糖(和光纯药社制造)60g、结晶纤 维素(旭化成化学制造)138g、羧甲基淀粉钠(DMV制造)IOg及聚乙烯吡咯烷酮(BASF制 造)IOg用Mechanomill (网田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加入精制水 40g，以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m筛进行整 粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得到压片粉 末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg基于制造 例7的方法得到的化合物。〔比较例11〕将基于制造例7的方法得到的化合物30g、果糖(和光纯药社制造)60g、结晶纤 维素(旭化成化学制造)138g、羧甲基淀粉钠(DMV制造)IOg及聚乙烯吡咯烷酮(BASF制 造)IOg用Mechanomill (网田精工制造)以500RPM的叶片转速混合，混合后，加入精制水 40g,以相同的转速造粒。将制成的颗粒于50°C静置干燥8小时，干燥后过600 μ m筛进行整 粒，在其中加入硬脂酸镁(太平化学产业制造)2g，用V型混合机混合5分钟，得到压片粉 末。将其用直径8mm、12R的臼杵压片，得到250mg的片剂(素片)，每片含有30mg基于制造 例7的方法得到的化合物。〔实验例1〕将Ig实施例1 24和比较例1 4中得到的混合粉体加入玻璃瓶中，盖上盖子， 以密闭状态于60°C保存2周，将2周后的分解物的总量列于表1。[表 1]
用50%乙腈水溶液从供于实验的混合粉体中提取基于制造例7的方法得到的化 合物，用以下HPLC条件求出分解物的总量。HPLC 条件检测器紫外吸光光度计(测定波长235nm)柱YMC_PackPro C18 内径 4. 6讓、长度 I5Cm (YMC 制造)柱温40C附近的恒定温度移动相A :50mmol/L磷酸二氢钠水溶液移动相B:乙腈移动相的输送从试验开始到45分钟之间以移动相A的比率为65% 20%、移动 相B的比率为35% 80%的条件设定线性梯度。从45分钟到试验终止(60分钟)维持移 动相A的比率为65%、移动相B的比率为35%的条件。
流量LOmL/分钟如表1所示，对于保存后的分解物的总量，实施例1 24均稳定，为0. 20%以下。 与此相对，比较例1 4的分解物的总量都超过了 0. 2%。〔实验例2〕将实施例25 44和比较例5 11中得到的片剂加入玻璃瓶中，盖上盖子，在密 闭状态下于60°C保存2周，将2周后的分解物的总量列于表2。[表 2] 将供于实验的片剂粉碎，用50%乙腈水溶液从得到的粉末中提取基于制造例7的 方法得到的化合物，用以下的HPLC条件求出分解物的总量。HPLC 条件检测器紫外吸光光度计(测定波长235nm)柱YMC_PackPro C18 内径 4. 6讓、长度 l5cm(YMC 制造)柱温40°C附近的恒定温度移动相A :50mmol/L磷酸二氢钠水溶液
移动相B:乙腈移动相的输送从试验幵始到45分钟之间以移动相A的比率为65% 20%、移动 相B的比率为35% 80%的条件设定线性梯度。从45分钟到试验终止(60分钟)维持移 动相A的比率为65%、移动相B的比率为35%的条件。流量LOmL/分钟如表2所示,对于不含还原糖的实施例25 44的片剂，任一实施例的片剂保存后 的分解物的总量都为0. 2%以下，与此相对，含有还原糖的比较例5 11的片剂的分解物的 总量明显多。〔实验例3〕将实施例25 44和比较例5 11中得到的片剂加入玻璃瓶中，盖上盖子，在密 闭状态于60°C保存2周，将2周后的片剂的色差(ΔΕ)列于表3。[表 3] 对于供于实验的片剂，使用安装有6mm聚光镜的色差计(CLR-7100F ；岛津制作所 制造)测定色差(ΔΕ)，结果如表3所示，不含有还原糖的实施例25 44的片剂在保存后 ΔΕ都为3. 0以下，确认外观上没有发生变化，与此相对，含有还原糖的比较例5 11的片 剂显示出较大ΔΕ的值，确认发生显著着色。〔实验例4〕将制造例2 5以及制造例7的化合物分别称取IOmg于具塞试管中，在其中添加 甲醇2mL，溶解后，再加入浓度为10mg/mL的葡萄糖水溶液lmL，调制成检体溶液。另外称取 制造例2 5以及制造例7的化合物各IOmg于具塞试管中，向其中加入甲醇2mL，溶解后， 再加入精制水lmL，调制成对照溶液。将调制的检体溶液和对照溶液放入60°C的恒温器(小 型热风循环式恒温器；富山产业)保存6天。将此时溶液的着色情况列于表4。