专利名称：活性物质的结晶微粒，产生该活性物质的结晶微粒的方法及其在医药中的使用的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于产生活性物质的结晶微粒的方法，在该方法中活性物质从原始颗 粒，溶剂，非溶剂和惰性成形物的悬浮液中结晶。本发明进一步涉及用于产生活性物质的颗 粒的固体形态的方法，以及由这些方法得到的活性物质的微粒和包含微粒的药剂的固体形 态。
背景技术：
为达药物的高功效和生物可用性，则可能需要在非常短时间内达到活性物质的高 血清水平，这需要可尽快释放的剂型。然而，快速释放通常受活性物质的弱水溶性所阻碍。因此释放的动力学及药物的生物可用性，除了药物剂型的分解性质以外，主要与 颗粒大小、颗粒大小分布以及活性物质的结晶度有关。为了加快难溶活性物质的释放，它们 通常被微粒化，亦即固体活性物质被粉碎至微米范围的颗粒大小。此时通常使用气流粉碎 步骤。然而，从药物加工这点上而言，微粒化、由此产生的微粒化物以及其在剂型 中的使用具有与不佳非晶化相关的缺点(Thibert和Tawashi "Micronization of pharmaceutical solids，，，MML-Series, 1999，VOL. 1，Chap. 1，p. 328347)。非晶化越显着 即结晶度越低，则粒度越细微，因此用以粉碎的能量输入越高。因此，事实上其为非常细 粒的微粒化物，如使用于快速释放和肺部应用时例如具有含高非晶部分的1 μ m-1.5ym 的平均粒度，该高非晶部分对于某些活性物质可能为5% -20%或更高，亦即结晶度为 80wt. % -95wt. %或更低。微粒化中的部分非晶化与活性物质的化学和物理不稳定性有关。随后的凝聚和再 结晶可能进一步削弱自药物剂型的释放。当要求快速释放时，粒度越细，这些缺点变得越明 显。因此，在微粒化物的情况中，当活性物质和剂型与赋形剂接触时皆会产生稳定性问题。 此外，微粒化物趋向高度带电而形成粉尘并具有较差的浇铸性和流动性，故剂型的加工过 程仅可在特定且昂贵的过程中进行，例如流化床湿法制粒。对于非常快速的释放，在难溶活性物质的情况下，需使颗粒大小不可由微粒化物 过程形成或仅可连同高度非晶化形成。在研磨操作期间已发生的聚集和外壳形成可能使研 磨更加困难。此外，微粒化物一般具有相对较宽的粒度分布，但是对于快速释放动力学，一 窄粒度分布是可期望的，其中均使纳米颗粒的部分和较大颗粒的部分最小化。通过预配方试验使微粒化物与赋形剂结合来改进一些不好性质，如差加工性。DE 103 25 989 Al描述基于微粒化物通过流化床造粒产生的活性物质-赋形剂微粒。然而，该 技术无法与上述缺点分离，该缺点是由破坏性且高能量的研磨过程和粒度分析所引起。然 而，由于活性物质含量的所需均勻性，这些纹理粗糙颗粒不适于低剂量和超低剂量配方。如US 5 145 684，US-A-5 091 187，US-A-5 858 410 中举例描述，非常细微的结 晶颗粒能通过湿磨法在球磨机或高压均质机中，在含有和未含添加剂(例如表面活性剂，
4水合胶体或糖)的情况下产生。在这种情况下，使用非常高的特定能量输入来将粗糙颗粒 磨细至纳米大小。然而，该过程花费较长时间，且通常需使悬浮液多次通过研磨腔。除了装 置的高成本和可能产生的非晶化，由制粉设备的磨耗和磨损造成的污染是进一步的缺点。为避免这些缺点并达到快速释放，可对活性物质进行完全非晶化喷雾干燥或使 活性物质以分子分散方式嵌入亲水性聚合赋形剂中(E. NUrnberg在“DarsteIlung und Eigenschaften pharmazeutisch relevanter SpriihtrocknungsprodukteActa Pharm. Techn.，26 (1)，p. 40-67，1980)，此描述在具有具体活性物质并参考特定制药应用的EP 04103837 Al中。然而，这些形式具有如下缺点，即在以化学稳定性中以及同样具有相对应 高装载的物理稳定性中的相当大的风险为代价来得到良好可溶性质。嵌入用于加速释放的分子的特定情况为具有环糊精的包含错合物的形成。然而， 该方法与适于错合的分子几何相关而因此非泛用的应用。其它技术包括在载体上喷洒活性物质的有机溶液，如DE 19652196A1中举例描 述。此可在流化床造粒期间进行以产生片剂颗粒或者通过喷雾干燥作为大量装载的预配方 试验。该技术的缺点包括在活性物质的溶液的喷雾干燥中或其它产生不稳定结晶修饰中频 繁、完全或部分的非晶化。即使具有前述的大量装载的预配方试验，也不能自动达成快速释 放，因为微粒化载体上的活性物质层的溶解并未比对比活性物质微粒化物的溶解来得快。 该技术在低剂量和超低剂量配方含量的良好均勻性的达成上以及较差微粒化活性物质的 更好处理上具有其优势。此外，易燃性溶剂的使用增加了产生过程的技术成本。如EP 1497308 Bl中描述，通过温度振荡之后在用于湿磨的装置中结晶化产生具 有适于所需释放行为的粒度分布的晶体，来取代微粒化物以及结合活性物质和赋形剂的非 晶或结晶喷雾配方的使用。