专利名称：含有吲哚满酮衍生物悬浮液制剂的胶囊药物剂型的制作方法
含有吲哚满酮衍生物悬浮液制剂的胶囊药物剂型本发明涉及含有活性物质3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪基)_甲基 羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮 (indolinone)-单乙磺酸盐的悬浮液制剂，含有该悬浮液制剂的胶囊药物剂型，制备该悬浮 液制剂的方法，制备包含该悬浮液制剂的胶囊的方法，以及用于最终胶囊的包装材料。
背景技术：
一些药理学活性的物质可具有使其难以配制为常用给药形式的生物医药和/或 物理化学性质。该物质可方便地以液体形式，在亲脂性或亲水性载体系统中，作为溶液或悬 浮液，与单一载体赋形剂混合，或与数种成份构成的复合载体介质混合而给予。该液体制剂 在软明胶胶囊中的胶囊化有效地提供了一种给药该药理学活性物质的便利方式。溶液为配制基于溶液的制剂，载体必须溶解活性物质。较差吸收的药物可通过增加药 物在胆汁酸存在下的溶出速率而达成改良的胃肠(GI)吸收。在胃肠道内，胆汁盐表现为生 物清洁剂，当其与磷脂混合时，形成热力学上稳定混合的微团。在许多情况下，制剂的选择 受限于溶剂容量，而在其它情况下，药物不会在任一脂质制剂中充分地溶解。载体介质可经设计以自发地在胃中形成乳化液或微乳化液，以有利于药理学活性 物质的吸收。这些体系通常称为自动(微_)乳化药物递送系统(SEDDS或SMEDDS)。其必 须精确制备，即使是在组合物中的细微偏差也不能容许，否则会不可逆地干扰该体系并破 坏其有益特性。例如，活性物质可能沉淀析出，这是由于胶囊制剂溶出性质上改变的结果。 此沉淀过程可为不可逆的，且导致患者的服药不足。胶囊制剂的乳化性质也可能被改变，且 在给药时，乳化液可能不会在胃中形成。因此，具药理学活性的物质可能不会正确地或可再 现地被吸收。悬浮液因悬浮液代表热力学不稳定的多相体系，故在这些体系的开发期间，必须要考虑 多种特性。从颗粒生长方面，以及从具有不同溶出度的潜在多晶形式中重结晶作用方面，或 从沉降物的成块作用有关的沉降作用方面，必须确保悬浮液制剂的物理稳定性。这些因素 可影响活性物质自剂型中释放，且从而改变产品贮存期患者曝露的程度。因此，活性物质在 单一载体赋形剂中或在载体体系中溶解度不是物理稳定体系的前提条件。亲脂性载体体系通常采用亲脂性赋形剂作为水份屏蔽体系，以保护化学不稳定物质。就该目的而 言，不同类型的脂肪类或蜡类可施加于固体剂型或其制备中间体上，以防止周围水蒸气或 氧的迁移，改善活性物质的化学稳定性。将药物热熔包合至亲脂性粘合剂中也可防止与水 份接触。由于固体疏水性体系崩解较差，故在这些体系中药物释放是延迟的，与在低粘稠液 体脂质制剂中的药物释放相比。该延迟的药物释放通过改良的药物递送体系中活性物质 的具体血浆性质反映(Ritschel W.等人，Die Tablette，2002，2nd ed.，ECM Aulendorf, p267f)。因此，液体体系的粘度是至关重要的参数，必须小心地调整以确保充足的药物释 放。
实际上，亲脂性或“脂质”制剂是具有许多特性的多种制剂组。这是由于高达五类 赋形剂的共混所致，所述赋形剂包括纯甘油三酯油类、经过混合的甘油酯、亲脂性表面活性 剂、亲水性表面活性剂及水溶性共溶剂。品质评价制剂的性能可由测量其相对生物利用度而评价，即将其生物利用度与活性物质水 溶液的生物利用度作比较。若该体系显示相当的(comparable)生物利用度，与溶出速率无 关而与药物渗透性相关，则活性物质的系统前(pre-systemic)或系统(systemic)代谢作 用将决定系统曝露。因此，(脂质)悬浮液也可显示令人满意的患者曝露，这是由于活性物 质在生理学条件内的充分溶出所致。3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪基)_甲基羰基)_N_甲基-氨基)_苯胺 基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐是具有有价值的药理 学性质的新发明物质，尤其用于治疗肿瘤性疾病(oncological diseases)、免疫性疾病 (immunologic diseases)或涉及免疫成份的病理学病症或纤维变性疾病。该物质的化学结构如下式(I)所示。式(I)