[表 4] -没有着色+:着色++ 显著着色作为通式(I)表示的代表化合物的制造例2 5以及制造例7的化合物在作为还 原糖的葡萄糖的影响下溶液都产生了着色。〔实验例5〕称取基于制造例7的方法得到的化合物IOmg于具塞试管中，向其中添加甲醇2mL， 溶解后，再加入表5所示的添加剂的lOmg/mL水溶液lmL，调制成检体溶液。另外称取基于 制造例7的方法得到的化合物IOmg于具塞试管中，向其中添加甲醇2mL，溶解后，再加入精 制水lmL，调制成对照溶液。将调制的检体溶液和对照溶液在60°C的恒温器(小型热风循 环式恒温器；富山产业)中保存6天。将此时溶液的着色情况列于表5。[表 5] -没有着色+ 着色++ 显著着色基于制造例7的方法得到的化合物在作为还原糖的果糖、木糖、乳糖、麦芽糖的影 响下溶液都产生了着色，但没有在作为非还原糖的D-甘露醇、赤藓醇、海藻糖、蔗糖的作用 下产生着色。另外，对于通式(I)表示的化合物为本申请化合物1的B形结晶的本发明的药物 组合物，也可以利用与上述相同的方法确认其效果。〔实验例6〕将实施例31得到的片剂用研钵粉碎，将该粉碎物500. 37mg装入20mL的量瓶中， 加入精制水定容为20mL。将该液体用0. 45 μ m的膜过滤器过滤，得到滤液。量取该滤液ImL 于试管中，加入铜试剂(在硫酸铜五水合物15g中加入精制水，制成IOOmL的A液；将无水 碳酸钠25g、酒石酸钾钠四水合物25g、碳酸氢钠20g、无水硫酸钠200g溶解在精制水中，制 成IOOOmL的B液；使用前将A液ImL和B液25mL混合)ImL后，盖上塞子，在沸腾的热水浴 中加热20分钟，其后急冷5分钟。将冷却后的液体转移到总量IOmL的量瓶中，加入Nelson 试剂(将钼酸铵四水合物25g溶解在900mL的精制水中，向其中加入浓硫酸42g和砷酸氢二 钠七水合物3g(预先溶解在50mL的精制水中)，用水设定成IOOOmL) lmL，加精制水定容为 IOmL后，放置15分钟，制备成试样溶液。以精制水为空白，对所得到的试样溶液测定500nm 下的吸光度，其结果为0. 0327。另外制备5. lmg/LUO. 2mg/L、30. 7mg/L的葡萄糖水溶液，以精制水为空白测定 500nm下的吸光度，其结果分别为0. 0323,0. 0517,0. 1079。由此，作成标准曲线，求出实施例31得到的片剂中的还原糖(以葡萄糖换算)含 量，其结果为0. 18重量％。〔实验例7〕将实施例44得到的片剂用研钵粉碎，将该粉碎物501. 98mg装入20mL的量瓶中， 加入精制水定容为20mL。将该液体用0. 45 μ m的膜过滤器过滤，得到滤液。量取该滤液ImL 于试管中，加入铜试剂(在硫酸铜五水合物15g中加入精制水，制成IOOmL的A液；将无水碳酸钠25g、酒石酸钾钠四水合物25g、碳酸氢钠20g、无水硫酸钠200g溶解在精制水中，制 成IOOOmL的B液；使用前将A液ImL和B液25mL混合)ImL后，盖上塞子，在沸腾的热水浴 中加热20分钟，其后急冷5分钟。将冷却后的液体转移到总量IOmL的量瓶中，加入Nelson 试剂(将钼酸铵四水合物25g溶解在900mL的精制水中，向其中加入浓硫酸42g和砷酸氢二 钠七水合物3g(预先溶解在50mL的精制水中)，用水设定成IOOOmL) lmL，加精制水定容为 IOmL后，放置15分钟，制备成试样溶液。以精制水为空白，对所得到的试样溶液测定500nm 下的吸光度，其结果为0. 0360。另外制备5. lmg/LUO. 2mg/L、30. 7mg/L的葡萄糖水溶液，以精制水为空白测定 500nm下的吸光度，其结果分别为0. 0323,0. 0517,0. 1079。由此，作成标准曲线，求出实施例44得到的片剂中的还原糖(以葡萄糖换算)含 量，其结果为0. 23重量％。〔实验例8〕用研钵分别粉碎实施例31 38和实施例44得到的片剂，将约0. Ig该粉碎物加入 水分加热气化装置(平沼产业制造，AQUA S0LIDEVAP0RAT0R.LE-20S型)，加热到150°C，以 氮为载体，将试样中的水分导入预先装有水分测定用甲醇(林纯药工业制造、脱水溶剂(一 般用))的水分测定装置(平沼产业制造，QUACOUNTER、AQV-7SF型)的滴定烧瓶中。导入 后，用水分测定用试液(林纯药工业制造、Hydranal-composite〗)滴定，测定水含量。将此 时的水含量列于表6。[表 6] 〔试验例1〕粉末X射线衍射对本申请说明书的基于制造例7得到的本申请化合物1的A形结晶和基于制造例10得到的本申请化合物1的B形结晶，进行粉末X射线衍射。测定条件X射线衍射装置岛津制作所制造的XRD-6000X 射线源CuKa (40kV30mA)扫描模式连续扫描速度2° /分钟扫描步长0. 