通过该方法得到的颗粒为真正结晶，但是一般不能达到非常快 速释放需要的颗粒大小。因此，一般甚至未达到微粒化物的平均粒度。此外，事实上在非常 细微的颗粒从高度过饱和溶液中结晶的期间，良好的原始颗粒粒度因所伴随的聚集而再次 漏失。对于具有非常快速释放的形式，因此该技术已达极限。DE 10214031 Al描述用于产生快速溶解的微米或纳米颗粒以及肺部剂型的沉淀 方法。该活性物质在溶剂中溶解，然后在晶体增长抑制剂存在下使用非溶剂而沉淀。该方 法的缺点为一旦再次开始，因为快速相转移而类似喷雾干燥，通常产生非晶或亚稳相。这主 要应用于具有高构形熵的弱结晶活性物质，其中稳定晶体形式于动力学上较不有利。晶体 增加抑制剂的存在意味产生期间中相转移至稳定修饰将更困难甚或受阻，这与剂型中不可 衡量的稳定性问题有关。另一个缺点为尽管抑制增长，沉淀粒度大部分与活性物质的理化 性质有关，而且对于非常快速释放并非总是足够细微。通过沉淀，其它产生活性物质的细微粒度颗粒的悬浮液的方法在US-A-5 398 382，US-A-2005 0 139 144和US-A-2002 0 127 278中描述。这里，然而，通过沉淀条件 (如混合比)、稳定剂的存在，或通过在高压均质机中的对应能量后处理而限制晶体增长。另一用于产生活性物质的纳米颗粒的沉淀方法在DE 10 2005 053862 Al中描述。 这里，仅在小体积的高能量区域中或之前(超声波单元，高压均质机的剪切间隙，胶体磨机 中转子-定子间隙)，使溶解的活性物质与非溶剂混合并沉淀。修饰作为沉淀反应器的这些 高能量湿磨装置通过通流原理连续操作。相对于纯研磨过程，该结合能产生适于纳米范围 内的颗粒大小。然而，该方法也具有设备昂贵的缺点，并且通常出现污染问题(例如超声材料)。这些配置不适于结晶缓慢、具有难度或通过不稳定例如非晶中间相的活性物质。因 此，该方法仅适用于结晶够快的有机化合物。另一用于产生微米或纳米颗粒的方法为利用超临界二氧化碳沉淀(Kerc等人在 "Micronization of drugs using supercritical carbon dioxide", Int.J. Pharm. 182, 1999, 33-39 以及 Steckel 等人在“Micronizing of steroids for pulmonary delivery by supercritical carbon dioxide”，Int. J. Pharm. 152,1997,99-110) 然而，这些方法在装 置和技术方面非常昂贵，因为这些方法需要使用超临界气体。上述喷雾干燥和沉淀方法的基本缺点是由它们的本质所导致。活性物质的大部分 为多态特性，例如所述活性物质能以大于一次的晶体修饰来结晶化。然而，除少数例外，对 于制药使用优选热力学上最稳定晶体修饰。根据Ostwald阶段定律，因高能量而较不稳定 的修饰、非晶-结晶混合形态乃至纯非晶形态，例如通常在溶液的喷雾干燥的情况下，尤其 在快速过程动力学的情况下优选地自溶液中形成。即使发生在所有合理时段内，相变至稳 定修饰是很难控制的。由于高程度的过饱和，沉淀方法为自然且极为快速的相变过程，且这 可能导致热力学稳定晶体形态其生产再现性的问题，尤其随着该转变，其可能和沉淀过程 重叠或也可能随后发生，可能对获得的粒度具有相当大的不利影响。
发明内容
因此，本发明的一目的为解决现有技术的缺点并提供一种方法，该方法使用便宜 设备在微米范围内提供高度结晶，处于最稳定晶体修饰中并具有非常窄的颗粒大小分布的 活性物质的颗粒，从而适于药剂的非常快速和完全的释放。本发明的另一目的为提供一种 产生活性物质颗粒的快速释放固体形态的方法。本发明也基于提供由这些方法得到的活性 物质的结晶微粒的目的，以及相关的固体形态。该目的通过用于产生活性物质的结晶微粒的方法达成，包括以下步骤自活性物 质的原始颗粒、活性物质的溶液、活性物质的非溶剂以及惰性成形物来制备悬浮液；混合 悬浮液以使活性物质从悬浮液中结晶出来；以产物颗粒的形式分离活性物质；以及干燥所 述产物颗粒，其中原始颗粒和产物颗粒呈结晶，是处于活性物质的最稳定结晶修饰中，并具 有3m2/g-10m2/g的晶体表面积，且原始和产物颗粒的大小分布各自为d5(1 = 1 μ m_2 μ m, d99 < 6 μ m ^ΙΜ d100 < 12 μ m。根据本发明的方法特别提供具有非常窄颗粒大小分布和大晶体表面积以及处于 最稳定晶体修饰中的结晶微粒，其大部分与活性物质的理化性质无关。因此活性物质的微 粒尤其适于药物的快速释放剂型。该目的进一步由用于产生活性物质颗粒的固体形态的方法达成，其中，在上述方 法中，干燥之前将亲水性制药上可接受的赋形剂附加性地添加至分离的产物颗粒。使用该 方法，能得到活性物质的颗粒的固体形态，其包括亲水性赋形剂和该物质的结晶颗粒。该目的也能由活性物质的微粒和由上述方法得到的活性物质的颗粒的固体形态 而达成。根据本发明的活性物质的颗粒的固体形态具有以下优点接触水后大部分与固体 形态的粒度无关，在几分钟内其释放该活性物质作为独立颗粒而无结块。此外，根据本发明 的固体形态具有非常良好的制药处理特性，因为其比常用微粒化物粗，具有更好的流动性且不形成带静电，从而整体上可非常经济地进一步将其加工成剂型，例如在片剂产物中通 过干燥混合过程。特别地，根据本发明的活性物质的颗粒的固体形态尤其适于低剂量和超 低剂量应用。
