水溶性三唑类化合物及其合成方法

专利名称：：水溶性三唑类化合物及其合成方法
技术领域：
：本发明属于药物化学领域，具体涉及一种水溶性三唑类化合物以及该化合物的制备方法。
背景技术：
：三唑类抗真菌药物是目前最广泛使用的治疗真菌病尤其是深部真菌病的药物。它是咪唑环中的一个碳原子被氮取代得到的五元杂环，作为药效团三唑比咪唑具有更低的毒性而广泛地出现在多类医药、农药中，且迄今已有众多的三唑类药物用于临床和农业。作为重要的功能基，三唑具有较强的络合金属离子和形成氢键的能力而在化学领域备受青睐。其作用机理是三唑环上的N-4通过与真菌细胞色素P-450中铁卟啉中心的铁原子配位，抑制底物脱甲基化反应，致使形成细胞膜的重要物质麦角留醇缺乏，羊毛留醇蓄积，导致真菌细胞膜破裂，达到抑菌和杀菌的作用。真菌病尤其是深部真菌病，在传统治疗上，两性霉素B是标准药物，但此药物毒副作用较大，为此，开发了脂质体给药系统。三唑类抗真菌药物的开发上市，是对两性霉素B的一个补充。较早用于临床的三唑类抗真菌药是1983年上市的特康唑(Terconazole)。开创了三唑化合物抗真菌治疗先河，引起了对三唑类化合物研发的极大兴趣。之后，伊曲康唑(Itraconazole)和氟康唑(Fluconazole)相继应用于临床。三唑类抗真菌药，如氟康唑、伏立康唑半衰期长、高效、低毒，既可口服又可静脉给药，临床用于治疗深部真菌感染，疗效好、不良反应小。但由于该类药物水溶性的问题，要么做成大容量的大输液，要么添加助溶剂做成合适的临床用制剂，但同时也带来安全性的风险。针对这一问题，很多研究者对三唑类抗真菌药物进行结构修饰，以增加水溶性、降低毒性，一是形成磷酸酯前药，如2003年上市的磷氟康唑(Fosfluconazole)，是氟康唑的磷酸酯，与氟康唑相比水溶性增加，抗真菌活性强，安全性好，主要作用于念珠菌属与隐球菌属真菌。二是利用三唑环上氮原子成季铵盐，可增加其水溶性。三是利用天然葡萄糖含多羟基、水溶性好的特点，形成新型水溶性糖基化合物。我们在对含羟基的三唑类抗真菌化合物的长期探索研究过程中，发现可以利用羟基的官能团转换来增加该类化合物的水溶性，并且取得了丰硕的成果。在我们先前的发表的CN200810025585.7中，是利用和可以药用的二元羧酸进行单酯化反应后再和可药用的碱性金属离子及氨基酸成盐。为了对这一领域的进一步发掘拓展，我们研究制备了该类药物的其它类衍生物，该类衍生物均具有更好的水溶性，更低的毒性，增强了药用安全性。
发明内容本发明的目的是提供新型水溶性三唑衍生物，在目前临床应用及新药开发过程中发现的高效、广谱抗真菌化合物的基础上引入新的官能基团，从而增加其水溶性，降低毒性。是三唑类抗真菌药物的衍生物，具有抗真菌谱广，抗真菌活性强，安全性好等特点。本发明的另一目的是提供上述新型水溶性三唑衍生物的制备方法。本发明还有一个目的是提供上述新型水溶性三唑衍生物在制备治疗真菌感染药物方面的用途。本发明的目的可以通过以下措施达到一种水溶性三唑类化合物，其结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式Ia或(CH2)v——P、Μ'η+O"式Ib或R3、oO、R2式Ic或R1-P〈Μ"η+ο-式Id其中，R1是式II基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式II进一步讲本发明的水溶性三唑类化合物具有如下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式Ia式Ib<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式Ic式Id本发明中，χ为06的整数，优选为04的整数，如0、1、2、3或4；故式Ia结构中χ为0时，化合物为甲酸盐；X为1时，化合物为乙酸盐；X为2时，化合物丙酸盐；X为3时，化合物为丁酸盐。y为16的整数，优选为13的整数，如1、2或3；故Ib结构中y为1时，化合物为甲氧基磷酸盐；y为2时，化合物乙氧基磷酸盐；y为3时，化合物为丙氧基磷酸盐。M、M'n+或Μ"η+分别为金属离子，优选为钠离子、钾离子、钙离子或镁离子，具体如Na+、K+、Mg2+、Ca2+等；R2或R3分别为H或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>x‘为06的整数，χ’优选为04的整数；R4为H、CV4的烷基或卤素，优选为H或CV4的烷基。Ic结构中R2、R3>R4为H时，化合物为1，2-二羟基丙基；R2为羟基、R4为H、R3为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>时，化合物为2-轻基羧酸盐；R3为轻基、R4为H、R2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>时，化合物为3-羟基-2-羧酸盐；R4为H、R2、R3为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>时，化合物为2-羟基二羧酸盐。式II基团结构包括顺式结构和反式结构；R'为有取代基或无取代基的五元含氮杂环、六元含氮杂环、苯基或氢，其中所述的取代基选自卤素、CV4的烷基、氰基或氰基苯基中的一种或几种。R'为H、有取代或无取代的三唑基、有取代或无取代的嘧啶基、有取代或无取代的噻唑基时化合物的抗菌活性较好，其中所述的取代基选自卤素、氰基或氰基苯基中的一种或几种。R'最优选为H、l，2，4-三氮唑-1-基、5-氟嘧啶-4-基或4-(4_氰基苯基)-2-噻唑基。r〃为h或ch的烷基，优选为h或甲基。本发明的水溶性三唑类化合物包括该水溶性三唑类化合物的光学活性异构体。