02°扫描驱动轴θ -2 θ扫描范围5°-40°散射狭缝1°受光狭缝0.30mm其测定结果如下。对基于制造例7得到的本申请化合物1的A形结晶进行测定，得到图1所示的 光谱。在本申请化合物1的A形结晶的粉末X射线衍射光谱中，在2Θ为6.9°、14.4°、 16.4°、18. 2° ,25.0° 和 27. 5 ° 处确认到特征峰。并且，在 20. 0°、20. 7°、22. 9° 或 25.4°中任意位置或者全部位置也确认到峰，其中的任一峰也至少可以认作为特征峰。进 而，在10. 2°、12. 7°、15.0°或23. 8°中任意位置或者全部位置也确认到峰，其中的任一 峰也至少可以认作为特征峰。对基于制造例10得到的本申请化合物1的B形结晶进行测定，得到图4所示的 光谱。在本申请化合物1的B形结晶的粉末X射线衍射光谱中，在2 θ为14. 4°、15.9°、 17.3° ,22. 2° 和 22. 9° 处确认到特征峰。并且，在 8. 6°、9· 8° ,21. 2° ,23. 6° 或 28. 4° 中任意位置或者全部位置也确认到峰，其中的任一峰也至少可以认作为特征峰。进而，在 12. 6° ,18. 0° ,18. 3° ,18. 8° ,19. 2° ,19. 8° ,20. 4° ,25. 3° ,26. 6° 或 31. 8° 中任意 位置或者全部位置也确认到峰，其中的任一峰也至少可以认作为特征峰。〔试验例2〕差示扫描热量分析将本申请说明书的制造例7和8中得到的结晶1 3mg放入敞口铝盘中，使用 PerkinElmer制造的PYRIS Diamond DSC差示扫描热量测定装置，在干燥氮气气氛下以 10°C/分钟的升温速度从50°C升温到220°C进行测定。或者，使用Bruker AXS制造的 DSC3200DSC差示扫描热量测定装置，以10°C /分钟的升温速度从50°C升温到220°C进行测定。其结果如下。对基于制造例7得到的本申请化合物1的A形结晶进行测定，得到图2所示的图。 在本申请化合物1的A形结晶的差示扫描热量分析中，在约182°C确认到吸热峰。需要说明 的是，并没有特别地确认到指示水合物或溶剂合物的峰。对基于制造例8得到的本申请化合物1的B形结晶进行测定，得到图5所示的图。 在本申请化合物1的B形结晶的差示扫描热量分析中，在约203°C确认到吸热峰。需要说明 的是，并没有特别地确认到指示水合物或溶剂合物的峰。本发明中，本申请化合物即使形成水合物或溶剂合物，也不是特别的问题，但更优 选为没有发生水合或溶剂化的化合物。
〔试验例3〕红外吸收光谱分析对基于本申请说明书的制造例7和10得到的结晶用溴化钾压片法进行测定。其结果如下。对基于制造例7得到的本申请化合物1的A形结晶进行测定，得到图3所示的光 谱。其结果，在本申请化合物ι的A形结晶的红外吸收光谱中，在波数sseicnrijgsscnT1、 1712cm—1、UiMcnr1UOllcnr1和746CHT1确认到显著的红外吸收带。并且，在3443cm"\ 3349cm"\l620cm"1U515cm"1U480cm"1或1278CHT1的任意位置或者全部位置也确认到红外 吸收带，其中的任一峰也至少可以认作为特征峰。进而，在3473CHT1、1585cm"1、1432cm"1、 1343cm-\ll59cm-\781cm-1或615cm—1的任意位置或者全部位置也确认到红外吸收带，其中 的任一峰也至少可以被认作特征峰。对基于制造例10得到的本申请化合物1的B形结晶进行测定，得到图6所示的 光谱。在该B形结晶的红外吸收光谱中，在波数2939cm"1U720cm"1U224cm"1U016cm"1和 751CHT1确认到显著的红外吸收带。并且，在3407011入3358011人1513011人14760^1或8520^1 的任意位置或者全部位置也确认到红外吸收带，其中的任一峰也至少被认作特征峰。进而， 在 3447CHT1、3325cm-1、1615cm-1、1339cm-1、1157cm_1、945cm_1、783cm_1 和 6 HcnT1 的任意位置或 者全部位置也确认到红外吸收带，其中的任一峰也至少被认作特征峰。〔试验例4〕扫描型电子显微镜(SEM)观察对本申请说明书的制造例7和8中得到的结晶进行SEM观察。对制造例7的本申请化合物1的A形结晶进行测定，得到图7所示的SEM照片。对制造例8的本申请化合物1的B形结晶进行测定，得到图8所示的SEM照片。但是，这些仅是为了参考的目的而示出的，本发明的任一结晶的特性都不限于该 电子显微镜图像，不必受这些照片的限定。工业实用性本发明能够以稳定性良好的制剂的形式提供对炎症性疾病、自身免疫疾病、过敏 疾病、疼痛等的治疗或预防有用的化合物。