图1显示根据本发明的活性物质的颗粒的固体的光显微照片；图2-图5显示当根据本发明的活性物质的颗粒的固体形态接触水时，释放过程的 连续相的光显微照片；其中，图2和图3显示接触水后颗粒立即碎裂；图4和图5显示接触 水3分钟后，碎裂为单独结晶微粒；以及图6显示对比传统微粒化物与自根据本发明的活性物质的颗粒的固体形态的屈 螺酮的释放。
具体实施例方式在本发明的含义内，术语“活性物质”意思是一种制药活性物质，如当有机体的身 体，特别是哺乳动物，优选人类，吸收足够量时显示生理效应的物质。在根据本发明的方法中，将欲结晶的活性物质在合适的溶剂或溶剂混合物中溶 解，并与用于活性物质的非溶剂以及与活性物质的原始颗粒和惰性成形物混合。自得到的 结晶悬浮液，由于过饱和，活性物质以产物颗粒的形式结晶。鉴于原始颗粒的可用晶体表面 积和所存在的成形物的附加表面积以及活性物质颗粒(原始和产物颗粒)的部分碎片，当 它们因混合而和惰性成形物相撞时，显着地，所获得的活性物质的产物颗粒呈结晶，且该产 物颗粒具有非常窄的颗粒大小分布并与添加的原始颗粒为相同的大小范围。此外，由根据 本发明的方法得到的产物颗粒处于活性物质的最稳定晶体修饰中，表示热力学上最稳定的 晶体修饰。颗粒大小分布(粒度分布)通过常见激光衍射测量，这提供了颗粒大小的分布曲 线(System Sympatec Helos, RODOS干燥分散器)。dx意思是χ体积百分数(vol. % )的 颗粒具有小于规定值的直径。因此，在1 μ m的d5(1值为50vol. %的颗粒具有小于1 μ m(微 米)的直径。当(^、知或屯。。为2μπι时，则为10、99或100vol. %的颗粒具有小于2μπι的直径。在根据本发明的方法中，使用原始颗粒并得到大小分布满足条件d5(l = 1 μ m-2 μ m、d99 < 6 μ m以及d1(1(1 < 12 μ m的产物颗粒。这意味着由该方法得到的颗粒且由该 方法使用的50vol. %的颗粒具有小于1 μ m-2 μ m的直径，99vol. %的颗粒具有小于6 μ m的 直径以及100vol. %的颗粒具有小于12 μ m的直径。小于6 μ m的d99值以及小于12 Um^d100 值显示，相对d5(1值，仅有非常小部分的粗颗粒。在优选实施例中，d5(1= 1.2ym-1.8ym,d99 < 6 μ m以及d100 < 12 μ m。尤其优选为d1(1(1 < 8 μ m。更优选也使根据该方法得到的结晶微粒 的纳米部分最小化。因此优选d20 < 0. 8 μ m，特别是0.6 μ m-0. 75 μ m。又优选d10 < 0. 7 μ m, 尤其优选为0. 35 μ m-0. 65 μ m。又优选具有d5 < 0. 4 μ m，尤其优选为0. 25 μ m-0. 35 μ m。上 述大小分布在相互独立的每个情况下涉及原始颗粒和产物颗粒。d2(l，d1(l和d5的值能独立出 现或结合上述指定的d5(1、d99和d1(K1的值。例如，大小分布优选为d1(1 = 0.35 μ m-0. 65 μ m、 d50 = 1 μ m-2 μ m 以及 d100 < 8 μ m。
根据本发明的方法的另一优点为得到的产物颗粒的高结晶度。高度结晶或结晶 颗粒在本发明的意义中，意思是不含或只含有较少非晶部分而因此为主要结晶的颗粒。 优选产物颗粒的结晶度大于微粒化物的结晶度。特别是结晶度，例如结晶比例为大于等 于98wt. %。优选产物颗粒的结晶度为大于等于99wt. %，特别优选结晶度为大于等于 99. 9wt. %。结晶度是通过X射线粉末衍射(XRPD)来决定。在这里，在背景校正之后，对比X 射线衍射图形中的整体强度和参考材料的整体强度。该参考材料能为如传统微粒化物或使 用已知结晶度和可比粒度通过另一制造流程所得到的产物。因此该结晶度为相对量，其表 征对比参考样品的有序度。因此颗粒样品和参考样品的整体反射强度的比例为它们结晶度 差的定量表示。优选原始颗粒的结晶度也大于微粒化物的结晶度。尤其对于原始颗粒结晶度大于 等于98wt. %，优选大于等于99wt. %，特别优选大于等于99. 9wt. %。优选将产物颗粒用作 来自先前产物的原始颗粒，尤其来自通过根据本发明的方法的先前产物。因此在优选实施 例中，原始颗粒具有与产物颗粒相同的性质，即原始和产物颗粒是相同的。使用的原始颗粒和根据本发明得到的晶体表面积为3m2/g-10m2/g，优选为4m2/ g_8m2/g。