专利名称：5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂的制作方法
技术领域：
本文描述了包含3-[3-(叔丁基硫烷基(sulfanyl))-1-[4-(6-乙氧基-吡 啶-3-基)苄基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙 酸、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和 结晶形式、前药、代谢物和N-氧化物的药物组合物及其在治疗或预防5-脂氧合酶-活化蛋 白(FLAP)活性相关疾病或病症中的应用的方法。
背景技术：
白三烯是从白三烯合成途径中的花生四烯酸形成的生物学化合物。白三烯主要由 嗜酸性细胞、嗜中性细胞、肥大细胞、嗜碱性细胞、树突细胞、巨噬细胞和单核细胞合成。白 三烯参与的生物学作用包括(仅是举例)平滑肌收缩、白细胞活化、细胞因子分泌、粘液分 泌和血管功能。FLAP是蛋白质的MAPEG(参与类花生酸和谷胱甘肽代谢的膜相关蛋白质)家族的 成员。FLAP负责结合花生四烯酸并将其转移至5-脂氧合酶。然后5-脂氧合酶催化花生四烯 酸的两步氧合和脱水，将其转化成中间体化合物5-HPETE(5-过氧化氢二十四碳四烯酸)， 在有FLAP存在下将5-HPETE转化成白三烯A4 (LTA4)。LTC4合酶作用于LTA4,该酶将LTA4与 还原型谷胱甘肽(GSH)偶联以形成胞内产物白三烯C4(LTC4)15 LTC4在Y-谷氨酰-转肽酶 和二肽酶作用下转化成白三-D4(LTD4)和白三烯&(1^4)。LTC4合酶作为唯一用于半胱氨 酰白三烯形成的酶起到关键作用。发明概述本文描述了 3-[3_(叔丁基硫烷基)-144-(6-乙氧基-吡啶_3_基)苄 基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸，包括其所 有药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和结晶形式(包括所有多 晶型)、前药、代谢物和N-氧化物(化合物1)或化合物1的药学上可接受的盐，包括其所有 药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和结晶形式(包括所有多晶 型)、前药、代谢物和N-氧化物，以及描述了它们在制备用于治疗白三烯介导疾病、病症或 状况的药物中的应用方法。还描述了此类制剂在哺乳动物，包括人中的药代动力学和药效 学特性。术语“化合物1”的范围内包括所有药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无 定形相、部分结晶和结晶形式(包括所有多晶型)、前药、代谢物和N-氧化物。
术语“化合物1的药学上可接受的盐”的范围内包括所述药学上可接受的盐的所 有药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无定形相、部分结晶和结晶形式(包括所有多 晶型)、前药、代谢物和N-氧化物。术语“化合物2”的范围内包括所有药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、无 定形相、部分结晶和结晶形式(包括所有多晶型)、前药、代谢物和N-氧化物。一方面，描述的是化合物1的药学上可接受的盐。在另一方面，本文描述的是化合 物1。本文描述的是药物组合物，该组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐作为该 药物组合物中的活性成分和选自赋形剂、稀释剂和载体的至少一种药学上可接受的无活性 成分。一方面，描述的是药学上可接受的盐，该盐包含3-[3_(叔丁基硫烷 基)-144-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1Η-吲 哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸根作为阴离子和选自Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4+、二环己基胺的 质子化形式、N-甲基-D-葡糖胺的质子化形式、三(羟甲基)甲胺的质子化形式、精氨酸的 质子化形式和赖氨酸的质子化形式的阳离子。在一些实施方式中，所述阳离子选自Na+、K+、 Li+、Ca2+和NH4+。在一些实施方式中，所述阳离子选自Na+、K+和Li+。在一些实施方式中， 所述阳离子是Na+。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐进行溶剂化或去溶剂化。在一些实施 方式中，所述药学上可接受的盐经去溶剂化。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐经 溶剂化。在特定实施方式中，所述药学上可接受的盐用3类(Class 3)溶剂进行溶剂化。在 一些实施方式中，所述药学上可接受的盐用3类溶剂和水进行溶剂化。在特定实施方式中， 所述3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。在一些实施 方式中，所述药学上可接受的盐用甲基叔丁基醚进行溶剂化。在一些实施方式中，所述药学 上可接受的盐包含可检测量的水。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐包含低于20ppm的可检测量的钯。在 一些其它实施方式中，所述药学上可接受的盐包含低于IOppm的可检测量的钯。在还有其 它实施方式中，所述药学上可接受的盐包含低于5ppm的可检测量的钯。在还有其它实施方 式中，所述药学上可接受的盐包含低于20ppm的钯。一方面，化合物1或其药学上可接受的盐是无定形相、部分结晶形式或结晶形式。在一些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐是无定形相。在其它实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐是结晶形式。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐经历从甲基叔丁基醚中形成晶体(无 论通过结晶，固-固转化或结晶互变)。一方面，本文描述了化合物3-[3_(叔丁基硫烷基)-144-(6-乙氧基-吡 啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙 酸钠(化合物2)