权利要求
一种药物组合物，其含有通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其中，作为可药用载体，该药物组合物实质上不含有还原糖和/或具有还原糖成分的载体，或者，在作为可药用载体含有还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下，排除了该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触，通式(I)中，Link表示碳原子数为1～3的直链状的饱和或不饱和烃链；芳香环(E)上的C2、C3、C4、C5以及C6各自独立地表示成环碳原子，其中，没有结合Rs或AR的上述成环碳原子中的任意1个表示取代有氨基的碳原子；Rs表示 D Rx或 N(Ry)(Rz)；D表示单键、氧原子、硫原子、 S(O) 、 S(O)2 或者 C(O) ；Rx表示碳原子数为3～8的直链状或支链状饱和烷基，或者表示下式所示的RaR1(CH2)k (Ra)、下式所示的Rb或下式所示的RcRa中的k表示0或1～3的任一整数；R1表示碳原子数为3～7的环状饱和烷基或碳原子数为6～8的稠环式饱和烷基，R1取代有1个或2个以上相同或不同的碳原子数为1～4的低级烷基或无取代；Rb中的Q表示部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环(q)，以环上的任意位置与A2结合；杂环(q)含有1～4个相同或不同的选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的成环杂原子；A1表示单键或碳原子数为1～3的亚烷基(a)，亚烷基(a)取代有碳原子数为1～4的低级烷基或苯基或无取代；A2表示单键、氧原子、硫原子、 S(O) 、 S(O)2 或 N(R4) ，其中A2表示氧原子、硫原子、 S(O) 、 S(O)2 或 N(R4) 时，A1表示亚乙基或三亚甲基；R2和R3各自独立地表示氢原子、碳原子数为1～4的直链状或支链状饱和烷基、氧代、硫代、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、 OR5、 N(R6)(R6’)、 NHCOR7、 NHSO2R8或 A6 Qa，或者R2和R3相互连接表示亚甲基二氧基，其中A6表示单键或亚甲基；Qa表示部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环(qa)，以环上的任意位置与A6结合，Qa取代有1个或2个以上相同或不同的T1或无取代；其中T1表示碳原子数为1～4的直链状或支链状饱和烷基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、硝基、碳原子数为1～4的烷氧基、碳原子数为1～4的单烷基氨基或二烷基氨基；杂环(qa)含有1～4个相同或不同的选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的成环杂原子；R4和R6各自独立地表示氢原子或碳原子数为1～4的低级烷基；R5和R7各自独立地表示氢原子、碳原子数为1～4的低级烷基或 A6 Qa；R8表示碳原子数为1～4的低级烷基；R6’与R6含义相同，或者R6’和R6相连并与同它们结合的氮原子一起形成3～6元环，表示饱和的含氮环烷基或吗啉基；Rc中的p表示2～4的任一整数；A4表示单键、亚甲基或亚乙基；A5表示 C(O) 、 C(S) 或者 S(O)2 ；Rd表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基、或Qa；Re表示碳原子数为1～8的烷基、 A6 Qa、 (CH2)iR14、 OR28、 SR28或 N(R29)(R30)；i表示1～3的任一整数，R14表示羟基、碳原子数为1～4的烷氧基、羧基或碳原子数为1～4的N，N 二烷基氨基甲酰基；R28表示碳原子数为1～8的烷基或 A6 Qa；R29表示碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基羰基或 A6 Qa；R30表示氢原子或碳原子数为1～4的低级烷基，或者R30和R29相连并与同它们结合的氮原子一起形成3～6元环，表示饱和的含氮环烷基或吗啉基；Rz与Rx含义相同，或者表示甲基、乙基或 A5 Re；Ry表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基或 