由于在结晶期间提供非常大的晶体表面，即使缓慢使活性物质结晶，在溶剂和非 溶剂的系统中高程度的过饱和也会在亚稳区域中快速降低并因此抑制再次成核。因此添加 溶解的活性物质主要在现存晶体表面上结晶。在根据本发明的方法的优选实施例中，活性物质的原始颗粒以悬浮液的形式使 用。尤其，该实施例已证明有利于在溶剂和非溶剂的悬浮液中提供原始颗粒和惰性成形物， 并添加活性物质和非溶剂的溶液。产物颗粒能使用常用方法分离，例如通过过滤。优选地产物颗粒的悬浮液取自结 晶混合物。在优选实施例中，因而用于产生活性物质的结晶微粒的方法包括将(a)溶剂中 活性物质的溶液和(b)非溶剂添加至活性物质的溶剂和非溶剂的混合物中活性物质的原 始颗粒以及惰性成形物的悬浮液，混合悬浮液，优选搅拌悬浮液，活性物质从悬浮液中结晶 出来，该活性物质以产物颗粒的形式分离并且随后干燥该产物颗粒，其中该产物颗粒呈结 晶(优选具有大于等于98wt. %的结晶度，特别优选大于等于99wt. % )，是处于活性物质 的最稳定晶体修饰中，并具有3m2/g-10m2/g的晶体表面积，且产物颗粒的大小分布为d5(l = 1 μ m-2 μ m, d99 < 6 μ m 以及 d100 < 12 μ m。通过混合该悬浮液来移除悬浮液中所含的固体，例如活性物质(原始和产物颗 粒)的颗粒以及惰性成形物。可使悬浮液特别密集地混合而避免形成具有活性物质的不同 过饱和度的区域，因此悬浮液的液体中活性物质的浓度基本上为空间恒定。一个例外为活 性物质的溶液的添加处。为了避免高程度过饱和，进一步优选在不同处添加活性物质的溶 液和非溶剂至悬浮液中。也可经由分布喷嘴、空心搅拌器或在整体悬浮液体积中支持快速 且均勻分布的其它装置来执行该添加步骤。避免过饱和中的局部差异可达到特别均勻的结 晶化和窄颗粒大小分布。藉由搅拌、振动、旋转、超声处理、通气，通过抽取使悬浮液再循环以及熟悉本领域 的技术人员已知的其它混合方法来执行悬浮液的混合。优选搅拌悬浮液。混合步骤优选通 过保持固体颗粒(颗粒和成形物)运动而执行。优选在混合期间不产生轴向和径向方向上混合量不同的塞流；反之，选择搅拌装置而使该混合尽可能集中并均勻地发生，用以避免悬 浮液中产生不同的过饱和度。当使用搅拌装置时，搅拌反应器中以通常搅拌速度输入的能 量对于根据本发明的非常窄的颗粒大小分布来说是足够的。根据使用的搅拌器的类型和大 小，优选200rpm-2500rpm (转/分)的搅拌速度，尤其优选500rpm-2000rpm。以通常搅拌速 度输入的相关能量远低于以球磨机或高压均质机输入的通常具体能量，从而几乎没有任何 因磨损产生的污染问题并且避免了上述粉碎方法的缺点，尤其减少纳米部分和非晶。使用的原始颗粒、惰性成形物和悬浮液混合的混合物特别具有下述效果尽管根 据本发明的方法的晶体增长取向的步骤，产物颗粒的颗粒大小在延长期间内未增加，由产 物颗粒失去的晶体表面通过第二次成核而补偿，其主要由惰性成形物促进。相对于具有高 程度过饱和而无原始颗粒的成核取向的结晶，根据本发明的方法为增长取向的结晶，其中 活性物质主要在已存在的晶体表面上结晶。根据本发明的方法的增长取向，故特别适用于微弱或缓慢地使物质结晶，尤其是 那些倾向于通过中间形式，例如油类或热力学上较不稳定的晶体形式的物质。在本方法的 过程中，尤其当延长期间内分批或持续重复移除产物颗粒时，产物颗粒便接替在过程开始 时已存在的原始颗粒的角色。然而，没有原始颗粒，结晶工序的过程以及因此产物颗粒的质 量通常不能如期望控制，因为没有原始颗粒作为一般宽的颗粒大小分布而会特别产生更多 纳米部分，却未得到通常期望的最稳定晶体修饰并/或存有大量非晶部分。结晶装置中悬浮液的滞留时间优选为大于12min，尤其优选大于15min并且最优 选大于20min。这样可得到特别窄的产物颗粒大小分布以及低程度非晶。滞留时间为体积 单元存留在悬浮液中的平均时间。优选惰性成形物存留在悬浮液中而未移除产物颗粒。在根据本发明的方法中，惰性成形物在其它物体中扮演促进第二次成核的角色， 由此通过在现有颗粒(原始和产物颗粒)上结晶或通过在悬浮液中凝聚，新晶体颗粒形 成并且减小了更大产物颗粒的比例。“惰性”在本发明中意思是成形物在活性物质溶剂 或非溶剂中不溶解，并且在混合期间不会因例如搅拌结晶悬浮液而产生(或仅产生非常 少量)磨损。成形物能为各种形状，例如球形、椭圆形、圆柱形或星形，优选球形片。成形 物优选由耐磨、坚硬材料制成，例如氧化锆或碳化硅。特别优选钇稳定的氧化锆球。具有 0. lmm-2mm，优选0. 2mm-lmm的最大粒径的惰性成形物已证实是有利的，例如能使用具有直 径0. 2mm-lmm的惰性微球。也证实如果惰性成形物的比例，相对于结晶悬浮液的总体积为 20vol. % -80vol. %左右，优选为30vol. % -70vol. %是有利的。活性物质的颗粒(原始 和产物颗粒)与悬浮液中成形物的重量比优选为1 1000至1 10，特别优选为1 200 至 1 20。