本发明的r1基团最优选采用如下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>2-(2，4-二氟苯基)_1，3-双(1h-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(2r，3s)-2_(2，4-二氟苯基)-3_(5_氟嘧啶_4_基)(1h-1，2，4_三唑-1-基)-2_丁氧基,或者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(2r，3s)-2-(2,4-二氟苯基)_3_[4-4-(腈苯基)~2~噻唑基](1h-1，2，4_三唑-1-基)-2-丁氧基。本发明的式la、式lb、式ic和id的生产方法为用含有式ii基团的化合物与下列式iii化合物进行反应，或者将得到的产物进一步转变成其药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式iii其中x为卤素或其他保护基团。本发明的式la、式lb、式ic或式id化合物的制备方法具体如下式ia化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中X为卤素；反应的溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈等非质子性有机溶剂。优选N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜。反应温度可以在0°C至80°C之间反应。优选50-70°C。反应时间最佳为2-4小时。式Ib化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>反应的溶剂可以是丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氧六环、乙腈等不含活泼氢的有机溶剂。优选丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈。反应温度可以在0°c至100°C之间反应。反应时间最佳为3-6小时。式Ic化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>反应的溶剂可以是丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氧六环等不含活泼氢的有机溶剂。优选丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环。反应温度可以在-10°C至100°C之间反应。优选50-70°C。反应时间最佳为3_6小时。在本反应式中，如R2和R3均为H，则可以仅进行第一步反应。式Id化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>形成磷酸反应可以在三氯化磷、三氯氧磷、五氧化磷、五氯化磷等无机磷化合物中反应，优选三氯氧磷。成盐反应的溶剂可以是丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氧六环等有机溶剂。优选丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环。反应温度可以在-10°C至100°C之间反应。优选50-70°C。反应时间最佳为3_6小时。上述各反应方程式中R1-H为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>各反应方程式中，x、y、M、M'n+、M〃n+、R2、R3、R4、R'或R〃的定义如上所述。本发明的化合物属于三唑类抗真菌药物的前药，其在体内可以被水解酶或其他酶水解为三唑类抗真菌药物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>该药物进而在体内发挥抗真菌的作用。本发明的药物活性化合物可以单独使用或配制成药物组合物来使用，所述药物组合物除含活性的三唑成分外还含有药物可接受的载体、助剂或稀释剂。可以通过多种方式将该化合物进行给药，例如口服给药、局部给药或非经肠道给药(静脉注射或肌肉注射)。该药物组合物可以是固态形式，如胶囊剂、片剂、粉末等，或者是液态形式，如溶液、悬浮体或乳液。注射用组合物可制备成安瓶中的或多剂量容器中的单位剂型，并且可以含添加剂如悬浮剂、稳定剂和分散剂。该组合物可以是即用的形式，或者是在递送时用适合的载体如无菌水进行再组成的粉末形式。另一选择，本发明的化合物可以以栓剂或阴道剂的形式进行给药，或者它们可以洗液、溶液或乳膏的形式进行局部施用。另外，可以将它们并入(以高达10%的浓度)由白蜡或软、白石蜡碱与所需的稳定剂和/或防腐剂一起组成的软膏中。本发明的化合物是有用的，因为它们在动物、特别是包括哺乳动物(最特别是人类)体内具有药理学活性。具体地说，本发明的化合物可用于治疗或预防局部真菌感染，包括由假丝酵母属、毛癣菌属、小袍子菌属或表皮癣菌属引起的那些感染.另外，它们可用于治疗由白色假丝酵母所引起的粘膜感染。它们还可以用于治疗由以下真菌引起的全身真菌感染例如白色假丝酵母、新型隐球酵母、黄曲霉、烟曲霉、球袍子菌属、副球袍子菌属、组织胞浆菌属或芽生菌属。因此，根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗真菌感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物向受体，特别是哺乳动物受体、最特别是人类患者进行给药。也提供了将本发明的化合物作为药物的用途，以及用本发明的化合物制造治疗真菌感染的药物的用途。给药的剂量在很大程度上取决于所用的具体化合物、配制的具体组合物、给药途径、受体的属性和状况，以及治疗的具体部位和有机体。