A6 Qp，或者Ry和Rz相连并与同它们结合的氮原子一起形成原子数为3～7的饱和或不饱和的含氮环状取代基，该含氮环状取代基上取代有1个或2个相同或不同的碳原子数为1～4的低级烷基或无取代；其中Qp表示苯基，该苯基取代有1个或2个以上相同或不同的T1或无取代；AR表示部分不饱和或完全不饱和的稠合二环式的碳环或杂环(ar)，AR取代有1个或2个以上相同或不同的Xa或无取代；杂环(ar)含有1～4个相同或不同的选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的成环杂原子；Xa表示碳原子数为1～4的直链状或支链状饱和烷基、碳原子数为3～7的环状饱和烷基、氧代、硫代、氟原子、氯原子、三氟甲基、 (CH2)iR14、 OR10、 N(R11)(R12)、 SO2R13或 COR27；R10表示氢原子、碳原子数为1～4的低级烷基或 (CH2)iR14；R11表示氢原子或碳原子数为1～4的低级烷基；R12表示氢原子、碳原子数为1～4的低级烷基、碳原子数为2～4的羟基烷基、 COR15或 SO2R16，或者R12和R11相连并与同它们结合的氮原子一起形成3～6元环，表示饱和的含氮环烷基或吗啉基；R15表示碳原子数为1～4的低级烷基、碳原子数为2～4的羟基烷基、氨基、碳原子数为1～4的单烷基氨基或二烷基氨基、或者 A6 Qa；R13和R16各自独立地表示碳原子数为1～4的低级烷基、氨基、或者碳原子数为1～4的单烷基氨基或二烷基氨基；R27表示氢原子、羟基、碳原子数为1～4的烷氧基、碳原子数为1～4的低级烷基、氨基、或者碳原子数为1～4的单烷基氨基或者二烷基氨基；Y表示氢原子、碳原子数为1～4的低级烷基、 (CH2)mN(R18)(R19)或 C(R20)2OC(O)A3R21；m表示整数2或3；R18与R19相同，或者R18和R19相连并与同它们结合的氮原子一起形成3～6元环，表示饱和的含氮环烷基或吗啉基；R19表示甲基、乙基或丙基；R20表示氢原子、甲基、乙基或丙基；R21表示碳原子数为1～4的低级烷基、碳原子数为3～6的环状饱和烷基或苯基；A3表示单键或氧原子。FPA00001183980200011.tif,FPA00001183980200012.tif,FPA00001183980200013.tif
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，作为可药用载体，该药物组合物实质上不含 有还原糖和/或具有还原糖成分的载体。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，药物组合物为干燥形态的药物组合物。
4.如权利要求1 3任一项所述的药物组合物，其中，可药用载体为选自由纤维素衍生 物、淀粉类、淀粉衍生物、合成高分子化合物、非还原糖、多元醇类、脂肪酸衍生物以及无机 物质组成的组中的1种或2种以上的载体。
5.如权利要求1 4任一项所述的药物组合物，其中，可药用载体为选自由结晶纤维 素、甘露醇、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、无水磷酸氢钙、羟丙基纤维素、交 联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶 化淀粉、羟丙基甲基纤维素、赤藓醇、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻糖、羧甲基纤维素钙、硬 脂酸镁以及羧甲基纤维素钠组成的组中的1种或2种以上的载体。
6.如权利要求1 5任一项所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Link为-(CH2)n-, η为1 3的任一整数，Rs表示-N(Ry) (Rz)时的Rz与Rx含义相同或者表示-A5-Re, Ry表 示氢原子、碳原子数为1 8的烷基或-A6-Qp,或者Ry和Rz相连并与同它们结合的氮原子 一起形成原子数为3 7的饱和或不饱和的含氮环状取代基。