为了保持低溶剂比例，以及为了保持固体浓度并因此使可获得的结晶表面保持在 高程度，结晶化能与平行蒸馏/精馏结合。然后根据结晶的最佳过程温度选择压力条件。然 而，也可在结晶化之后通过蒸发或过滤而浓缩该悬浮液。根据本发明的方法能被分批或连续执行。在分批模式中，不连续地(即间歇式) 添加活性物质的溶液和非溶剂，并且间歇式移除产物颗粒，尤其是以产物颗粒的悬浮液的 形式。优选连续模式，其中连续地添加活性物质的溶液和非溶剂并且连续地移除产物颗粒 的悬浮液，使惰性成形物存留在结晶容器中。在根据本发明的结晶过程的分批模式和连续模式中，结晶悬浮液的体积优选保持实质上恒定，由此能达成特别均勻的粒度分布。“实质上恒定”在本发明中意思是悬浮 液的体积变化不大于20vol. %。悬浮液的体积，相对于体积的平均值(100%值)，优选为 90vol. % -110vol. %，特别优选为 95vol. % -105vol. %。活性物质的溶液能包括一种或一种以上活性物质溶剂。合适的溶剂特别为醇、酮 和醚，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和乙醚。优选将水用作非溶剂。非溶剂在本发明的含义 内为一种液体，在该液体中活性物质是难溶的。溶解度应小于每公升非溶剂中0. 5g活性物 质。溶剂中活性物质的溶解度优选大于10g/L，并且非溶剂中溶解度优选小于0. Ig/ L。特别优选地，溶剂中活性物质的溶解度大于100g/L，并且非溶剂中溶解度小于0. lg/L， 更为优选地小于0. 05g/L。非溶剂与溶剂的定量比与溶剂/非溶剂系统中活性物质的溶解 度功能有关。溶剂与非溶剂的体积比自1 1至1 10已证实是有利的。溶剂和非溶剂 在使用的定量比例中应为互溶的，即能形成均质混合物。产物颗粒能通过通常方法干燥，例如喷雾干燥、低压冻干法或溶剂蒸发的其它类 型，优选喷雾干燥，特别优选通过喷嘴或喷雾盘，因为这个在单独颗粒的大小以及由此的大 小分布上几乎没有任何影响。因此，上述大小分布也优选地应用至干燥的产物颗粒。活性物质优选为类固醇，特别为类固醇激素，优选孕激素或雌激素，或平喘药，优 选为糖皮质激素。类固醇为具有全氢化环戊二烯并[α]菲的碳结构的化合物。特别优选 活性物质选自包括屈螺酮、脱氧孕烯、地诺孕素、炔雌醇、氟替卡松和布地奈德的组群。最优 选屈螺酮和氟替卡松。为了产生活性物质颗粒的固体形态，在干燥之前可添加亲水性制药上可接受的赋 形剂至产物颗粒，优选为溶液，例如在水中，其支持接触水后活性物质颗粒从固体形态以及 随后从剂型的释放。亲水性赋形剂可理解为溶于水的赋形剂。通常用在片剂产物中的主要水溶性羟烷基纤维素，特别是羟乙基纤维素、羟丙基 纤维素和羟丙甲纤维素、以及聚乙烯吡咯烷酮和相似的赋形剂，可认为是亲水性制药上可 接受的赋形剂。也可添加其它赋形剂，例如促进释放或保护活性物质的赋形剂。赋形剂的 比例与达成从上述固体中活性物质颗粒快速释放的程度有关。相对于活性物质颗粒的固体 形式的总重量，亲水性制药上可接受的赋形剂的比例优选在20wt. %至90wt. %之间，特别 优选在40wt. %至75wt. %之间。非常小的微粒，特别是亲水性活性物质的微粒，接触水时显示出弱润湿性，并在范 德华力的影响下倾向形成疏松结块而使快速溶解受阻。在移除结晶器之后，在某些情况下 这些结块也可以在根据本发明的方法的悬浮液中形成，并作为时间、残余过饱和以及活性 物质的理化性质的函数。因此，优选尽可能地消除过饱和以及迅速进行进一步过程。因此， 本方法的有利实施例为连续过程，其中在连续移除产物颗粒的悬浮液之后立即优选以溶液 的形式添加亲水性赋形剂。此可例如被添加为混合线中的赋形剂溶液，其中使该悬浮液均 勻地与用于缓冲而供应至搅拌槽的赋型剂混合，然后进行喷雾干燥。这样能在很大程度上 防止可能的随后凝聚。活性物质颗粒的固体形态优选由采用以产物过滤器来随后分离粉末的颗粒悬浮 的喷雾干燥产生。在喷雾干燥过程中形成固体，该固体包括活性物质的颗粒。优选地该固 体形态包括赋形剂的中空微粒，具有嵌入其表面的活性物质的单独颗粒。结果，接触水后可支持活性物质晶体的微粒的快速释放，通常在1分钟-3分钟内(参看实例幻。因此提供非 常快速溶解的先决条件。在体外，根据桨式试验，37°C在水中完全溶解并在5min内达成活 性物质的25%饱和浓度。溶解速率大部分与固体的粒度无关。因此，粒度仅具有用于达到剂型中含量的均 勻度的上限。活性物质颗粒的固体形态优选具有d5(1 < 20 μ m以及d1(K1 < 200 μ m的大小分 布。如果这对制药应用有利的话，当保持有快速释放性质时，根据本发明的活性物质的固体 形态也能使用被减少的纳米部分来产生。利用喷雾干燥技术，粒度以及其它性质能适当调 节至制药应用，例如通过添加其它添加剂、赋形剂或填充剂。根据本发明的活性物质颗粒的固体形态的赋形剂颗粒优选在:3min内，特别是在 Imin内在水中分解。这样活性物质颗粒的固体形态在:3min内，特别是在Imin内释放活性 物质的颗粒而不会产生聚集。