然后，由医生或兽医来判断对具体优选的剂量和施用路径的选择.然而，通常将该化合物以约5mg/天1.Og/天的量对哺乳动物受体进行非经肠道给药或口服给药.这些剂量是平均情况的示范，可能在个别的情况中使用较高或较低的剂量，这类剂量在本发明的范围之内。而且，可以一次性或分成多份将本发明的化合物进行给药。通过测定最低抑菌浓度(MIC)对由本发明方法制备的化合物的抗真菌活性进行体外评价。MIC是试验化合物能抑制试验微生物生长的浓度。在实践中，将真菌菌株植入一系列加入了特定浓度的试验化合物的琼脂平皿中，然后将每个平皿在37°C下培养48小时。检查这些平皿，看是否存在真菌生长，记录相关的浓度.可用于该试验的微生物包括白色念珠菌、烟曲霉、毛癣菌属、小袍子菌属、絮状表皮癣菌、粗球袍子菌和光滑球拟酵母。应该承认，本发明的一些化合物作为前药在体外试验中没有活性。通过将本发明制备的化合物按一系列剂量水平对已植入了真菌(例如白色念珠菌)菌株的老鼠进行腹膜内注射或静脉注射或者口服给药，来对本发明制备的化合物进行体内评价。在未经治疗老鼠组死后通过比较使用了不同剂量水平进行治疗的老鼠组的存活率来测定活性。记录试验化合物对感染的致命效果能提供50%的保护时的剂量水平。本发明的有益效果本发明化合物是在目前临床应用及新药开发过程中发现的广谱，高效抗真菌化合物的结构基础上引入新的基团，从而极大地增加了其水溶性，降低毒性，与现有化合物相比具有更优异的性能。该三唑类抗真菌药物的前药，具有抗真菌谱广，抗真菌活性强，安全性好等特点。在上述内容的基础上，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，还可以做出多种形式的修改，替换或变更。具体实施例方式通过以下实施例形式的具体实施方案，对本发明的上述内容进一步进行详细说明。实施例1(1)4-[2-(2，4-二氟苯基)-1，3_双(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基]-丁酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>三口瓶中加入30.6g(0.Imol)的2_(2，4-二氟苯基)_1，3_双(1H-1，2，4_三唑-1-基)-2_丙醇(氟康唑)，27.2g(L3mol)的4-溴丁酸乙酯，n_Bu4Br2.5g，三乙胺5mL,乙醇100ml。搅拌下升温至回流反应5小时，降温，反应混合液中加入水IOOmL搅拌，乙酸乙酯150mlX2萃取。减压浓缩至干，柱层析分离。得黄色油状物17.6g，收率42.0%。(2)4-[2-(2，4-二氟苯基)_1，3-双(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基]-丁酸钠的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>三口瓶中加入将上述油状物17.6g(0.042mol)，氢氧化钠1.8g(0.045mol)，水75ml,乙醇50ml。常温下搅拌反应4小时，减压浓缩的黄色固体。将所得固体用水10ml，乙醇35ml重结晶得到15.5g淡黄色固体89.0%_]+:414·14,H-WR(DOCH3)δppm8.15(m,2H)，8.11(m,2H)，7.16(d,1H)，6.67(d,1H)，6.56(m,1H)，4.26(s,4H)，3.37(t,2H)，2.30(t,2H)，1.83(m,2H).实施例2(1)2-[2-(2，4-二氟苯基)-1，3_双(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基]-乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>三口瓶中加入30.6g(0.1mol)的2_(2，4-二氟苯基)_1，3_双(1H-1，2，4_三唑-1-基)-2_丙醇(氟康唑)，15.9g(L3mol)的4-氯乙酸乙酯，n_Bu4Br2.2g，三乙胺5mL,乙醇100ml。搅拌下升温至回流反应5小时，降温，反应混合液中加入水IOOmL搅拌，乙酸乙酯150mlX2萃取。减压浓缩至干，柱层析分离。得黄色油状物19.6g，收率50.1%。(2)4-[2-(2，4-二氟苯基)_1，3-双(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基]-乙酸钠的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>三口瓶中加入将上述油状物19.6g(0.05mol)，氢氧化钠2.Ig(0.053mol)，水80ml,乙醇55ml。常温下搅拌反应4小时，减压浓缩的黄色固体。将所得固体用水12ml，乙醇40ml重结晶得到15.5g淡黄色固体89.0%[M+l]+:414.14，HNMR(DOCH3)δppm8.15(m,2H)，8.11(m,2H)，7.16(d,1H)，6.67(d,1H)，6.56(m,1H)，4.26(s,4H)，4.01(s，2H)。实施例3(1)4-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)~3~[4_(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基]-丁酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>三口瓶中加入43.7g(0.lmol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇，23.3g(0.12mol)的4-溴丁酸乙酯，H-Bu4Br2.2g，三乙胺5mL，乙醇120ml。