专利名称：：阿托伐他汀脂质体、其制备方法及含有它的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种阿托伐他汀脂质体、其制备方法及含有它的药物组合物，所述的阿托伐他汀脂质体具有比普通阿托伐他汀溶出更迅速、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增长趋势。高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。近年来，国内外的高血压防治指南表明(参照非专利文献1、2)，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害。此外，高血压药物的联合给药，可以有效地治疗各种类型高血压、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼等心脑血管疾病，降低心脑血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。本发明所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐(参照专利文献1、2)为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，主要用于治疗或预防高胆固醇血症、混合型高脂血症、冠心病或脑中风。阿托伐他汀钙的化学名称为[R_(R*，R*)]-2_(4-氟苯基)_β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3_苯基-4-[(苯胺基)羰基]-IH-吡咯-ι-庚酸钙盐(21)三水合物，英文名称为:AtorvastatinCalcium。阿托伐他汀钙口服吸收良好，因经肝内广泛首过代谢，绝对生物利用度较低，大约为12%;此外，阿托伐他汀钙的稳定还具有依赖于pH值，其在中性或弱碱性较稳定。因此，本发明主要解决阿托伐他汀钙在胃酸中的稳定性问题以及提高生物利用度问题。现有技术中阿托伐他汀主要是以口服的形式给药，上市剂型有片剂和胶囊剂，所述剂型均是采用单纯的未加任何修饰的阿托伐他汀钙原料药加PH大于5的碱化试剂制得，所得制剂的稳定性和生物利用度差，不能有效发挥阿托伐他汀的药理学活性。自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前研究的热门
技术领域：
。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减少了药物剂量。申请人由此设想用脂质体包裹阿托伐他汀以获得期望的药理学活性。磷脂是构成脂质体双分子膜的主要成分，磷脂中的亲水和疏水两种基团定向排列成疏水层向内，亲水层向外的双分子层。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂双分子层中心疏水层中。将阿托伐他汀或其药学上可接受的盐包裹在磷脂中形成脂质体，可以提高阿托伐他汀的药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用。在本发明人通过创造性的研究，发现选用一定含量和成分的赋形剂制成的阿托伐他汀脂质体，其主药含量和包封率远远优于现有技术的产品，而且制成药学上可接受的剂型之后，促进药物在胃中吸收，延长药物在血液的循环时间，因而生物利用度也显著性提尚O本发明所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐(参照专利文献3)为钙通道阻滞齐，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞。氨氯地平抗高血压作用的机制是直接松驰血管平滑肌。缓解心绞痛的确切机制还未完全肯定，但它可以通过扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，减少心脏能量消耗和对氧的需求，从而缓解心绞痛。氨氯地平口服吸收良好，且不受摄入食物的影响。给药后612小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为6480%，表观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰期约为3550小时，每日一次，连续给药78天后血药浓度达至稳态。苯磺酸氨氯地平的化学名称为3_乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2_氯苯基)-1，4_二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，英文名称为amlodipineBesylate0高血压通常与高脂血症共存，它们二者都被认为是发展成心脏病，最终导致不利的心脏发作的主要危险因素。这些危险因素主要归因于普通机理。此外，进行高血压治疗的患者一股好于进行高脂血症治疗的患者。因此，对这两种疾病进行单一治疗对患者是有利的。Jukema等人在《循环》，1995(Suppl.1)，1-197上公开了钙通道阻断剂与降脂药(例如，HMG-CoA还原酶抑制剂)，特别是帕伐他汀联合协同治疗的证据。Orkhov等人在《心血管药物与治疗》(CardiovascularDrugandtherany)，1997，11，350上公开了氨氯地平与拉伐他汀联合治疗动脉粥样硬化的用途。国际公开专利申请W099/11259、中国专利CN1617717A、CN1351492A、CN1268053A、CN1117566C和CN101062035A公开了包括氨氯地平和阿托伐他汀的组合，主要用于治疗或预防动脉和相关心脏病，选自高血压、心肌梗死、高脂血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、心力充血性心力衰竭、中风或心绞痛。