根据USP桨式试验(根据USP方法的桨式试验)在它们轮流 自固体形态或以纯的形态释放之后，根据本发明的活性物质的颗粒在IOmin内溶于水至大 于95wt. %，优选在5min内大于95wt. %。在优选实施例中，在根据USP方法的桨式试验中，根据本发明的活性物质的结晶 颗粒因而在IOmin内，优选在5min内释放至少95wt. %的活性物质。在本发明中“释放”意 思是使活性物质溶于水。在另一优选实施例中，在根据USP方法的桨式试验中，根据本发明 的活性物质颗粒的固体形态在13min内释放至少95wt. %的活性物质，优选在Smin内，尤其 优选在6min内。根据WHO定义(Bio Waiver)，非常快速的释放剂型应在15min内释放至少85%的 活性物质，以及快速的释放剂型应在30min内释放至少85%的活性物质。因此本发明的活 性物质的结晶微粒和活性物质的颗粒的固体形态尤其适用于快速释放并特别适用于非常 快速释放剂型。根据本发明的结晶过程能在简单设计且便宜的装置中执行。其优选在可加热且可 冷却的搅拌结晶器中执行，该结晶器部分填充有对所使用的溶剂、非溶剂以及活性物质呈 惰性的成形物。结晶器能配置有蒸馏或精馏附件以及蒸馏物接收器。此外，结晶装置可包括 活性物质的溶液和非溶剂的供料线路，以及用于移除产物颗粒的排出线路。供料线路能设 计成在悬浮液体积中促进活性物质的溶液和非溶剂的最快可能分布，例如提供分布喷嘴。 如果构成为中空搅拌器，且液体可经由中空轴和搅拌器叶片直接导入搅拌器的湍动剪切区 域，则搅拌器本身也能用作一成分如活性物质的溶液的供料线路。因此，在整个反应器体积 中便存在已溶解的活性物质其非常快速且均勻的分布，并可快速消除可能导致大量成核的 高局部过饱和。排出线路能配置有过滤组件或用于将惰性成形物回收至搅拌结晶器中的沉 降区域。此外，如果在下一步骤中将提供赋形剂的溶液，则排出线路可包含混合装置，例如 固定式混合器且附加排出线路能连接至混合器。排出线路可选择包含用于浓缩悬浮液的装 置，例如蒸发器或过滤装置，然后再将排出线路与干燥装置连接，特别是喷雾干燥器。如果 欲产生活性物质颗粒的固体形态，则该排出线路首先通向第一个搅拌槽，这也能用作混合 装置，于其中混合制药赋形剂和产物颗粒。从那里，供料线连接至干燥装置，例如两物质喷 嘴或喷雾干燥器的雾化盘。本发明也涉及由上述方法得到的活性物质的结晶微粒。本发明还涉及活性物质的 结晶微粒，其中该微粒呈结晶，在最稳定晶体修饰中，具有3m2/g-10m2/g的晶体表面积以及微粒的大小分布为d5Q = 1 μ m-2 μ m，d99 < 6 μ m以及d100 < 12 μ m。本发明进一步涉及活 性物质的固体形态，包括亲水性，制药上可接受的赋形剂和上述活性物质的结晶微粒。与根据本发明的方法结合的上述活性物质的颗粒的产物颗粒及固体形态的实 施例也应用至根据本发明的活性物质的结晶微粒以及活性物质的固体形态。优选地活 性物质的微粒的结晶度大于微粒化物的结晶度。特别是结晶度，即结晶部分大于等于 98wt. %。活性物质的微粒的结晶度优选大于等于99wt. %并且特别优选地结晶度大于等于 99. 9wt. %。本发明也涉及述及药剂及产生药剂的活性物质的结晶微粒的使用，优选为肺部应 用，以及活性物质的颗粒的固体形态作为药剂及产生药剂的使用。为此，可选择将根据本发 明的活性物质的结晶微粒或活性物质的颗粒的固体形态，使用熟悉本领域的技术人员已知 的添加剂、赋形剂、填充剂、润滑剂等来加工成剂型。对于肺部应用，生物可用性不仅与快速溶解有关，还与尽可能处于特定范围内，优 选在Iym至5 μ m之间(除此之外活性物质的颗粒则未进入肺部或交替地再次呼出)的颗 粒大小有关。这里，根据本发明的方法可提供特别的优点不仅能限制最大粒度，还能在纳 米范围内减少细微颗粒的部分。在将活性物质用于肺部应用的情况下，例如，干粉吸入剂(DPI)的止喘药，优选没 有赋形剂的纯活性物质。因此在这些情况下省略赋形剂的添加。通过喷雾干燥，优选通过喷 嘴雾化，任何疏松结块碎裂且活性物质的细微原始粒度转变至粉末状态而未增加悬浮液的 粗度。藉由限制纳米部分，并且由于DPI活性物质的高结晶度，进而改善稳定性和分散性。当然，当保持在本发明的范围时，上述特征和以下所示不仅能在制定组合中使用， 还能在其它组合中或单独使用。以下示例解释本发明。实例 1将具有翼式搅拌器的IOOml搅拌槽填入160g具有0. 5mm直径的钇稳定氧化锆球 及30ml水。添加1. 5g屈螺酮含于6. 25ml乙醇/水4 1 (ν/ν)的溶液并搅拌。在主要非 晶相的沉淀之后，大约anin后开始进行结晶修饰的转变。IOmin至15min后完成该转变。 在相转变完成之后，在1500rpm搅拌下于15min内逐滴添加4. 5g屈螺酮含于18. 75ml乙醇 /水4 1 (ν/ν)以及相同比例的90ml水的溶液，同时使用近似恒定的填充水平来排出产物 悬浮液。如果维持上述时段，则也能以小部分拟连续地进行添加物和产物的取出而对结果 没有任何不利影响。