搅拌下升温至回流反应3小时，降温，反应混合液中加入水IOOmL搅拌，乙酸乙酯150mlX2萃取。减压浓缩至干，柱层析分离。得黄色油状物23.7g，收率43.1%。(2)4-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基]-丁酸钠的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>取上步产物23.7g(0.043mol)氢氧化钠2.Og(0.05mol)，水IOOml,乙醇70ml。常温下搅拌反应4小时，减压浓缩的黄色固体。将所得固体用水15ml，乙醇60ml重结晶得到21.4g淡黄色固体91.0%。[M+1]+545.5，H-NMR(DOCH3)δppm8.33(m,1H),8.21(m,1H)，7.81(m,1H)，7.66(d,2H)，7.57(d,2H)，7.15(d,1H)，6.67(d,1H)，6.61(m,1H)，4.38(dd,2H)，3.71(m,1H)，3.34(t,2H)，2.20(t,2H)，1.72(m,2H)，1.35(d,3H)·实施例4(1)2-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)~3~[4-(4-氰基苯基)-3_噻唑基]-2-丁氧基]-乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>三口瓶中加入43.7g(0.Imol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇，19.9g(0.12mol)的4-溴乙酸乙酯，H-Bu4Br2.2g，三乙胺5mL，乙醇100ml。搅拌下升温至回流反应5小时，降温，反应混合液中加入水IOOmL搅拌，乙酸乙酯150mlX2萃取。减压浓缩至干，柱层析分离。得黄色油状物25.7g，收率49.0%。(2)2-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)~3~[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基]-乙酸钠的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>取上步产物25.7g(0.049mol)氢氧化钠2.Og(0.05mol)，水IOOml,乙醇70ml。常温下搅拌反应4小时，减压浓缩的黄色固体。将所得固体用水12ml，乙醇55ml重结晶得到22.3g淡黄色固体88.0%。[Μ+1]+:517·1，H-NMR(DOCH3)δppm:8·33(m，1Η)，8.21(m，1Η)，7.81(m,1H)，7.66(d,2H)，7.57(d,2H)，7.15(d,1H)，6.67(d,1H)，6.61(m,1H)，4.31(dd,2H),3.84(m,1H)，1.72(d,3H).实施例5(1)4-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)~2~丁氧基]-丁酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>三口瓶中加入34.9g(0.Imol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5_氟-4-嘧啶基)-2_丁醇，23.3g(0.12mol)的4-溴丁酸乙酯，n-Bu4Br2.2g，三乙胺5mL，乙醇120ml。搅拌下升温至回流反应4小时，降温，反应混合液中加入水IOOmL搅拌，乙酸乙酯150mlX2萃取。减压浓缩至干，柱层析分离。得黄色油状物19.96g，收率43.1%。(2)4-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5-氟~4~嘧啶基)~2~丁氧基]_丁酸钠的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>取上步产物19.96g(0.043mol)氢氧化钠2.Og(0.05mol)，水100ml，乙醇70ml。常温下搅拌反应4小时，减压浓缩的黄色固体。将所得固体用水12ml，乙醇55ml重结晶得到淡黄色固体17.9g91.0%o[M+l]+545.5,HNMR(DOCH3):8·91(m，1H)，8·37(m，1H)，8.17(m,1H)，8.12(m,1H)，7.17(d,1H)，6.69(d,1H)，6.63(m,1H)，4.28(dd,2H)，3.64(m,1H)，3.37(t,2H)2.30(t,2H)，1.73(m,2H)，1.25(d,3H)。实施例6(1)2-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5-氟~4~嘧啶基)-2_丁氧基]-乙酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>三口瓶中加入34.9g(0.Imol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5_氟-4-嘧啶基)-2_丁醇，19.9gg(0.12mol)的4-溴乙酸乙酯，H-Bu4Br2.2g，三乙胺5mL，乙醇120ml。搅拌下升温至回流反应4小时，降温，反应混合液中加入水IOOmL搅拌，乙酸乙酯150mlX2萃取。减压浓缩至于，柱层析分离。得黄色油状物23.49g，收率54.0%。