因此，期望时需要双重治疗的患者能施用这两种药物。此外，甚至更希望能以单一剂量形式施用这两种药物。我们令人惊奇地和出人意料地发现，虽然氨氯地平和阿托伐他汀之间已知是配伍禁忌的，但是氨氯地平和阿托伐他汀能配制成单一剂量形式，它是稳定的并且具有和与分开的剂量形式施用各自治疗药物等价的生物利用度，并且含有非常低水平的杂质和/或降解产物。氨氯地平阿托伐他汀钙片，中国已于2008年批准上市。中国专利CN101391098A公开了一种蜂毒素脂质体制剂，其特征是由蜂毒素1份、磷脂540份、胆固醇1.310份、泊洛沙姆10140份组成。所制得的脂质体辅料含量较高，主药含量较少；由此脂质体制成的药物组合物的外形尺寸太大，不适合主药含量较高的品种。中国专利CN101229157A公开了一种包含坎地沙坦酯脂质体的药物组合物，其特征在于由坎地沙坦酯和0.510倍的磷脂组成，所制得的坎地沙坦酯脂质体包封率较高。该组合物能够抑制坎地沙坦酯的分解保持其长期稳定，从而延长坎地沙坦酯制剂的有效期。中国专利CN100336507A公开了一种尼莫地平纳米脂质体的制备方法，其特征是由尼莫地平10mg、氢化蛋黄磷脂150mg、胆固醇20mg、泊洛沙姆200mg、去氧胆酸钠IOmg组成。所制得的脂质体亦是辅料含量较高，主药含量较少；由此脂质体制成的药物组合物的外形尺寸太大，也不适合主药含量较高的品种。本发明的药物组合物，每天1次给药，这样患者服药非常方便；同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。非专利文献1中国高血压防治指南2005年修订版，4-5、9、31_32非专利文献22007年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会高血压指南新亮点.中华高血压杂志，2007年9月第15卷第9期，708-710专利文献1美国专利US5273995专利文献2美国专利US4681893专利文献3美国专利US4572909专利文献4中国专利CN101391098A专利文献5中国专利CN101229157A专利文献6中国专利CN100336507A
发明内容本发明所要解决的问题是克服现有技术之缺陷提供一种阿托伐他汀脂质体及其制备方法，目的是解决阿托伐他汀在胃酸中的稳定性问题以及提高生物利用度问题，提供具有低水平杂质和/或降解产物的稳定组合物，所述的杂质和/或降解可能发生于组合物的制备和/或随后的贮存期间。本发明的另一个目的还在于提供一种包含阿托伐他汀脂质体的药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物可以是药学上可接受的的各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊齐U、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或分散片。本发明的另一个目的还在于提供一种同时包含阿托伐他汀脂质体和氨氯地平或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物可以是药学上可接受的的各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或分散片。本发明解决的技术方案如下一种阿托伐他汀脂质体，其特征在于，所述的阿托伐他汀脂质体是由阿托伐他汀或其药学上可接受的盐和磷脂组成，其中磷脂的重量是阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的110倍。所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐，包括其羟基代谢产物，选自阿托伐他汀钙、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀镁或阿托伐他汀锶。阿托伐他汀或其药学上可接受的盐可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物以及多晶形式存在。中国专利CN1423634A、CN1157374C、CN101215253A、CN1489463A、CN1260213C、CN1942439A、CN101027282A、CN101048141A、CN101263114A、CN101268047A、CN101370774A、CN101395132A、CNlO1437791A、CNlO1492406A、CN101516842A、CNlO1600688A、CN101643443A、CN101684090、US5969156、US6121461，在此将其全文引入作为参考。作为本发明的一优选实施方案，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐优选为阿托伐他汀钙。其中，所述的磷脂选自氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或多种；优选为氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或氢化蛋黄卵磷脂；最优选为氢化大豆卵磷脂。本发明还提供了一种制备阿托伐他汀脂质体的方法，包括如下步骤(1)将阿托伐他汀或其药学上可接受的盐与110倍的磷脂溶于120倍的有机溶剂中，混合均勻，记录体积，过滤，蒸发除去有机溶剂制得磷脂膜，干燥；(2)加入pH值为6.510.0的缓冲液，浸泡12小时，高速搅拌，520分钟后，向其中缓慢滴加用同样缓冲液溶解的、浓度为0.51.Omg/ml的聚维酮K30溶液，并补足缓冲液至原体积；(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得阿托伐他汀脂质体。