权利要求
1.一种药学上可接受的盐，其包含作为阴离子的3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6-乙 氧基_吡啶-3-基)-苄基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二 甲基-丙酸根和选自以下的阳离子Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4+、二环己基胺的质子化形式、N-甲 基-D-葡糖胺的质子化形式、三(羟甲基)甲胺的质子化形式、精氨酸的质子化形式和赖氨 酸的质子化形式。
2.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，所述盐是3-[3-(叔丁基硫烷 基)-1-[4-(6_乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲 哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸钠(化合物2)
3.如权利要求1或权利要求2所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接 受的盐是去溶剂化的。
4.如权利要求1或权利要求2所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接 受的盐是溶剂化的。
5.如权利要求4所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是用 选自以下的溶剂溶剂化的乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
6.如权利要求5所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐用甲 基叔丁基醚溶剂化。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接 受的盐包含可检测量的水。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接 受的盐包含低于20ppm的可检测量的钯。
9.如权利要求8所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包含 低于IOppm的可检测量的钯。
10.如权利要求2-9中任一项所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2在PH约 10，约25°C的水中的溶解度大于约10mg/mL。
11.如权利要求2-10中任一项所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2是无定 形相、部分结晶形式、结晶形式、粉碎形式或纳米颗粒形式。
12.如权利要求11所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是 结晶的。
13.如权利要求12所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2是结晶的多晶型
14.如权利要求12或权利要求13所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2是结晶的并利用甲基叔丁基醚形成。
15.如权利要求12-14中任一项所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2具有 至少一种以下特性(Ic)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于
图1所示的XRPD图谱； (2c)XRPD 图谱在约 17. 2° 2-θ、约 18. 4° 2-θ、约 19.1° 2-θ、约 20. 8° 2-θ 和约 23.8° 2-θ具有峰；(3c)差示扫描量热法(DSC)检测单一熔点在约290°C -约295°C ； (4c)DSC或热重量分析(TGA)基本上类似于图15所示的DSC或TGA ； (5c)物理和化学稳定性(5°C，250C /60%相对湿度(RH)，和/或40°C /75% RH,在潮湿 箱中至少一个月)； (6c)无吸湿性；(7c) IR图谱基本上类似于图19所示的IR图谱；和/或(8c)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于从甲基叔丁基醚(MTBE)或乙腈中获得 的化合物2晶体所得的XRPD图谱。
16.如权利要求12所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2是结晶的多晶型B0
17.如权利要求16所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2具有至少一种以下 特性(Ib)X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上类似于图2所示的XRPD图谱； (2b)XRPD 图谱在约 6. 6° 2-θ、约 8. 1 ° 2-θ、约 19. 7 ° 2-θ、约 21.0° 2-θ、约 21.9° 2- θ 和约 22. 1° 2-θ 具有峰。