(2)2-[(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5-氟~4~嘧啶基)~2~丁氧基]_丁酸钠的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>取上步产物23.4g(0.054mol)氢氧化钠2.4g(0.06mol)，水120ml,乙醇80ml。常温下搅拌反应4小时，减压浓缩的黄色固体。将所得固体用水12ml，乙醇55ml重结晶得到淡黄色固体20.4g，收率87.0%。[Μ+1]+:429·1，HNMR(DOCH3):8·91(m，1H)，8.37(m，1H)，8.17(m，lH)，8.12(m，lH)，7.17(d，1H)，6.69(d，1H)，6.63(m，1H)，4.51(s，2H)，4.28(dd,2H)，3·64(m,1H)，1.27(d，3H)。实施例7(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)_3_(5_氟~4~嘧啶基)-2_丁氧基_甲基磷酸钙的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(1)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)~3~(5_氟_4_嘧啶基)-2_丁氧基-甲基磷酸二乙酯的合成三口瓶中加入34.9g(0.Imol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇、DMF(98ml)在N2保护下于-5°C搅拌下加入80%NaH(7g，0.23mol)。搅拌下滴加对甲苯磺酸二乙氧基膦酰基甲酯(50.4g，0.16mol)的DMF(18ml)溶液，同温搅拌4h，HPLC显示反应完全(残余4不超过3%)后滴加冰乙酸(13.4ml)，搅拌lh，反应液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(60ml)，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液和洗液合并，用水IOmlX3洗涤，水层再用二氯甲烷提取IOmlX3，合并二氯甲烷相，减压蒸除溶剂，剩余物中加入甲苯后冷冻过夜。过滤，滤饼于50°C减压干燥，得白色粉末状固体27.9g，收率56.0%。(2)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)~3~(5_氟_4_嘧啶基)-2-丁氧基-甲基磷酸的合成三口瓶中力Π入(2R，3S)-2_(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁氧基-甲基磷酸二乙酯27.9g(0.056mol)、三甲基溴硅烷74.2ml和乙腈40ml于室温搅拌3h，升温至回流反应7h，冷至室温后减压浓缩至干，剩余物中加入水80ml，有白色沉淀生成，反应物升温至55°C搅拌lh，冷却至室温，加饱和氢氧化钠溶液调至PH3.2，搅拌加热回流3h后冷却至室温，反应物冰箱静置过夜，过滤，滤饼中加入水100ml，加热至75°C搅拌lh，停止加热再搅拌Ih后抽滤，滤饼依次用水和乙醚洗涤，得白色固体22.6g，收率91.0%。(3)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)~3~(5-氟-4-嘧啶基)-2_丁氧基_甲基磷酸钙的合成三口瓶中力Π入(2R，3S)-2_(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁氧基-甲基磷酸22.6g(0.051mol)和乙醇200ml在50°C搅拌下慢慢加入水合乙酸钙12g(0.076mol)的含20ml水溶液。同温度下搅拌反应半小时，冷却过滤，滤饼用70%的水溶液重结晶。过滤的白色固体，45°C真空干燥得23.9g，收率97.5%ο[M+l]+481.1，HNMr(DOCH3):8·91(m，IH)，8·37(m，IH)，8.17(m，lH)，8.12(m,1H),7.17(d,IH)，6.69(d,1H)，6.63(m,1H)，4.28(dd,2H)，3.64(m,1H)，3.41(d,2H)，1.27(d,3H)。实施例82-(2，4-二氟苯基)_1，3-双(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基-甲基磷酸钙的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(1)2-(2，4-二氟苯基)-1，3_双(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基-甲基磷酸二乙酯的合成三口瓶中加入30.6g(0.Imol)的2_(2，4-二氟苯基)_1，3_双(1Η_1，2，4_三唑-1-基)-2-丙醇、DMF(90ml)在N2保护下于_5°C搅拌下加入80%NaH(7g,0.23mol)。搅拌下滴加对甲苯磺酸二乙氧基膦酰基甲酯(50.4g，0.16mol)的DMF(15ml)溶液，同温搅拌4h，HPLC显示反应完全(残余4不超过4%)后滴加冰乙酸(13ml)，搅拌lh，反应液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(60ml)，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液和洗液合并，用水IOmlX3洗涤，水层再用二氯甲烷提取10mlX3，合并二氯甲烷相，减压蒸除溶剂，剩余物中加入甲苯后冷冻过夜。过滤，滤饼于50°C减压干燥，得白色粉末状固体27.3g，收率60.0%。