该物质的碱公开于WO 01/27081中，单乙磺酸盐形式公开于W02004/013099中， 在TO 2004/017948中公开了其在治疗免疫性疾病或涉及免疫成份的病理学病症的用途， 在WO 2004/0962M中公开了其在治疗肿瘤性疾病的用途，在WO 2006/067165中公开了其 在治疗纤维变性疾病的用途，在WO 2007/141283中公开了其它的盐形式。本发明目的是对于上述药物提供口服药物剂型，其对于治疗所需的剂量范围满足 充分的化学稳定性以及生物利用度要求，及适合此产品的包装材料。此类具体的释放特性 在关于该药物的现有技术中是未知的。发明_既述本发明的第一方面为活性物质3-Z-[l-(4-(N_G4-甲基-哌嗪基)_甲基羰 基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸 盐的制剂，其包含所述活性物质的悬浮液。本发明的另一方面为上述制剂，其中所述活性物质的悬浮液为 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯 基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的粘稠悬浮液，其包含载体、增稠剂和任选的助流剂/增溶剂。本发明的另一方面为上述制剂，其中所述载体选自甘油、乙酰化甘油单酯 (acetylated monoglycerides)、玉米油甘油酉旨(corn oil glycerides)、辛酸-癸酸甘油 三酉旨(caprylic—capric triglycerides)、中链甘油三酉旨(medium chain triglycerides) > 中链偏甘油酯(medium chain partial glycerides)、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯 (caprylic/capric/linoleic triglycerides)、辛酸 / 癸酸 / 琥Φ酸甘油三酉旨(caprylic/ capric/succinic triglycerides)、丙二酉享二辛酸酉旨 / 二癸酸酉旨(propylene glycol dicaprylate/dicaprate)、油酸乙酉旨、甘油单 / 二油酸酉旨(glycerol mono/dioleate)、甘油 单亚油酸酯(glycerol monolinolate)、聚乙二醇甘油癸酰基癸酸酯(macrogolglycerol caprylocaprate)、聚乙二酉享甘油亚油酸酉旨(macrogolglycerol linoleate)、油酸、液体或 半固体低/中等粘稠聚乙二醇(例如聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600)、聚氧 乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇单辛酸酯(propylene glycol morioc￡ipryl￡ite)、胃二酉享酉旨、—云力·(refined animal derived oil)、精制大豆油、精制植物油、山梨聚糖单硬脂酸酯(sorbitan monostearate)、甘油三醋 酸酯(tracetin)、柠檬酸三乙酯，或其混合物。在本发明的一个优选实施方案中，所述载体为脂质(亲脂性)载体。在本发明的一个优选实施方案中，所述载体选自下列脂质(亲脂性)载体乙酰化 甘油单酯、玉米油甘油酯、中链甘油三酯、中链偏甘油酯、辛酸-癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/ 亚油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、油酸乙酯、甘 油单/ 二油酸酯、甘油单亚油酸酯、聚乙二醇甘油癸酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油亚油酸酯、 油酸、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、精制动 物衍生油、精制大豆油、精制植物油、山梨聚糖单硬脂酸酯或其混合物。本发明的另一方面为上述制剂，其中增稠剂选自半固体高粘稠或固体聚乙二醇 (例如聚乙二醇1000至20000)，优选聚乙二醇1000至6000，优选聚乙二醇4000，或形成油 凝胶(oleogel forming)的赋形剂，例如胶态二氧化硅或膨润土，或高粘度的亲脂性或两亲 性赋形剂，例如蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、氢化植物油、部分氢化植物油或硬脂。在本发明的一个优选实施方案中，增稠剂选自形成油凝胶的赋形剂，例如胶态二 氧化硅或膨润土，或高粘度的亲脂性或两亲性赋形剂，例如蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、氢化植 物油、部分氢化植物油或硬脂。在另一个优选实施方案中，所述制剂还包含助流剂/增溶剂。本发明的另一方面为上述制剂，其中助流剂/增溶剂选自卵磷脂。本发明的另一方面为上述制剂，其包含3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌 嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲 哚满酮-单乙磺酸盐在中链甘油三酯、硬脂和卵磷脂中的粘稠悬浮液。