18.如权利要求11所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是 无定形相。
19.如权利要求18所述的药学上可接受的盐，其特征在于，化合物2具有至少一种以下 特性(Ia)XRPD图谱显示缺乏结晶度；(2a)差示扫描量热法(DSC)观察到至少一个吸热和至少一个放热； (3a)玻璃转化温度约为127°C ；(4a)熔点约为155°C，然后是在约200°C的重结晶事件，然后是约288°C-约295°C的第 二熔点；(5a)当加热超过约200°C时，相变成结晶形式，其中在约200°C以上形成的所述结晶形 式经表征XRPD图谱基本上类似于图9所示的任一种XRPD图谱； (6a) DSC或TGA基本上类似于图12所示的DSC或TGA ； (7a)吸湿性；和/或 (8a)化学稳定性。
20.如权利要求1-19中任一项所述的药学上可接受的盐用于人中以治疗哮喘，治疗和 /或预防运动诱发的支气管收缩，治疗和/或预防过敏性鼻炎，治疗慢性阻塞性肺病，治疗 心血管疾病，治疗NSAID-诱发胃损伤，治疗疼痛，治疗眼病或治疗皮肤疾病。
21.如权利要求20所述的药学上可接受的盐用于人中治疗哮喘，预防运动诱发的支气管收缩，治疗过敏性鼻炎，治疗慢性阻塞性肺病，治疗心血管疾病或治疗NSAID-诱发胃损 伤。
22.如权利要求1-19中任一项所述的药学上可接受的盐用于人中以治疗哮喘，预防 运动诱发的支气管收缩，治疗和/或预防过敏性鼻炎，治疗慢性阻塞性肺病，治疗心血管疾 病，治疗NSAID-诱发胃损伤，治疗疼痛，治疗眼病或治疗皮肤疾病。
23.一种药物组合物，其包含a.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐；和b.至少一种选自赋形剂、稀释剂和载体的药学上可接受的无活性成分。
24.一种药物组合物，其包含a.如权利要求2-22中任一项所述的化合物2；和b.至少一种选自赋形剂、稀释剂和载体的药学上可接受的无活性成分。
25.如权利要求23或权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含可 检测量的溶剂，所述溶剂选自1，2- 二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃和甲基 叔丁基醚；其中所述溶剂的检测水平低于约5000ppm。
26.如权利要求24或权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，化合物2经历从甲 基叔丁基醚中形成晶体或从中沉淀。
27.如权利要求24-26中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含可检 测量的选自以下的化合物
28.如权利要求24-27中任一项所述的药物组合物，其特征在于，化合物2的纯度大于 97%。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其特征在于，化合物2的纯度大于98%。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其特征在于，化合物2的纯度大于99%。
31.如权利要求23-30中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是适 合口服给予哺乳动物的形式。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是丸剂、胶囊、片 剂、水溶液或水性混悬液的形式。
33.一种口服药物组合物，其包含(a)如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐，其中阳离子选自Na+、K+和Li+;(b)水性缓冲溶液；和任选的(c)乙醇或泊洛沙姆124。
34.如权利要求33所述的口服药物组合物，其特征在于，所述阳离子是Na+。
35.如权利要求33或权利要求34所述的口服药物组合物，其特征在于，所述水性缓冲 溶液是水性碳酸钠缓冲溶液。
36.如权利要求33-35中任一项所述的口服药物组合物，其还包含药学上可接受的甜 味剂。
37.如权利要求36所述的口服药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的甜味剂 选自蔗糖、山梨醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖、单糖浆和果味糖浆。
38.如权利要求33-37中任一项所述的口服药物组合物，其特征在于，所述口服药物组 合物具有浓度高至约60mg/mL的3_[3_(叔丁基硫烷基)-1_[4-(6_乙氧基-吡啶-3-基) 苄基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的钠盐。
39.如权利要求38所述的口服药物组合物，其特征在于，所述口服药物组合物具有浓 度为约10mg/mL-约50mg/mL的3_[3_(叔丁基硫烷基)-1_[4-(6_乙氧基-吡啶-3-基) 苄基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的钠盐。
40.如权利要求38所述的口服药物组合物，其特征在于，所述口服药物组合物具有浓 度为约lmg/mL-约20mg/mL的3- [3-(叔丁基硫烷基)[4- (6-乙氧基-吡啶_3_基)苄 基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的钠盐。