上述阿托伐他汀脂质体在制备过程所加入的缓冲液，选自磷酸盐缓冲液、构椽酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或多种；优选为醋酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。所述的缓冲液PH值为6.510.0，优选为pH值7.O8.5。上述制备方法中，有机溶剂选自无水乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种；优选为无水乙醇、异丙醇或叔丁醇；最优选为无水乙醇。所用的有机溶剂的量为阿托伐他汀的120倍；优选为310倍。本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，由本发明的阿托伐他汀脂质体以及药学上可接受的载体组成。其中所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的剂量以阿托伐他汀计为5.OOmg320.OOmgo所述的药学上可接受的载体可以选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、溶解度促进剂和它们的组合。药学上可接受的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。合适的稀释剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、糖类、糖衍生物、补钙剂以及它们的组合；补钙剂选自碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、枸橼酸苹果酸钙、枸橼酸钙、苹果酸钙、乳酸钙或醋酸钙；合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉以及它们的组合；合适的粘合剂可以选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预交化淀粉、淀粉以及它们的组合；聚维酮优选为聚维酮K30；合适的助流剂可以选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石以及它们的组合；合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸钙、滑石以及它们的组合；合适的溶解度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80以及它们的组合；聚维酮优选为聚维酮K30。本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，由本发明的阿托伐他汀脂质体和氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成。其中所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的剂量以阿托伐他汀计为5.OOmg320.OOmg；所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐的剂量以氨氯地平计为0.625mg40.OOmg。所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物以及多晶形式存在，选自阿托伐他汀钙、阿托伐他汀钠、阿托伐他汀镁或阿托伐他汀锶；所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐亦可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物以及多晶形式存在，可以选自苯磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平或硫辛酸氨氯地平。所述的药学上可接受的载体亦可以选自上述的稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、溶解度促进剂和它们的组合。作为本发明的一优选实施方案，其特征在于，所述的阿托伐他汀脂质体优选为阿托伐他汀钙脂质体，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐优选为苯磺酸氨氯地平。包含本发明的阿托伐他汀脂质体的药物组合物可以选自片剂、胶囊剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或分散片。本发明所制备药物组合物的方法是药物制剂生产领域的常规技术，可以采用湿法制粒、干法制粒或粉末直接压片；包含氨氯地平阿托伐他汀的片剂可以单层压片，也可以双层压片，如果双层压片，可以采用阿托伐他汀脂质体为第一层而氨氯地平为第二层；片剂可以任选地进行薄膜包衣，可以是胃溶包衣，也可以是肠溶包衣。本发明还提供了一种制备包含上述阿托伐他汀脂质体的药物组合物的方法，包括如下步骤(A)将阿托伐他汀脂质体粉碎，过筛；(B)将稀释剂、内加崩解剂、外加崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、溶解度促进剂分别进行干燥，过筛粉碎；(C)将已过筛的稀释剂、内加崩解剂、助流剂、溶解度促进剂在混合器中混合均勻；(D)将已过筛的阿托伐他汀脂质体和已混合均勻的上述辅料在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(E)将黏合剂用水或乙醇水溶液制成215%的黏合溶液，做黏合用；(F)将已混合均勻的各种原辅料，加入黏合溶液中制软材，过筛制粒，烘干，过筛整粒，制得阿托伐他汀脂质体颗粒I；(G)将外加崩解剂、润滑剂和阿托伐他汀脂质体颗粒I在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻，制得阿托伐他汀颗粒脂质体II，备用；(H)测定阿托伐他汀脂质体颗粒II中的主药含量，计算片重或粒重；(I)使用旋转压片机将阿托伐他汀脂质体颗粒II压制成片剂或分散片，或者使用胶囊分装机将阿托伐他汀脂质体颗粒II分装成胶囊剂。