本发明的另一方面为上述制剂，其进一步包含一种或多种聚乙二醇甘油和/或增 溶剂，例如月桂酰基聚乙二醇甘油酯(lauroyl macrogolglycerides)、亚油酰基聚乙二醇 甘油酯(linoleoyl macrogolglycerides)、聚乙二醇甘油癸酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油亚 油酸酯、油酰基聚乙二醇甘油酯(oleoyl macrogolglycerides)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙 烯氢化蓖麻油、聚山梨酸酯及丙二醇单月桂酸酯。
本发明的另一方面为上述制剂，其中聚乙二醇甘油选自聚乙二醇甘油羟基硬脂酸 酉旨(macrogolglycerol hydrocystearate)或聚乙二酉享甘油菌麻酉享酸酉旨(macrogolglyceol ricinoleate)。本发明的另一方面为包含胶囊壳与胶囊制剂的胶囊，其特征在于胶囊制剂包含上 述制剂。本发明的另一方面为上述胶囊，其特征在于胶囊为软明胶胶囊。本发明的另一方面为上述胶囊，其特征在于胶囊壳包含甘油作为增塑剂。本发明的另一方面为包含胶囊壳与胶囊制剂的胶囊，其特征在于胶囊制剂包含上 述制剂，以及胶囊为硬明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊、聚乙烯醇聚合物胶囊或普鲁 兰胶囊(pullulan capsule)，任选具有封口 (sealing)或密封带(banding)。本发明的另一方面为上文所定义的制剂或上文所定义的胶囊，其用作药物。本发明的另一方面为上文所定义的制剂或上文所定义的胶囊，其用作具有抗增殖 活性的药物组合物。本发明的另一方面为上文所定义的制剂或上文所定义的胶囊，其用于治疗选自肿 瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理学病症及纤维变性疾病的疾病或病症。本发明的另一方面为上文所定义的制剂或上文所定义的胶囊在制备药物中的用 途，所述药物用于治疗选自肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理学病症及纤维 变性疾病的疾病或病症。本发明的另一方面为一种治疗和/或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选 自肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理学病症及纤维变性疾病，其特征在于每 日一次或数次向患者口服给药有效量的上文所定义的制剂或上文所定义的胶囊。本发明的另一方面为上文所定义的制剂或上文所定义的胶囊，其以0. 1毫克至20 毫克活性物质/kg体重，优选0. 5毫克至4毫克活性物质/kg体重的剂量范围使用。本发明的另一方面为适于包装胶囊的玻璃容器或柔性/硬质塑料容器，其包含一 个或多个上文所定义的胶囊。本发明的另一方面为适于包装胶囊的铝袋或双重多袋，其包含一个或多个上文所 定义的胶囊。本发明的另一方面为适于包装胶囊的塑料(例如pvc、pvdc或Adar )泡罩包装， 其包含一个或多个上文所定义的胶囊，任选使用铝袋的外包装。本发明的另一方面为适于包装胶囊的铝泡罩包装，其包含一个或多个上文所定义 的胶囊。
图1-软明胶胶囊㈧与脂质悬浮液制剂⑶在不同相对湿度条件(r. H.，以％表 示)下因吸潮的质量增加(Dm，以％表示)。图2-所使用卵磷脂的量对软明胶胶囊随时间(以分钟表示)的体外溶出行为(以 溶出％表示)的影响。㈧优选30%量的卵磷脂，⑶优选75%量的卵磷脂，(C)优选90% 量的卵磷脂，(D)优选量的卵磷脂(等于100%), (E)优选200%量的卵磷脂，(F)0%卵磷脂。
图3-硬脂的熔程(melting range)对软明胶胶囊随时间(以分钟表示)的体外 溶出行为(以溶出％表示)的影响。(A)33°C -40°C的熔程，(B)400C _44°C的熔程。图4-在大鼠中经M小时测定活性物质的水溶液⑶与不同载体体系(PI、P2及 P3)中的绝对生物利用度(以BA%表示)的比较-误差棒表示标准偏差。发明详述已令人惊讶地发现包含液体制剂的软明胶胶囊满足对于使用药物 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯 基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐进行治疗所需剂量范围的充分生物利 用度的要求，所述液体制剂包含3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲 基-氨基)_苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐在中链 甘油三酯、硬脂和卵磷脂中的粘稠悬浮液。