41.如权利要求33-40中任一项所述的口服药物组合物，其包含a.约Ig3-[3-(叔丁基硫烷基)-1-[4-(6_乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲 基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的钠盐(化合物2)；和b.1% (w/w)泊洛沙姆124和99% (w/w)水性碳酸钠缓冲液(0. 010M, pH9_10)的约 IOOmL溶液，用三氯蔗糖加甜。
42.如权利要求33-41中任一项所述的口服药物组合物，其特征在于，单剂量的所述药 物组合物包含约IOmg-约IOOOmg 3- [3-(叔丁基硫烷基)-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基) 苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的药学 上可接受的盐，当给予禁食状态的健康成年人受试者时，提供的Cmax为约0. 2 μ M-约30 μ Μ, tmax 为约 1 小时-约 4 小时，AUCch24 为约 4hr · μ M-约 160hr · μ Μ。
43.如权利要求33-41中任一项所述的口服药物组合物，其特征在于当给予禁食状态的健康成年人受试者时，所述单剂量的药物组合物提供的Cmax为小于 约 9 μ M0
44.如权利要求42所述的口服药物组合物，其特征在于，当给予禁食状态的健康成年 人受试者时，所述单剂量的口服药物组合物在约8小时后将血液离子载体刺激的LTB4产生 降低至少70%，在约24小时后将血液离子载体刺激的LTB4产生降低至少30%。
45.如权利要求42所述的口服药物组合物，其特征在于，当给予禁食状态的健康成年 人受试者时，所述单剂量的口服药物组合物在约24小时后将尿液LTE4水平降低至少50%。
46.如权利要求42-45中任一项所述的口服药物组合物，其特征在于所述单剂量的口服药物组合物包含约10mg、约50mg、约150mg、约300mg、约600mg或约 IOOOmg 3-[3-(叔丁基硫烷基)-1_[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]_5_ (5-甲基-吡 啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的药学上可接受的盐。
47.一种口服固体剂型药物组合物，其包含(a)如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐；和(b)至少一种无活性的药物成分。
48.如权利要求47所述的口服固体剂型药物组合物，其包含(a)约IOmg-约IOOOmg的所述药学上可接受的盐；和(b)至少一种无活性的药物成分。
49.如权利要求47或权利要求48所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述 组合物包含约10mg、约50mg、约lOOmg、约150mg、约200mg、约250mg或约300mg的化合物2。
50.如权利要求47-49中任一项所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述口 服固体剂型是片剂的形式。
51.如权利要求50所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于所述口服固体剂型是速释片剂的形式。
52.如权利要求51所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于该制剂显示在约37°C，pH约7，约月桂基硫酸钠溶液中，约10分钟后体外释放约 90%以上的化合物2。
53.如权利要求52所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于利用1型美国药典(USP)，通过药物释放测试检测所述体外释放，约IOOrpm的篮，约 500mL约1 %月桂基硫酸钠溶液，pH约7和约37°C。
54.如权利要求47-51中任一项所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，将单剂 量的所述口服固体剂型给予禁食状态的健康成年人受试者提供的Cmax为小于约5 μ M，约8 小时后使得血液离子载体刺激的LTB4产生降低至少80%。
55.如权利要求47-51中任一项所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，将单剂 量的所述口服固体剂型给予禁食状态的健康成年人受试者约24小时后使得血液离子载体 刺激的LTB4产生降低至少30%。
56.如权利要求54或权利要求55所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，将单 剂量的所述口服固体剂型给予禁食状态的健康成年人受试者约24小时后使得尿液LTE4水 平降低至少80%。
57.如权利要求47-51中任一项所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述无 活性药物成分包括粘合剂、崩解剂和助流剂。
58.如权利要求57所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述无活性药物成 分包括硅化的微晶纤维素(SMCC)、甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁。
59.如权利要求47-51中任一项所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述口服固体剂型药物组合物包含约10重量％ -约20重量％的化合物2。
60.如权利要求47-49中任一项所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述口 服固体剂型药物组合物是胶囊的形式。
61.如权利要求60所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，所述胶囊是硬明胶 胶囊的形式。