本发明还提供了一种制备包含上述阿托伐他汀脂质体和氨氯地平或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，包括如下步骤(A)将阿托伐他汀脂质体粉碎，过筛；(B)将氨氯地平或其药学上可接受的盐进行干燥，过筛粉碎，然后与已过筛的阿托伐他汀脂质体在混合器中按等量递加法混合均勻；(C)将稀释剂、内加崩解剂、外加崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、溶解度促进剂分别进行干燥，过筛粉碎；(D)将已过筛的稀释剂、内加崩解剂、助流剂、溶解度促进剂在混合器中混合均勻；(E)将已混合均勻的阿托伐他汀脂质体、氨氯地平或其药学上可接受的盐，和已混合均勻的上述辅料在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(F)将黏合剂用水或乙醇水溶液制成215%的黏合溶液，做黏合用；(G)将已混合均勻的各种原辅料，加入黏合溶液中制软材，过筛制粒，烘干，过筛整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀颗粒I；(H)将外加崩解剂、润滑剂和氨氯地平阿托伐他汀颗粒I在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻，制得氨氯地平阿托伐他汀颗粒II，备用；(I)测定氨氯地平阿托伐他汀颗粒II中的两主药含量，计算片重或粒重；(J)使用旋转压片机将氨氯地平阿托伐他汀颗粒II压制成片剂或分散片，或者使用胶囊分装机将氨氯地平阿托伐他汀颗粒II分装成胶囊剂。将本发明的包含上述阿托伐他汀脂质体的片剂和胶囊剂进行溶出度试验，溶出度均达到90%以上，说明本发明的包含上述阿托伐他汀脂质体的药物组合物不仅满足中国药典要求，而且具有比普通的阿托伐他汀脂质体药物组合物溶出更迅速，药效发挥更快的优点。同时由于对本发明所述的阿托伐他汀采用脂质体的形式，以及对制备工艺的研究控制，实现了药物的靶向传递，能够使药物快速、准确地到达胃肠道粘膜细胞，从而发挥疗效，提高了生物利用度，给临床用药带来了方便。同现有技术相比，本发明提供的包含上述阿托伐他汀脂质体的药物组合物，具有以下预料不到的技术效果(1)本发明的阿托伐他汀脂质体，不包含胆固醇和泊洛沙姆等乳化剂，因而主药含量较高，其包封率仍超过90%；(2)本发明的含有上述阿托伐他汀脂质体的药物组合物，不仅溶出度和生物利用度远远高于现有技术产品，而且给临床用药带来了极大方便；(3)本发明的含有阿托伐他汀脂质体的药物组合物避免了释药过程中的峰谷现象，具有缓释长久的作用，可以更充分的发挥药效作用，而且毒副作用小；(4)由于阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁或阿托伐他汀锶几乎不溶于水，本发明所述的阿托伐他汀脂质体内部加有溶解度促进剂比如聚维酮K3tl，外部亦加有溶解度促进剂比如聚维酮K3tl或交联聚维酮，因而生物利用度进一步得到提高；(5)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的、低成本的工业化制备方法。将本发明提供的包含上述阿托伐他汀脂质体的药物组合物进行稳定性试验考察在高温为60°C、高湿度(相对湿度90%士5%)、光照4500LX条件下分别放置10天，各项检测指标均无明显变化；在温度为40°C、相对湿度75%士5%条件下进行加速试验6个月，各项检测指标均没有明显变化；在温度为25°C、相对湿度为60%士10%条件下进行长期试验24个月，各项检测指标亦均没有明显变化。将本发明提供的包含上述阿托伐他汀脂质体的药物组合物，进行急性毒性试验和异常毒性试验检查，结果均符合规定，安全性得到证明。具体实施例方式下面结合实施例详细说明本发明。实施例1阿托伐他汀镁脂质体的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制备方法(1)将阿托伐他汀镁与1倍的氢化蛋黄卵磷脂溶于1倍的叔丁醇中，混合均勻，记录体积，过滤，蒸发除去叔丁醇制得磷脂膜，真空干燥；(2)加入ρΗ值为10.0的构椽酸盐缓冲液，浸泡1小时，高速搅拌，5分钟后，向其中缓慢滴加用同样构椽酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.5mg/ml的聚维酮K3tl溶液，并补足缓冲液至原体积；(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥，即得阿托伐他汀镁脂质体。实施例2阿托伐他汀钙脂质体的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制备方法(1)将阿托伐他汀钙与3倍的大豆卵磷脂溶于10倍的正丁醇中，混合均勻，记录体积，过滤，蒸发除去正丁醇制得磷脂膜，真空干燥；(2)加入pH值为6.5的磷酸盐缓冲液，浸泡1.5小时，高速搅拌，10分钟后，向其中缓慢滴加用同样磷酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.75mg/ml的聚维酮K3tl溶液，并补足缓冲液至原体积；(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥，即得阿托伐他汀钙脂质体。