在添加结束之后，为了使产量完整而使用60ml左右的水来漂洗。或者， 结晶器中悬浮液也能留作下一批的起始悬浮液。总之，得到200g悬浮液，每毫升具有25mg 的固体含量。将15ml左右的该悬浮液在G4玻璃料上过滤并且以空气干燥该固体。干燥物 质的粒度分布由激光衍射(Sympatec Helos，RODOS分散系统)来决定。结果:d16 = 0. 52 μ m, d50 = L 48 μ m, d99 = 4. 63 μ m, d100 = 6. 00 μ m实例2 喷雾干燥+固体形态的粒度分析将15g羟丙甲纤维素(HPMC)Methocel E5添加至根据实例1的200g水悬浮液中， 并搅拌直至HPMC完全溶解。对该悬浮液通过两物质喷嘴在以下条件下在Yamato/QVF GA 32实验室喷雾干燥器中进行喷雾干燥，该条件为供料4g/min-5g/min
干燥空气0. 5m3/min喷嘴压力2· 5bar (测量)进口温度180°C出口温度70°C _75°C8g产物粉末在产物过滤器中分离通过激光衍射(Sympatec Helos, RODOS分散系统)执行粒度分析d16 = 2. 0 μ m, d50 = 5. 2 μ m, d99 = 17. 4 μ m, d100 = 20. 6 μ m实例3 自固体形态原始颗粒的释放(显微图)将根据实例2的少量固体形态置于水的静止表面上。在透射光显微镜下观察固体 形态的碎裂过程。图1显示喷雾干燥后的固体形态。在偏振光下可立即识别出活性物质的 原始颗粒嵌入至球状HPMC颗粒的表面。图2-图5显示释放过程的各个相。图中显示尽管 赋形剂进入溶液中，活性物质的颗粒也可在静止水表面上于lmin-3min内以颗粒而非结块 形态释放。该过程能通过搅拌加速。实例4 通过桨式方法并具有Methocel E5的固体形态的溶解动力学将Hmg具有作为根据实例2的赋形剂Methocel E5且具有21. 5wt. % (等于3mg 屈螺酮)活性物质含量的固体形态添加至900ml水中，在37°C下使用翼式搅拌器以150rpm 搅拌。取盲样(开始值)以及5，10，20，30和60min下的样品，在0.2μπι注射过滤器中过 滤并通过HPLC (高效液相层析仪)来决定屈螺酮的溶解分数。将传统微粒化物(气流粉碎 机)用作对比，以便专门评估微粒化物的原始粒度的溶解行为，而必须避免潮湿和结块影 响。因此，在将固体形态添加至900ml水之前，使微粒化物在2ml含PVP溶液中分散。释放 的结果如图6所示。来自固体形态的颗粒的释放过程以及随后的溶解过程在5min后完成， 尽管使用传统微粒化物，即使具有颗粒的完全浸湿和分散，5min后仍几乎有30%的活性物 质不溶。实例5 肺部应用的氟替卡松；无赋形剂的结晶和喷雾干燥将具有翼式搅拌器的IOOml搅拌槽填入160g具有0. 5mm直径的钇稳定的氧化锆 球及30ml水。在IOml丙酮中搅拌添加0. 6g氟替卡松溶液。搅拌5min后，在1300rpm搅拌 下于IOmin内逐滴添加1. Sg氟替卡松含于30ml丙酮以及相同比例的90ml水的溶液。同 时，使用近似恒定的填充水平来排出产物悬浮液。如果维持上述时段，则也能以小部分拟连 续地进行添加物和产物的取出而对结果没有任何不利影响。在添加结束之后，为了使产量 完整而使用60ml左右的水来漂洗。或者，结晶器中悬浮液也能留作下一批的起始悬浮液。 总之，得到180g具有每毫升13mg的固体含量的悬浮液。对该悬浮液通过两物质喷嘴在以 下条件下在Yamato/QVF GA 32实验室喷雾干燥器中进行喷雾干燥，该条件为供料:6g/min干燥空气0.3mVmin喷嘴压力3bar (测量)进口温度170°C_180°C出口温度65°C _75°C1. 5g产物粉末在产物过滤器中分离通过激光衍射(Sympatec Helos, RODOS分散系统，分散压力^ar)执行粒度分析
结果:d10 = 0. 5 μ m, d50 = L 47 μ m, d99 = 4. 80 μ m, d100 = 6. 00 μ m结晶度确定测量方法XRPD (X射线粉末衍射)仪器=Siemens D5000 (固定样品位置)具有欧拉平衡以及第二单色仪Bragg-BrentanoCu/CuKa 辐射管电压40kV管电流30mA2 θ 范围5°C -60°C步长宽度0. 03°评估软件EVADiffrac AT (Bruker AXS)对比传统气流粉碎微粒化物的结晶度气流粉碎微粒化物95wt. %氟替卡松100wt.%
权利要求