62.如权利要求61所述的口服固体剂型药物组合物，其特征在于，除所述硬明胶胶囊 外，所述胶囊包含至少一种赋形剂。
63.一种药物组合物，所述组合物在给予哺乳动物后提供3-[3-(叔丁基硫烷 基)-1-[4-(6_乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲 哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的至少一种代谢物。
64.如权利要求63所述的药物组合物，其特征在于，所述至少一种代谢物选自a.3-[3-叔丁基亚硫酰基-l-[4-(6-乙氧基-吡啶_3_基)-苄基]-5-(5-甲基-吡 啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]_2，2- 二甲基-丙酸；b.3- [3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-羟基-吡啶-3-基)-苄基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基 甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；c.3-[3-叔丁基硫烷基-l-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-N-氧 基_吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]_2，2- 二甲基-丙酸；d.3- [3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5- (5-甲基-吡 啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的酰基葡糖苷酸；和e.它们的组合。
65.如权利要求63或权利要求64所述的药物组合物，其特征在于，所述至少一种代谢 物是3- [3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基 甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸的酰基葡糖苷酸。
66.一种药物组合物，其包含在高至40 μ M的剂量下抑制5-脂氧合酶-活化蛋白 (FLAP)但不实质性抑制至少一种选自以下的细胞色素P450酶的活性成分CYP 3A4、CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2B6、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6 禾口 CYP 2E1。
67.如权利要求66所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物在高至40 μ M的剂量下不实质性诱导细胞色素P450CYP 3Α4、CYP 2C9、CYP 1A2、CYP 2C19 或 CYP 2D6。
68.如权利要求66或权利要求67所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分是 3- [3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基甲 氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐。
69.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗哮喘。
70.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以预防运动诱发的支气管 收缩。
71.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗过敏性鼻炎。
72.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以预防过敏性鼻炎。
73.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗慢性阻塞性肺病。
74.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗心血管疾病。
75.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗NSAID-诱发胃损伤。
76.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗眼病。
77.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗疼痛。
78.如权利要求23-68中任一项所述的药物组合物用于人中以治疗皮肤疾病。
79.如权利要求69-78中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包 含至少一种选自以下的其它药物试剂吸入型皮质类固醇、短效激动剂、长效激动 剂和抗组胺药。
80.一种制品，其在装有高密度聚乙烯(HDPE)帽的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中包含多个 单位剂量的如权利要求23-79中任一项所述口服固体剂型药物组合物。
81.如权利要求80所述的制品，所述制品还包含铝箔感应密封和硅胶干燥剂。
82.—种治疗人的哮喘的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的口 服药物组合物。
83.一种预防人的运动诱发的支气管收缩的方法，其包括给予该人如权利要求23-79 中任一项所述的口服药物组合物。