实施例3阿托伐他汀钙脂质体的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制备方法(1)将阿托伐他汀钙与5倍的大豆卵磷脂溶于10倍的无水乙醇中，混合均勻，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空干燥；(2)加入PH值为9.0的醋酸盐缓冲液，浸泡1小时，高速搅拌，15分钟后，向其中缓慢滴加用同样醋酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.75mg/ml的聚维酮K3tl溶液，并补足缓冲液至原体积；(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液喷雾干燥，即得阿托伐他汀钙脂质体。实施例4阿托伐他汀钙脂质体的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制备方法(1)将阿托伐他汀钙与7倍的氢化大豆卵磷脂溶于15倍的无水乙醇中，混合均勻，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空干燥；(2)加入pH值为7.5的醋酸盐缓冲液，浸泡1.5小时，高速搅拌，15分钟后，向其中缓慢滴加用同样醋酸盐缓冲液溶解的、浓度为0.85mg/ml的聚维酮K3tl溶液，并补足缓冲液至原体积；(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液喷雾干燥，即得阿托伐他汀钙脂质体。实施例5阿托伐他汀钙脂质体的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制备方法(1)将阿托伐他汀钙与10倍的氢化大豆卵磷脂溶于20倍的无水乙醇中，混合均勻，记录体积，过滤，蒸发除去无水乙醇制得磷脂膜，真空干燥；(2)加入pH值为7.5的醋酸盐缓冲液，浸泡2小时，高速搅拌，20分钟后，向其中缓慢滴加用同样醋酸盐缓冲液溶解的、浓度为1.Omg/ml的聚维酮K3tl溶液，并补足缓冲液至原体积；(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液喷雾干燥，即得阿托伐他汀钙脂质体。实施例6包含阿托伐他汀钙脂质体的片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*-一阿托伐他汀钙脂质体的剂量以阿托伐他汀计算，以下同。制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将碳酸钙、聚维酮Κ30、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠、外加羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80°C干燥6小时，过80目筛粉碎；(C)将已过筛的碳酸钙、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在混合器中混合均勻；(D)将已过筛的阿托伐他汀钙脂质体与已混合均勻的碳酸钙、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(E)将聚维酮K30用纯化水制成10%的聚维酮K30溶液，做黏合剂用；(F)将已混合均勻的各种原辅料，加入聚维酮K30溶液中制软材，过18目筛制粒，60°C烘干，过16目筛整粒，制得阿托伐他汀钙脂质体颗粒I；(G)将外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和阿托伐他汀钙脂质体颗粒I在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻，制得阿托伐他汀钙脂质体颗粒II，备用；(H)测定阿托伐他汀钙脂质体颗粒II中的主药含量，计算片重；(I)使用旋转压片机将阿托伐他汀钙脂质体颗粒II压制成10000片。实施例7包含阿托伐他汀钙脂质体的胶囊剂<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将微晶纤维素、聚维酮Κ30、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠、外加羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80°C干燥6小时，过80目筛粉碎；(C)将已过筛的微晶纤维素、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在混合器中混合均勻；(D)将已过筛的阿托伐他汀钙脂质体与已混合均勻的微晶纤维素、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(E)将聚维酮K30用纯化水制成10%的聚维酮K30溶液，做黏合剂用；(F)将已混合均勻的各种原辅料，加入聚维酮K30溶液中制软材，过24目筛制粒，60°C烘干，过18目筛整粒，制得阿托伐他汀钙脂质体颗粒I；(G)将外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和阿托伐他汀钙脂质体颗粒I在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻，制得阿托伐他汀钙脂质体颗粒II，备用；(H)测定阿托伐他汀钙脂质体颗粒II中的主药含量，计算粒重；(I)使用胶囊分装机将阿托伐他汀钙脂质体颗粒II分装成胶囊剂，制成10000粒。实施例8包含阿托伐他汀镁脂质体的分散片<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀镁脂质体粉碎，过80目筛；(B)将甘露醇、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80°C干燥6小时，过100目筛粉碎，然后混合均勻；(C)将已过筛的阿托伐他汀镁脂质体与已混合均勻的甘露醇、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料；(E)将已压实物料过18目筛碾磨形成已碾磨物料；(F)将已碾磨物料混合形成阿托伐他汀镁脂质体颗粒，备用；(G)使用旋转压片机将阿托伐他汀镁脂质体颗粒压制成10000片的分散片。