(2)2-(2，4-二氟苯基)_1，3-双(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基-甲基磷酸的合成三口瓶中加入2-(2，4_二氟苯基)-1，3_双(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基_甲基磷酸二乙酯27.3g(0.06mol)、三甲基溴硅烷74.2ml和乙腈40ml于室温搅拌3h，升温至回流反应7h，冷至室温后减压浓缩至干，剩余物中加入水80ml，有白色沉淀生成，反应物升温至55°C搅拌lh，冷却至室温，加饱和氢氧化钠溶液调至pH3.2，搅拌加热回流3h后冷却至室温，反应物冰箱静置过夜，过滤，滤饼中加入水100ml，加热至75°C搅拌lh，停止加热再搅拌Ih后抽滤，滤饼依次用水和乙醚洗涤，得白色固体21.4g，收率89.0%。(3)2-(2，4_二氟苯基)-1，3_双(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基-甲基磷酸钙的合成三口瓶中加入2-(2，4_二氟苯基)-1，3_双(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基-甲基磷酸21.4g(0.053mo1)和乙醇200ml在50°C搅拌下慢慢加入水合乙酸钙12g(0.076mol)的含20ml水溶液。同温度下搅拌反应半小时，冷却过滤，滤饼用70%的水溶液重结晶。过滤的白色固体，45°C真空干燥得20.8g，收率98%。[M+l]+:438.14，HNMR(D0CH3)6ppm8.15(m，2H)，8.11(m，2H)，7.16(d,1H),6.67(d,1H),6.56(m,1H)，4.22(s，2H)，4.01(d，4H)。实施例9(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4_三唑基)_3-[4-(4_氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基-甲基磷酸钙的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(1)(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑基)_3_[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基-甲基磷酸二乙酯的合成三口瓶中加入43.6g(0.lmol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇，DMF(90ml)在队保护下于_5°C搅拌下加入80%NaH(7g,0.23mol)。搅拌下滴加对甲苯磺酸二乙氧基膦酰基甲酯(50.4g，0.16mol)的DMF(15ml)溶液，同温搅拌4h，HPLC显示反应完全(残余4不超过4%)后滴加冰乙酸(13ml)，搅拌lh，反应液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(60ml)，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液和洗液合并，用水10mlX3洗涤，水层再用二氯甲烷提取10mlX3，合并二氯甲烷相，减压蒸除溶剂，剩余物中加入甲苯后冷冻过夜。过滤，滤饼于50°C减压干燥，得白色粉末状固体30.5g，收率55.0%。(2)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)_3_[4_(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁氧基-甲基磷酸的合成三口瓶中力口入(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4_氰基苯基)-3_噻唑基]-2_丁氧基-甲基磷酸二乙酯30.5g(0.055mol)、三甲基溴硅烷74.2ml和乙腈40ml于室温搅拌3h，升温至回流反应7h，冷至室温后减压浓缩至干，剩余物中加入水80ml，有白色沉淀生成，反应物升温至55°C搅拌lh，冷却至室温，加饱和氢氧化钠溶液调至pH3.2，搅拌加热回流3h后冷却至室温，反应物冰箱静置过夜，过滤，滤饼中加入水100ml，加热至75°C搅拌lh，停止加热再搅拌lh后抽滤，滤饼依次用水和乙醚洗涤，得白色固体25.7g，收率94%。(3)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)_3_[4_(4-氰基苯基)-3_噻唑基]-2-丁氧基-甲基磷酸钙的合成三口瓶中加入(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3"[4-(4-氰基苯基)-3"噻唑基]-2"丁氧基-甲基磷酸25.7g(0.052mol)和乙醇200ml在50°C搅拌下慢慢加入水合乙酸钙12g(0.076mol)的含20ml水溶液。同温度下搅拌反应半小时，冷却过滤，滤饼用70%的水溶液重结晶。过滤的白色固体，45°C真空干燥得26.9g，收率91%。[Μ+1]+:569·1，HNMR(DOCH3)δppm:8·33(m，1Η)，8.21(m，1Η)，7.81(m,1H)，7.66(d,2H)，7.57(d,2H)，7.15(d,1H)，6.67(d,1H)，6.61(m,1H)，4.27(dd,2H)，3.70(m,1H)，3.38(s,2H)，1.72(d,3H)·实施例103-[(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)_3_[4-(4-氰基苯基)-3_噻唑基]-2-丁氧基]-1，2-丙二醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>三口瓶中加入34.9g(0.lmol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇、DMF(98ml)在N2保护下于-5°C搅拌下加入80%NaH(7g，0.23mol)。