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中，通式⑴中，AR结合于芳香环(E)上C3的位 置，Rs结合于芳香环(E)上C4的位置，C5为取代有氨基的碳原子，Rs为-D-Rx，D为氧原子， Rx为碳原子数为3 8的直链状或支链状的饱和烷基，或者为Ra或Rb，Ra中的k为0或 1 3的任一整数，R1为碳原子数为3 7的饱和环烷基或碳原子数为6 8的稠环饱和烷 基，R1取代有1个或2个以上相同或不同的碳原子数为1 4的低级烷基或无取代，Rb中的 Q是部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环(q)，Q以环上的任意位 置与A2结合，A1为单键或碳原子数为1 3的亚烷基(a)，该亚烷基(a)取代有碳原子数为 1 4的低级烷基或苯基或无取代，A2为单键、氧原子、硫原子、-S(0)-、-S(0)2-或-N(R4)-， 其中A2为氧原子、硫原子、-S(O)-, -S(O)2-或-N(R4)-W A1为亚乙基或三亚甲基，R2和R3 各自独立地为氢原子、碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基、氟原子、氯原子、溴原 子、三氟甲基、-OR5、-N(R6) (R6，)、-NHCOR7, -NHSO2R8 或-A6-Qa,或者 R2 和 R3 相互连接形成 亚甲基二氧基，Qa为部分不饱和或完全不饱和的单环或稠合二环式的碳环或者杂环(qa)， Qa取代有1个或2个以上相同或不同的T1或无取代，Qa以环上的任意位置与A6结合，R4、 R6和R7各自独立地为氢原子或碳原子数为1 4的低级烷基，R5和R8为碳原子数为1 4 的低级烷基，R6’与R6含义相同，或者R6’和R6相连并与同它们结合的氮原子一起形成3 6元环，形成饱和的含氮环烷基或吗啉基。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，通式(I)中，AR为萘、苯并呋喃、苯并〔b〕 噻吩、吲哚、苯并噻唑、二氢-3H-苯并噻唑、喹啉、二氢-IH-喹啉、苯并〔d〕异噻唑、IH-吲 唑、苯并〔C〕异噻唑、2H-吲唑、咪唑并〔l，2-a〕吡啶、IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶、异喹啉、二 氢-2H-异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹噁啉、IH-苯并咪唑、苯并噁唑、IH-吡咯并〔3，2-b〕吡啶、 苯并〔1，2，5〕噻二唑、IH-苯并三唑、1，3-二氢吡咯并〔2，3-b〕卩比啶、1，3-二氢苯并咪唑、二 氢-3H-苯并噁唑、酞嗪、〔1，8〕萘啶、〔1，5〕萘啶、IH-吡咯并〔3，2-c〕吡啶、IH-吡咯并〔2， 3-c〕吡啶、IH-吡唑并(4, 3-b)吡啶、IH-吡唑并(4,3-c)吡啶、IH-吡唑并〔3，4_c〕吡啶、 IH-吡唑并(3,4-b)吡啶、〔1，2，4〕三唑并(4,3-a)吡啶、噻吩并(3,2-c)吡啶、噻吩并〔3， 2-b)吡啶、IH-噻吩并〔3，2-c〕吡唑、苯并〔d〕异噁唑、苯并〔C〕异噁唑、中氮茚、1，3_ 二氢 吲哚、IH-吡唑并(3,4-d)噻唑、2H-异吲哚、〔1，2，4〕三唑并〔l，5_a〕嘧啶、IH-吡唑并〔3，4-b〕吡嗪、IH-咪唑并〔4，5-b〕吡嗪、7H-嘌呤或者4H-色烯的残基，所述残基取代有1个或 2个以上相同或不同的Xa或无取代。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中，通式⑴中，AR为萘-2-基、萘-1-基、苯并 呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-2-基、苯并〔b〕噻吩-5-基、苯并〔b〕噻吩-4-基、苯 并〔b〕噻吩-2-基、吲哚-5-基、吲哚-4-基、吲哚-6-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-7-基、 苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-4-基、二氢-3H-苯并噻唑-6-基、二氢-3H-苯并噻唑-7-基、二 氢-3H-苯并噻唑-5-基、二氢-3H-苯并噻唑-4-基、喹啉-6-基、喹啉_3_基、喹啉_5_基、 喹啉-7-基、二氢-IH-喹啉-6-基、二氢-IH-喹啉-5-基、苯并〔d〕异噻唑-5-基、苯并〔 d)异噻唑-4-基、苯并〔d〕异噻唑-6-基、苯并〔d〕异噻唑-7-基、IH-吲唑-5-基、IH-吲 唑-4-基、IH-吲唑-6-基、苯并〔C〕异噻唑-5-基、苯并〔C〕异噻唑-4-基、苯并〔C〕异噻 唑-6-基、苯并〔C〕异噻唑-7-基、2H-吲唑-5-基、2H-吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、咪唑并 (1,2-a)吡啶-6-基、咪唑并〔l，2-a〕吡啶_7_基、IH-吡咯并〔2，3_b〕吡啶-5-基、IH-吡 咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基、异喹啉-6-基、异喹啉-3-基、异喹啉-5-基、异喹啉-7-基、二 氢-2H-异喹啉-6-基、二氢-2H-异喹啉-5-基、噌啉-6-基、噌啉_5_基、喹唑啉-6-基、 喹唑啉-7-基、喹唑啉-5-基、喹噁啉-2-基、喹噁啉-6-基、喹噁啉-5-基、IH-苯并咪 唑-5-基、IH-苯并咪唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁 唑-7-基、IH-吡咯并(3,2-b)吡啶-5-基、IH-吡咯并〔3，2_b〕吡啶_6_基、苯并(1,2,5) 噻二唑-5-基、苯并〔1，2，5〕噻二唑-4-基、IH-苯并三唑-5-基、IH-苯并三唑-4-基、1， 3- 二氢吡咯并〔2，3-b〕吡啶-5-基、1，3- 二氢吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基、1，3- 二氢苯并咪 唑-5-基、1，3- 二氢苯并咪唑-4-基、二氢-3H-苯并噁唑-6-基、二氢-3H-苯并噁唑_7_基、 二氢-3H-苯并噁唑-5-基、二氢-3H-苯并噁唑-4-基、酞嗪-6-基、酞嗪_5_基、〔1，8〕萘 啶-3-基、〔1，8〕萘啶-4-基、〔1，5〕萘啶-3-基、〔1，5〕萘啶-4-基、IH-吡咯并〔3，2_c〕吡 啶-6-基、IH-吡咯并〔3，2-c〕吡啶-4-基、IH-吡咯并〔2，3_c〕吡啶-5-基、IH-吡咯并〔2， 3-c〕吡啶-4-基、IH-吡唑并〔4，3-b〕吡啶-5-基、IH-吡唑并〔4，3_b〕吡啶-6-基、IH-吡唑 并〔4，3-c〕吡啶-6-基、IH-吡唑并〔4，3-c〕吡啶_4_基、IH-吡唑并〔3，4_c〕吡啶-5-基、 IH-吡唑并(3,4-c)吡啶-4-基、IH-吡唑并(3,4-b)吡啶-5-基、IH-吡唑并(3,4-b)吡 啶-4-基、〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕吡啶-6-基、〔1，2，4〕三唑并〔4，3_a〕吡啶-7-基、噻吩 并〔3，2-c〕吡啶-2-基、噻吩并〔3，2-c〕吡啶-3-基、噻吩并〔3，2_c〕吡啶-6-基、噻吩并 (3,2-b)吡啶-2-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶-3-基、噻吩并〔3，2-b〕吡啶-5-基、噻吩并〔3， 2-b) 口比啶-6-基、IH-噻吩并〔3，2-c〕吡唑-5-基、IH-噻吩并〔3，2-c〕吡唑-4-基、苯并〔 d)异噁唑-5-基、苯并〔d〕异噁唑-4-基、苯并〔d〕异噁唑-6-基、苯并〔d〕异噁唑-7-基、 苯并〔C〕异噁唑-5-基、苯并〔C〕异噁唑-4-基、苯并〔C〕异噁唑-6-基、苯并〔C〕异噁 唑-7-基、中氮茚-7-基、中氮茚-6-基、中氮茚-8-基、1，3- 二氢吲哚-5-基、1，3- 二氢吲 哚-4-基、1，3- 二氢吲哚-6-基、IH-吡唑并〔3，4-d〕噻唑-5-基、2H-异吲哚-5-基、2H-异 吲哚-4-基、〔1，2，4〕三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6-基、IH-吡唑并(3,4-b)吡嗪-5-基、IH-咪 唑并〔4，5-b)吡嗪-5-基、7H-嘌呤-2-基、4H-色烯-6-基或4H-色烯-5-基，所述基团取 代有1个或2个以上相同或不同的Xa或无取代。
10.如权利要求8或9所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rx为碳原子数为3 8 的直链状或支链状的饱和烷基或者为RaA1为碳原子数为3 7的饱和环烷基或碳原子数为6 8的稠环饱和烷基，R1取代有1个或2个以上相同或不同的碳原子数为1 4的低 级烷基或无取代。
11.如权利要求8或9所述的药物组合物，其中，通式(I)中，Rx为Rb;Rb中的Q为苯 基或茚满基；Q为苯基时A1为单键或无取代的亚甲基，且A2为单键时R2或R3的任意之一为 氢原子以外的取代基。