该液体制剂由所述活性物质的脂质悬浮液组成。含有脂质悬浮液的此类软明胶胶囊的优点为水不太可能被吸收至制剂中。该剂型 被分成三个不同部分(Compartments)JP (a)亲水性胶囊壳，和(b)疏水性载体系统，(c) 悬浮于该疏水性载体体系中的活性物质的轻微吸湿性粉末。由于环境水份，故水含量可在 这些不同部分内变化。其会扩散迁移，直到达成平衡状态。水含量可影响药品的不同性质， 如活性物质的化学稳定性(主要经由水解作用)或胶囊壳的弹性。本发明体系中的水吸 收主要是在胶囊壳中。这可由水蒸气吸收实验，以及质量增加与胶囊软化的关联性而证实 (示于图1中)。吸水率不会进一步影响药物的化学稳定性。其由本发明体系的在70°C下 1个月的压力稳定性研究，以及由长期(3年)与加速(6个月)稳定性研究结果而确认。另外，研究已证实当储存于紧密包装材料中时，本发明的胶囊没有质量增加或粘 附问题。因此，关于该胶囊的建议包装为例如alu/alu泡罩包装与HDPE瓶。一般而言，软明胶胶囊具有胶囊壳，其由明胶、一种或多种增塑剂，特别是甘油，任 选其它辅助物质如染料、着色剂颜料、矫味剂、糖、寡糖或多糖制成，和胶囊制剂(或胶囊填 充物)，其含有溶剂、佐剂及一或多种药理学活性的物质。此处所用术语明胶不仅包括如欧 洲药典中的未改性明胶，而且也包含改性明胶(如琥珀酸化的明胶)。如前文所述，本发明涉及活性物质3-Z-[l44-(N-((4-甲基-哌嗪基)_甲基 羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺 酸盐的脂质悬浮液制剂。在本发明的一个优选实施方案中，活性物质3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌 嗪-1-基)_甲基羰基)-N-甲基-氨基)_苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲 哚满酮-单乙磺酸盐的脂质悬浮液制剂包含3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)_甲 基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙 磺酸盐在脂质载体、增稠剂和助流剂/增溶剂中的粘稠悬浮液。在本发明的另一个优选实施方案中，3-Z-[l44-(N-((4-甲基-哌嗪基)_甲 基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙 磺酸盐的量占该脂质悬浮液制剂的1至90重量％，优选10至50%。为避免上述物理稳定性问题，如重结晶作用或颗粒生长，活性物质必须为完全不 溶或溶于载体中。亲脂性、亲水性及两亲性赋形剂与混合物的溶解度筛选揭示了用于配制 上述脂质悬浮液的多种可能载体。本发明脂质悬浮液的这些脂质载体的选择代表了本发明的方面。因此，在一个优选实施方案中，对于活性物质3-Z- [1-(4- (N- ((4-甲基-哌 嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲 哚满酮-单乙磺酸盐的适宜载体或载体成份为乙酰化甘油单酯、玉米油甘油酯、油酸乙酯、 甘油单/ 二油酸酯、甘油单亚油酸酯、聚乙二醇甘油癸酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油亚油酸 酯、中链偏甘油酯、中链甘油三酯、辛酸-癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯、辛 酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、油酸聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯 氢化蓖麻油、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、精制动物衍生油、精制大豆油、精制植物 油、山梨聚糖单硬脂酸酯、甘油三醋酸酯、柠檬酸三乙酯，或其混合物。稳定性问题如活性物质的水解性降解，也可因亲水性载体成份所造成。因此，以亲 水性聚乙二醇为基础的载体体系一般比疏水性载体(如脂质载体)的稳定性更差。根据本发明，最优选的脂质载体为中链甘油三酯。其含量为脂质悬浮液制剂 的1至90重量％，优选10至70%。适宜的中链甘油三酯可为市售产品Miglyol 812 、 Miglyol 810 、Miglyol 818 、Miglyol 829 或 Miglyol 840 。增稠剂调整悬浮液的粘度。它稳定悬浮液体系，确保最优加工，且保证充足胶囊品 质，尤其是就内含物均勻性或溶出行为而言。