搅拌下滴加对环氧丙醇(8.8g，0.12mol)的DMF(20ml)溶液，同温搅拌4h，滴加冰乙酸(12ml)，搅拌lh，反应液减压浓缩至干，加入IOOml无水乙醇重结晶。得白色固体33.0g，收率78.0%。[Μ+1]+:423·2，HNMR(DOCH3):8·91(m，1H)，8.37(m，1H)，8.17(m,1H)，8.12(m,1H)，7.17(d,1H)，6.69(d,1H)，6.63(m,1H)，4.30(dd,2H)，3.68(m,1H)，3.61(m,5H)，3.51(d,2H)，1.30(d,3H)。实施例113-[2-(2，4-二氟苯基)_1，3-双(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙氧基]_1，2_丙二醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>三口瓶中加入30.6g(0.Imol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇、DMF(98ml)在N2保护下于_5°C搅拌下加入80%NaH(7g，0.23mol)。搅拌下滴加对环氧丙醇(8.8g，0.12mol)的DMF(20ml)溶液，同温搅拌4h，滴加冰乙酸(12ml)，搅拌lh，反应液减压浓缩至干，加入IOOml无水乙醇重结晶。得白色固体30.8g，收率81.0%。[Μ+1]+:380·1，HNMR(DOCH3)δppm8.15(m,2H),8.11(m,2H)，7.16(d,1H)，6.67(d,1H)，6.56(m,1H)，4.22(s,2H)，4.01(d,4H)，3.69(m,5H)。实施例123-[(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3_噻唑基]-2-丁氧基]-1，2-丙二醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>三口瓶中加入43.7g(0.lmol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4_氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇、DMF(98ml)在N2保护下于_5°C搅拌下加入80%NaH(7g,0.23mol)。搅拌下滴加对环氧丙醇(8.8g，0.12mol)的DMF(20ml)溶液，同温搅拌4h，滴加冰乙酸(12ml)，搅拌lh，反应液减压浓缩至干，加入100ml无水乙醇重结晶。得白色固体37.8g，收率74.0%。[M+l]+511.2,HNMR(D0CH3)6ppm8.33(m,1H),8.21(m,1H)，7.81(m,1H)，7.66(d,2H)，7.57(d,2H)，7.15(d,1H)，6.67(d,1H)，6.61(m,1H)，4.25(dd,2H)，3.80(m,5H)，3.69(m,1H)，3.42(s,2H)，1.31(d,3H).实施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(1)(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)_3_(5-氟~4~嘧啶基)-2_丁氧基-磷酸的合成三口瓶中加入34.9g(0.lmol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇、吡啶(500ml)50°C左右加热溶解。冷却到5°C，在N2保护下于搅拌下加入PC13(153.0g,1.Omol)。滴加完毕，缓慢升温至室温，继续搅拌反应4h。降温至5°C，加水2L，用甲基异丁基酮提取500mlX2。合并有机层。加入2mol/L的盐酸1L，于50°C搅拌反应2h。降至室温，静止分层，分取有机层，用饱和食盐水600ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，得到黄色油状物51.2g，不需要纯化，直接用于下步反应。(2)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)~3~(5_氟-4-嘧啶基)_2_丁氧基_磷酸钙的合成三口瓶中加入上述油状物51.2g、乙醇300ml，搅拌溶解，于50°C搅拌下慢慢滴入水合乙酸钙19.4g(0.12mol)的水溶液150ml。同温度下反应30min。降至室温，抽滤。滤饼用50%乙醇20ml洗涤。于45°C下减压干燥。得针状晶体34.8g，收率74.5%。[M+l]+:467.4，HNMR(D0CH3)8.90(m,1H),8.30(m,1H),8.15(m,1H),8.11(m,1H)，7.15(d，1H)，6.64(d,1H)，6.67(m,1H)，4.28(dd,2H)，3.61(m,1H)，1.35(d,3H)。实施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(1)(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)_2_丁氧基-甲酸乙酯的合成三口瓶中加入34.9g(0.lmol)的(2R，3S)_2_(2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇、甲苯(500ml)、卩比啶5ml、三乙胺40ml，50°C左右加热溶解。