实施例9包含阿托伐他汀钙脂质体的片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将微晶纤维素、聚维酮Κ30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于60°C干燥6小时，过100目筛粉碎，然后混合均勻；(C)将已过筛的阿托伐他汀钙脂质体和已混合均勻的微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(D)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压直接制成片剂，制成10000片，控制片剂硬度为4.06.Okg；(E)用欧巴代II和适量纯化水搅拌均勻制成包衣液，将上述所压制的片剂进行薄膜包衣。实施例10包含阿托伐他汀钙脂质体的颗粒剂原辅料名称剂量l(mg)|剂量2(mg)|剂量3(mg)|剂量4(mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将甘露醇、三氯蔗糖分别于60°C80°C干燥6小时，过80目筛粉碎，然后混合均勻；(C)将已过筛的阿托伐他汀钙脂质体和已混合均勻的甘露醇、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50%乙醇溶液中，制成10%的聚维酮K30乙醇溶液，作为粘合剂用；(E)将已混合均勻的各种原辅料和处方量的草莓香精，加入10%的聚维酮K30乙醇溶液中制软材，过24目筛制粒，55°C烘干，18目整粒，制得阿托伐他汀钙脂质体颗粒；(F)将干燥的阿托伐他汀钙脂质体颗粒使用颗粒分装机分装成颗粒剂，制成10000袋，即得。实施例11包含阿托伐他汀钙脂质体的口腔崩解片<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将微晶纤维素、甘露醇、聚维酮Κ30、碳酸氢钠、三氯蔗糖分别于60°C80°C干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均勻；(C)将已过筛的阿托伐他汀钙脂质体和已混合均勻的微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50%乙醇溶液中，制成10%聚维酮K30的50%乙醇溶液，作为粘合剂；(E)将已混合均勻的各种原辅料，加入10%聚维酮K30的50%乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55°C烘干，16目整粒，制得阿托伐他汀钙脂质体颗粒；(F)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用Φ8πιπι冲头压制成口腔崩解片，制成10000片，即得。实施例12包含阿托伐他汀钙脂质体的滴丸<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将处方量的PEG6000和聚山梨酯80混勻后加热至55°C60°C使熔融；(C)将阿托伐他汀钙脂质体加至熔融液中搅拌均勻，移至漏斗中，55°C60°C保温，调节滴斗大小，以-20-5的二甲基硅油或液体石蜡为冷却相，进行滴制，制成10000丸，过滤、洗涤、选丸，即可。一次口服10丸，一日一次。实施例13包含阿托伐他汀钙脂质体的咀嚼片<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将硬脂酸镁、三氯蔗糖、甘露醇和山梨醇分别于60°C80°C干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均勻；(C)将已过筛的阿托伐他汀钙脂质体和已混合均勻的硬脂酸镁、三氯蔗糖、甘露醇、山梨醇在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50%乙醇溶液中，制成10%聚维酮K30的50%乙醇溶液，作为粘合剂；(E)将已混合均勻的各种原辅料和处方量的0.5%胭脂红溶液、0.25%柠檬黄溶液、草莓香精，加入10%聚维酮K30的50%乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55°C烘干，16目整粒，制得阿托伐他汀钙脂质体颗粒；(F)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用Φ8πιπι冲头压制成咀嚼片，制成10000片，即得。实施例14包含阿托伐他汀钙脂质体和苯磺酸氨氯地平的片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将苯磺酸氨氯地平于80°C干燥6小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的阿托伐他汀钙脂质体在混合器中按等量递加法混合均勻；(C)将碳酸钙、聚维酮K30、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠、外加羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80°C干燥6小时，过100目筛粉碎；(D)将已过筛的碳酸钙、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在混合器中混合均勻；(E)将已混合均勻的阿托伐他汀钙脂质体、苯磺酸氨氯地平，与已混合均勻的碳酸钙、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