84.一种治疗人的过敏性鼻炎的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所 述的口服药物组合物。
85.一种预防人的过敏性鼻炎的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所 述的口服药物组合物。
86.一种治疗人的慢性阻塞性肺病的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一 项所述的口服药物组合物。
87.一种治疗人的眼病的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的口 服药物组合物。
88.一种治疗人的皮肤疾病的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述 的口服药物组合物。
89.如权利要求82-88中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予至少一 种选自以下的其它药物试剂吸入型皮质类固醇、短效激动剂、长效激动剂和抗组 胺药。
90.一种治疗人的慢性阻塞性肺病的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一 项所述的药物组合物。
91.一种治疗人的心血管疾病的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所 述的药物组合物。
92.一种治疗人的NSAID-诱发胃损伤的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任 一项所述的药物组合物。
93.一种治疗人的疼痛的方法，其包括给予该人如权利要求23-79中任一项所述的药 物组合物。
94.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的哮喘的药物 中的应用。
95.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的过敏性鼻炎的药物中的应用。
96.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备预防人的过敏性鼻炎 的药物中的应用。
97.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的慢性阻塞性 肺病的药物中的应用。
98.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的眼病的药物 中的应用。
99.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的心血管疾病 的药物中的应用。
100.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的皮肤疾病的 药物中的应用。
101.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的NSAID-诱发 胃损伤的药物中的应用。
102.如权利要求1-22中任一项所述的药学上可接受的盐在制备治疗人的疼痛的药物 中的应用。
103.—种制备如权利要求12-17中任一项所述的药学上可接受的盐的方法，其包括以 下步骤(1)将化合物2加入甲基叔丁基醚以形成混合物；(2)将步骤(1)的混合物加热，然后冷却该溶液；和(3)分离步骤(2)形成的固体以提供结晶形式的化合物2。
104.一种制备如权利要求2-22中任一项所述的药学上可接受的盐的方法(a)在有三乙胺和甲苯存在下使4-甲氧基苯基胼盐酸盐与4-溴苄基溴反应得到 N- (4-溴-苄基)-N- (4-甲氧基-苯基)-胼盐酸盐；(b)用HCl处理步骤(a)的产物得到N-(4-溴-苄基)-N- (4-甲氧基-苯基)-胼盐酸盐；(C)使N- (4-溴-苄基)-N- (4-甲氧基-苯基)-胼盐酸盐与乙酸、5-叔丁基硫烷基-2， 2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯和乙酸钠在甲苯中反应得到3-[1-(4_溴-苄基)-3_叔丁基 硫烷基-5-甲氧基-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯；(d)使3-[1- (4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-甲氧基-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二 甲基_丙酸乙酯与2-甲基-2-丙硫醇和氯化铝在二氯甲烷中反应得到3-[1-(4_溴-苄 基)-3-叔丁基硫烷基-5-羟基-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸乙酯；(e)采用钯介导的反应条件，使3-[ 1- (4-溴-苄基)-3-叔丁基硫烷基-5-羟基-IH-吲 哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸乙酯与联硼酸频那醇酯反应得到3- {3-叔丁基硫烷基-5-羟 基-l-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼戊环-2-基)-苄基]-IH-吲哚-2-基} -2， 2-二甲基-丙酸乙酯；(f)采用钯介导的反应条件，使3-{3-叔丁基硫烷基-5-羟基-1-[4-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2] 二氧杂硼戊环-2-基)-苄基]-IH-吲哚-2-基} -2，2- 二甲基-丙酸乙酯与 