冷却到0°C左右，在队保护下于搅拌下加入氯甲酰乙酯(12.96g,0.12mol)0滴加完毕，缓慢升温至室温，继续搅拌反应4h。将反应液倒入冰水中，搅拌析晶。过滤后无需处理直接用于下步反应。(2)(2R，3S)_2_(2,4-二氟苯基)(1H-1,2,4-三唑基)~3~(5_氟-4-嘧啶基)_2_丁氧基_甲酸钠的合成三口瓶中加入上述固体、氢氧化钠4.8g(0.12mol)，水200ml，乙醇80ml。常温下搅拌反应4小时，减压浓缩的黄色固体。将所得固体用水10ml，乙醇60ml重结晶得到淡黄色固体31.9g，收率77.0%。[M+l]+429.1，HNMR(D0CH3):8.90(m，1H)，8.31(m，1H)，8.12(m,1H)，8.15(m,1H)，7.10(d,1H)，6.61(d,1H)，6.65(m,1H)，4.25(dd,2H)，3.69(m,lH)，1.31(d，3H)。实施例15对上述实施例1至例12所对应化合物，在室温25°C按常规方法进行水中溶解度试验，并和未进行官能团转换的母体化合物进行对比。其中，母体化合物1为2-(2，4_二氟苯基)-1，3_双(1H-1，2，4_三唑-1-基)-2_丙醇母体化合物2为(2R，3S)-2_(2，4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-[4-(4-氰基苯基)-3-噻唑基]-2-丁醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>母体化合物3为(2R，3S)-2_(2，4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-2-丁醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其结果见表1、表2和表3。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>权利要求水溶性三唑类化合物，其结构式如下式Ia或式Ib或式Ic或式Id其中，R1是式Ⅱ基团式Ⅱ其中，x为0～6的整数，y为1～6的整数，M、M′n+或M″n+分别为金属离子，R2或R3分别为H或x’为0～6的整数，R4为H、C1-4的烷基或卤素，R′为有取代基或无取代基的五元含氮杂环、六元含氮杂环、苯基或氢，其中所述的取代基选自卤素、C1-4的烷基、氰基或氰基苯基中的一种或几种，R″为H或C1-4的烷基。FSA00000116096100011.tif,FSA00000116096100012.tif,FSA00000116096100013.tif,FSA00000116096100014.tif,FSA00000116096100015.tif,FSA00000116096100021.tif2.根据权利要求1所述的水溶性三唑类化合物，其特征在于包括该水溶性三唑类化合物的光学活性异构体。3.根据权利要求1所述的水溶性三唑类化合物，其特征在于R'为H、有取代或无取代的三唑基、有取代或无取代的嘧啶基、有取代或无取代的噻唑基，其中所述的取代基选自卤素、氰基或氰基苯基中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的水溶性三唑类化合物，其特征在于R'为H、l，2，4-三氮唑-1-基、5-氟嘧啶-4-基或4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基。5.根据权利要求1所述的水溶性三唑类化合物，其特征在于R为H或甲基。6.根据权利要求4或5所述的水溶性三唑类化合物，其特征在于R1为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.根据权利要求1所述的水溶性三唑类化合物，其特征在于χ为O4的整数，y为13的整数。8.根据权利要求1所述的水溶性三唑类化合物，其特征在于Μ、M'n+或Μ"n+分别为钠离子、钾离子、钙离子或镁离子出2或R3分别为H或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>为O4的整数。9.权利要求1所述的水溶性三唑类化合物的合成方法，其特征在于式la、式lb、式Ic或式Id化合物的制备方法如下式Ia化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中X为卤素；式Ib化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式Ic化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式Id化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中RrH为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>10.权利要求1所述的水溶性三唑类化合物在制备治疗真菌感染药物方面的用途。全文摘要本发明公开了水溶性三唑类化合物及其合成方法，水溶性三唑类化合物具有式Ia、式Ib、式Ic或式Id的结构，其中R1是式II基团。本发明化合物是在目前临床应用及新药开发过程中发现的广谱，高效抗真菌化合物的结构基础上引入新的基团，从而增加其水溶性，降低毒性，是三唑类抗真菌药物的衍生物，具有抗真菌谱广，抗真菌活性强，安全性好等特点。文档编号A61K31/506GK101824002SQ20101017112公开日2010年9月8日申请日期2010年5月13日优先权日2010年5月13日发明者宋丰发,张孝清,蒋玉伟申请人:南京华威医药科技开发有限公司