在一个优选实施方案中，用于本发明的适宜的 增稠剂形成油凝胶的赋形剂，例如胶态二氧化硅或膨润土，或高粘度的亲脂性或两亲性赋 形剂，例如蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、氢化植物油、部分氢化植物油或硬脂。上述悬浮液制剂中，最优选的增稠剂为硬脂(hard fat)。其含量优选为悬浮液制 剂的1至30重量％，最优选10至30重量％。最适宜的硬脂具有30°C至44°C的熔程，最优 选 33°C至 40°C 的熔程。适宜的商购产品为Geiueire 33/OUWitepsol W35 或sQftisan 378。硬脂的最适合熔程的测定如图3所示如下进行，通过测量硬脂的熔程对体外溶出行为 随时间的影响。卵磷脂是在软明胶胶囊中载体-体系的常用赋形剂。其在胶囊化期间作为高浓 缩悬浮液的助流剂使用，预防导管与泵的堵塞，并确保经胶囊化制剂的高品质均勻性。此 外，卵磷脂作为表面活性剂，其可在药物吸收的体外溶出测试以及体内测试期间，改善制 剂-液滴的分布。而且，也可改善活性物质晶体的润湿程度。适宜的卵磷脂可为市售产品 Topcithin 。已令人^C讶地发现，达到一定含量的卵磷脂可用以改善成品胶囊的溶出行为。体 外溶出测试期间，过度的量没有显示额外的益处，如图2所示。在本发明的一个优选实施方案中，卵磷脂的量占脂质悬浮液制剂的0. 1至10重 量，最优选0. 25至2.5%。在另一个实施方案中，本发明涉及活性物质3-Z- [1-(4- (N- (甲基-哌 嗪-1-基)_甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰 基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的脂质悬浮液制剂，其包含3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌 嗪-1-基)_甲基羰基)-N-甲基-氨基)_苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰 基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐在中链甘油三酯、硬脂、卵磷脂以及一种或多种聚乙二醇 甘油(macrogolglycerols),例如聚乙二醇甘油_轻基硬月旨酸酉旨(macrogolglycerol—hydroxystearate)(如以名称Eumulgin HRE 40PH销售)或聚乙二醇甘油-蓖麻醇酸酯 (macrogolglycerol-ricinoleate)(也称为聚氧乙烯蓖麻油，如以名称Cremophor EL、 Cremophor RH40 或Eumulgin RO 35PH 销售)中的粘稠悬浮液。在本发明的一个优选实施方案中，聚乙二醇甘油的量占脂质悬浮液制剂的0. 1至 50重量％，最优选0.3至10%。三种载体体系(亲水性P3、亲脂性P1，及具有表面活性剂的亲脂性P2半固体悬 浮液制剂，如前所述)在非临床研究中测试了生物利用度，且确认其全部可作为活性物质 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯 基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐口服剂型的适合选项。但是，由于生物利用度的缘故，由图4所示结果可知，优选包含 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯 基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐在中链甘油三酯、硬脂和卵磷脂中的 粘稠悬浮液的脂质(亲脂性)悬浮液制剂。因此，图4是在大鼠中经M小时测定本发明活性物质的水溶液( 相对于不同载 体体系(P1、P2和P3)中的绝对生物利用度(以BA%表示)的比较结果。实验描述于下文。因此，图4显示关于根据本发明活性物质的水溶液( 对不同载体系统(P1、P2及 P3)在大鼠中经测试M小时的绝对生物利用度(BA，以％表示)的比较结果。实验在下文 描述。下表示出了测试载体体系的成分(半固体悬浮液制剂)。
权利要求
1.活性物质3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的制剂，其包含所述活 性物质的悬浮液。
2.权利要求1的制剂，其中所述活性物质的悬浮液为包含载体与增稠剂的 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯 基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的粘稠悬浮液。