12.如权利要求7所述的药物组合物，其中，通式⑴中，η为整数2;Rx为丁基、异丁 基、2-乙基丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基或环己基甲基、或者为取代基Rb，其中基团Rb 中的Q为苯基或茚满基；A1为单键、取代有1 3个甲基或乙基或无取代的亚甲基、或者取 代有1 3个甲基或乙基或无取代的亚乙基；A2为单键；R2和R3都为氢原子，或者R2和R3 同时或各自独立地为甲基、氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基、二甲氨基，其中Q为苯基时A1 表示单键或为无取代的亚甲基，且R2或R3的任意之一为氢原子以外的取代基；取代基AR为 萘-2-基、苯并呋喃-5-基、苯并〔b〕噻吩-5-基、吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基、喹啉-6-基、 喹啉-3-基、异喹啉-6-基或IH-吲唑-5-基，所述残基取代有1个或2个以上相同或不同 的Xa或无取代，Xa表示碳原子数为1 4的直链状或支链状饱和烷基；Y为氢原子、甲基或 乙基。
13.如权利要求1 12所述的药物组合物，其中，通式(I)表示的化合物或其盐为 3-[3_氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)苯基]丙酸、3_{3_氨 基-4- [2- (4-甲基苯基)乙基氧基]-5-(萘-2-基)苯基}丙酸、3- [3-氨基-4-环戊基甲基 氧基-5-(1Η-吲哚-5-基)苯基]丙酸、3-[3_氨基-4-环戊基甲基氧基-5-(l-甲基-IH-吲 哚-5-基)苯基]丙酸或者3-[3-氨基-4-(茚满-2-基氧基)-5-(1Η-吲唑-5-基)苯 基]丙酸中的任意物质。
14.如权利要求1 13任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物为固体制剂的形态。
15.一种药物组合物的制造方法，所述药物组合物含有作为有效成分的权利要求1中 记载的通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其中，该制造方法包括如下工序 作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备所述药物 组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下，排除 该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触来制备所述药物组合物。
16.一种药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物含有作为有效成分的权利要求1 中记载的通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其中，该稳定化方法包括如下工 序作为可药用载体，使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备所述 药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下， 排除该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触来制备所述药物组合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中，该稳定化方法是防着色方法。
18.如权利要求17所述的稳定化方法，其中，该稳定化方法是为了防止通式(I)表示的 化合物或其盐着色和/或分解而进行的。
19.一种药物组合物的储藏和/或流通方法，所述药物组合物含有作为有效成分的权 利要求1中记载的通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其中，作为可药用载体， 使用除还原糖和/或具有还原糖成分的载体以外的载体来制备药物组合物；或者，在作为可药用载体使用还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下，排除该还原糖与通式(I) 表示的化合物或其盐的接触来制备药物组合物，由此对所述药物组合物进行储藏和/或流
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，其含有通式(I)表示的化合物或其盐、以及可药用载体，其中，作为可药用载体，该药物组合物实质上不含有还原糖和/或具有还原糖成分的载体，或者，在作为可药用载体含有还原糖和/或具有还原糖成分的载体的情况下，排除了该还原糖与通式(I)表示的化合物或其盐的接触。
文档编号A61K31/404GK101932317SQ200980102378
公开日2010年12月29日 申请日期2009年1月16日 优先权日2008年1月18日
发明者铃木一美 申请人:旭化成制药株式会社