1.一种用于产生活性物质的结晶微粒的方法，其特征在于，包括以下步骤自所述活性物质的原始颗粒、所述活性物质的溶液、所述活性物质的非溶剂以及惰性 成形物来制备悬浮液；混合所述悬浮液以使所述活性物质从所述悬浮液中结晶出来；以产物颗粒的形式分离所述活性物质；以及干燥所述产物颗粒，其中所述原始颗粒和所述产物颗粒呈结晶，是处于所述活性物质的最稳定结晶修饰 中，并具有3m2/g-10m2/g的晶体表面积，且所述原始颗粒和所述产物颗粒的大小分布各自 为 d50 = 1-2 μ m, d99 < 6 μ m 以及 d100 < 12 μ m。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将(a)溶剂中所述活性物质的溶液以及(b) 非溶剂添加至所述原始颗粒和所述惰性成形物的悬浮液中，该悬浮液为用于所述活性物质 的溶剂和非溶剂的混合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述产物颗粒的分离藉由移除产物颗粒 的悬浮液来执行，优选地连续地执行该方法。
4.如权利要求1至3所述的方法，其特征在于，藉由搅拌所述悬浮液执行混合。
5.如权利要求1至4所述的方法，其特征在于，所述产物颗粒的d1(l小于0.7 μ m以及 所述产物颗粒的Clicitl小于8 μ m。
6.如权利要求1至5所述的方法，其特征在于，所述产物颗粒和所述原始颗粒的结晶度 各自为大于等于98wt. %，优选地大于等于99wt. %。
7.如权利要求1至6所述的方法，其特征在于，所述溶剂中的所述活性物质的溶解度大 于10g/L，并且所述非溶剂中的所述活性物质的溶解度小于0. lg/L。
8.如权利要求1至7所述的方法，其特征在于，所述悬浮液不包含任何其它赋形剂。
9.如权利要求1至8所述的方法，其特征在于，所述活性物质与所述成形物的重量比为 1 200 至 1 20。
10.如权利要求1至9所述的方法，其特征在于，所述活性物质为类固醇激素或糖皮质 激素，优选地选自包括屈螺酮、脱氧孕烯、地诺孕素、炔雌醇、氟替卡松和布地奈德的组群。
11.一种用于产生活性物质颗粒的固体形态的方法，包括根据权利要求1至10任一项 所述的方法，其特征在于，在干燥之前将亲水性制药上可接受的赋形剂附加性地添加至所 述分离的产物颗粒。
12.一种活性物质的结晶微粒，其特征在于，可通过根据权利要求1至10任一项所述的 方法来得到。
13.一种活性物质的颗粒的固体形态，其特征在于，可通过根据权利要求11所述的方 法来得到。
14.一种活性物质的结晶微粒，其特征在于，所述微粒呈结晶，是处于所述活性物质的 最稳定结晶修饰中，且具有3m2/g-10m2/g的晶体表面积，并所述微粒的大小分布为d5(l = 1 μ m-2 μ m, d99 < 6 μ m 以及 d100 < 12 μ m。
15.如权利要求14所述的活性物质的结晶微粒，其特征在于，d10小于0.7 μ m，d50等于 1 μ m-2 μ m ^ΙΜ d100 小于 8 μ m。
16.如权利要求14或15所述的活性物质的结晶微粒，其特征在于，结晶度大于等于98wt. %，优选地大于等于99wt. %。
17.如权利要求14至16任一项所述的活性物质的结晶微粒，其特征在于，所述微粒不 包含其它赋形剂。
18.如权利要求14至17任一项所述的活性物质的结晶微粒，其特征在于，所述活性物 质为类固醇激素或糖皮质激素，优选地选自包括屈螺酮、脱氧孕烯、地诺孕素、炔雌醇、氟替 卡松和布地奈德的组群。
19.一种活性物质的颗粒的固体形态，其特征在于，包括根据权利要求12或权利要求 14至18任一项的亲水性制药可接受的赋形剂以及活性物质的结晶微粒。
20.如权利要求19所述的活性物质的颗粒的固体形态，其特征在于，所述亲水性赋形 剂选自由羟烷基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮 组成的组群。
21.如权利要求19或20所述的活性物质的颗粒的固体形态，其特征在于，在根据USP 方法的桨式试验中，大于95wt. %的所述活性物质在13min内溶于水，优选地在Smin内。
22.一种根据权利要求12或权利要求14至18任一项的活性物质的结晶微粒作为药剂 的使用，优选为肺部应用。
23.一种根据权利要求13或权利要求19至21任一项的活性物质的颗粒的固体形态作 为药剂的使用，优选为快速释放和非常快速释放剂型。
全文摘要
本发明提供一种用于产生活性物质的结晶微粒的方法，包括以下步骤产生活性物质的原始颗粒、活性物质的溶液、活性物质的非溶剂以及惰性成形物的悬浮液；混合悬浮液以使活性物质从悬浮液中结晶出来；以产物颗粒的形式分离活性物质；以及干燥产物颗粒。原始颗粒和产物颗粒具有结晶性质，是处于活性物质的最稳定结晶修饰中，并具有3m2/g-10m2/g的晶体表面积，且原始和产物颗粒的大小分布各自为d50＝1μm-2μm，d99＜6μm以及d100＜12μm。此外，涉及由该方法所得到的活性物质微粒以及含有活性物质颗粒的成形产物。
文档编号A61K9/16GK102112113SQ200980129963
公开日2011年6月29日 申请日期2009年6月30日 优先权日2008年8月8日
发明者德特勒夫·格拉韦, 罗伯特·艾勒斯, 莎宾·格利辛 申请人:约莎丽丝制药股份有限公司