5-溴-2-乙氧基吡啶反应得到3-{3-叔丁基硫烷基-l-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄 基]-5-羟基-IH-吲哚-2-基}-2，2- 二甲基-丙酸乙酯；(g)在有碱和溶剂存在下，使3-{3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄 基]-5-羟基-IH-吲哚-2-基} -2，2- 二甲基-丙酸乙酯与2-氯-5-甲基吡啶盐酸盐反应得 到3- [3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基 甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸乙酯；(h)用硫醇衍生的硅胶处理3-[3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄 基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸乙酯；和⑴从3- [3-叔丁基硫烷基-1- [4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5- (5-甲基-吡 啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸乙酯形成化合物2。
105.如权利要求104所述的方法，其特征在于，步骤(i)包括使3-[3_叔丁基硫烷 基-1-[4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲 哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸乙酯与NaOH在合适溶剂中反应。
106.如权利要求104所述的方法，其特征在于，步骤(i)还包括从甲基叔丁基醚中形成 化合物2的晶体。
107.一种制备如权利要求2-22中任一项所述的药学上可接受的盐的方法，其包括以 下步骤(A)在有碱和溶剂存在下使式(III)所示化合物与式(II)所示化合物反应形成式(I) 所示化合物
108.如权利要求107所述的方法，其特征在于，步骤(A)还包括在步骤(B)之前分离式 (I)所示化合物。
109.如权利要求107或权利要求108所述的方法，其特征在于，步骤(A)还包括将钯的 量降低到小于约20ppm。
110.如权利要求109所述的方法，其特征在于，所述降低钯的量包括用硫醇衍生的硅 胶处理式(I)所示化合物。
111.如权利要求107所述的方法，其特征在于，将步骤(A)的反应加热至约50°C-约 90°C的温度。
112.如权利要求107所述的方法，其特征在于，步骤(B)包括水解步骤(A)的产物的酯 部分。
113.如权利要求112所述的方法，其特征在于，步骤(B)包括用以下处理步骤(A)的式 (I)所示化合物a)LiOH, KOH或Ca (OH) 2，然后用NaOH处理；或者b)NaOH。
114.如权利要求113所述的方法，其特征在于，步骤(B)包括用LiOH然后用NaOH处理 步骤(i)的式(I)所示化合物。
115.如权利要求113所述的方法，其特征在于，步骤(B)包括用NaOH处理步骤(i)的 式(I)所示化合物。
116.如权利要求115所述的方法，其特征在于，在包含四氢呋喃、水和选自甲醇和乙醇 的醇的溶剂系统中进行步骤(B)。
117.如权利要求116所述的方法，其特征在于，在包含四氢呋喃、水和乙醇的溶剂系统 中进行步骤⑶。
118.如权利要求107所述的方法，其还包括从甲基叔丁基醚(MTBE)中形成化合物2的 晶体。
119.如权利要求107所述的方法，其特征在于，R1是-CH3或-CH2CH3。
120.如权利要求107所述的方法，其特征在于，所述碱是铯碱。
121.如权利要求107所述的方法，其特征在于，X’选自Cl、Br、I、-0S02CF3、-0S02(4-甲 基苯基)、-OSO2 (苯基)和OSO2CH3。
122.如权利要求121所述的方法，其特征在于，X’是Cl。
123.如权利要求107所述的方法，其特征在于，通过以下制备式(III)所示化合物在有第一偶联催化剂存在下使式(IV)所示化合物与式(IV)所示化合物反应得到式(III)所示化合物，其中，式(IV)为烷基，B是硼酸或硼酸酯；式(V)为N入O 式中X是离去基团；式(III)为HOOR1
124.如权利要求123所述的方法，其特征在于，X选自Cl、Br、I或_0S02CF3。
125.如权利要求123或权利要求124所述的方法，其特征在于，B选自-ο 和 I
126.如权利要求125所述的方法，其特征在于，B是
127. 如权利要求123-126中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一偶联催化剂是钯催化剂
128.如权利要求127所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂是四(三苯基膦)钯。
129.如权利要求123-128中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应还包括加热至 约60°C -约95°C的温度。
全文摘要
本文描述了FLAP抑制剂3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐。还描述了制备该FLAP抑制剂或其药学上可接受的盐，包括其溶剂化物和多晶型的方法。本文还描述了适合给予哺乳动物的药物组合物，该组合物包含FLAP抑制剂或其药学上可接受的盐，还描述了利用此类药物组合物治疗呼吸道病症或疾病以及其它白三烯依赖性或白三烯介导病症或疾病的方法。
文档编号A61P11/06GK102137858SQ200980129982
公开日2011年7月27日 申请日期2009年5月22日 优先权日2008年5月23日
发明者C·D·金, K·M·沙布, N·S·斯托克 申请人:阿米拉制药公司