3.权利要求2的制剂，其中所述载体选自乙酰化甘油单酯、玉米油甘油酯、油酸乙酯、 甘油单/ 二油酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油、聚乙二醇甘油癸酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油亚 油酸酯、中链偏甘油酯、中链甘油三酯、辛酸-癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三 酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、油酸、液体或半固体低/中 等粘稠聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂 酸酯、精制动物衍生油、精制大豆油、精制植物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、甘油三醋酸酯、柠 檬酸三乙酯，或其混合物。
4.权利要求2的制剂，其中增稠剂选自半固体高粘稠或固体聚乙二醇、形成油凝胶的 赋形剂、高粘度的亲脂性或两亲性赋形剂，和硬脂。
5.权利要求2的制剂，其中所述载体为脂质(亲脂性)载体。
6.权利要求2的制剂，其进一步包含助流剂/增溶剂。
7.权利要求6的制剂，其中所述助流剂/增溶剂选自卵磷脂。
8.权利要求7的制剂，其包含3-Z-[ 1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰 基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸 盐在中链甘油三酯、硬脂和卵磷脂中的粘稠悬浮液。
9.权利要求1至8中任一项的制剂，其进一步包含一种或多种聚乙二醇甘油和/或增 溶剂。
10.权利要求9的制剂，其中所述聚乙二醇甘油选自聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯或聚 乙二醇甘油蓖麻醇酸酯。
11.包含胶囊壳与胶囊制剂的胶囊，其特征在于所述胶囊制剂包含权利要求1至10中 任一项的制剂。
12.权利要求11的胶囊，其特征在于所述胶囊为软明胶胶囊。
13.权利要求11的胶囊，其特征在于所述胶囊壳包含甘油作为增塑剂。
14.权利要求11的胶囊，其特征在于所述胶囊为硬明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素 (HPMC)胶囊、聚乙烯醇聚合物胶囊或普鲁兰胶囊，任选地具有封口或密封带。
15.权利要求1至10中任一项的制剂或权利要求11至14中任一项的胶囊，其用作药物。
16.权利要求1至10中任一项的制剂或权利要求11至14中任一项的胶囊，其用作具 有抗增殖活性的药物组合物。
17.权利要求1至10中任一项的制剂或权利要求11至14中任一项的胶囊，其用于治 疗选自肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理学病症及纤维变性疾病的疾病或病症。
18.权利要求1至10中任一项的制剂或权利要求11至14中任一项的胶囊在制备用于治疗选自肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理学病症及纤维变性疾病的疾病或 病症的药物中的用途。
19.治疗和/或预防选自肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理学病症及纤 维变性疾病的疾病或病症的方法，其特征在于每日一次或数次向患者口服给药有效量的权 利要求1至10中任一项的制剂或权利要求11至14中任一项的胶囊。
20.权利要求1至10中任一项的制剂或权利要求11至14中任一项的胶囊，其以0.1 毫克至20毫克活性物质/kg体重的剂量范围使用。
21.适于包装胶囊的玻璃容器或柔性/硬质塑料容器，其含有一种或多种权利要求11 至14中任一项的胶囊。
22.适于包装胶囊的任选具有铝外包装的塑料泡罩包装或铝泡罩包装，其含有一种或 多种权利要求11至14中任一项的胶囊。
全文摘要
本发明涉及含有活性物质3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的悬浮液制剂，含有该悬浮液制剂的胶囊药物剂型，制备该悬浮液制剂的方法，制备包含该悬浮液制剂的胶囊的方法，以及用于最终胶囊的包装材料。
文档编号A61K47/14GK102056598SQ200980121067
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月4日 优先权日2008年6月6日
发明者托马斯·博克, 沃纳·布罗克斯, 罗曼·梅瑟施密德, 鲁道夫·宾德 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司