(F)将聚维酮K30用纯化水制成10%的聚维酮K30溶液，做黏合剂用；(G)将已混合均勻的各种原辅料，加入聚维酮K30溶液中制软材，过24目筛制粒，60°C烘干，过18目筛整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒I；(H)将外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒I在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻，制得氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒II，备用；(I)测定氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒II中的两主药含量，计算片重；(J)使用旋转压片机将氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒II压制成10000片。实施例15包含阿托伐他汀钙脂质体和苯磺酸氨氯地平的胶囊剂<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将苯磺酸氨氯地平于80°C干燥6小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的阿托伐他汀钙脂质体在混合器中按等量递加法混合均勻；(C)将微晶纤维素、聚维酮K30、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠、外加羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80°C干燥6小时，过100目筛粉碎；(D)将已过筛的微晶纤维素、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在混合器中混合均勻；(E)将已混合均勻的阿托伐他汀钙脂质体、苯磺酸氨氯地平，与已混合均勻的微晶纤维素、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(F)将聚维酮K30用50%乙醇溶液制成10%的聚维酮K30乙醇溶液，做黏合剂用；(G)将已混合均勻的各种原辅料，加入聚维酮K30乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，60°C烘干，过16目筛整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒I；(H)将外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒I在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻，制得氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒II，备用；(I)测定氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒II中的两主药含量，计算粒重；(J)使用胶囊分装机将氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒II分装成胶囊剂，制成10000粒。实施例16包含阿托伐他汀钙脂质体和苯磺酸氨氯地平的分散片<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将苯磺酸氨氯地平于80°C干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的阿托伐他汀脂质体在混合器中按等量递加法混合均勻；(C)将甘露醇、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80°C干燥6小时，过100目筛粉碎，然后混合均勻；(D)将已混合均勻的阿托伐他汀钙脂质体、苯磺酸氨氯地平，与已混合均勻的甘露醇、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(E)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料；(F)将已压实物料过24目筛碾磨形成已碾磨物料；(G)将已碾磨物料混合形成氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒；(H)使用旋转压片机将氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒压制成分散片，制成10000片，即可。实施例17包含阿托伐他汀钙脂质体和苯磺酸氨氯地平的片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将苯磺酸氨氯地平于80°C干燥6小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的阿托伐他汀钙脂质体在混合器中按等量递加法混合均勻；(C)将微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80°C干燥6小时，过100目筛粉碎，然后在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均勻；(D)将已混合均勻的阿托伐他汀钙脂质体、苯磺酸氨氯地平，和已混合均勻的微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(E)测定主药含量，计算片重，用旋转压片机直接制成片剂，制成10000片，控制片剂硬度为4.O10.Okg；(F)用欧巴代II和适量纯化水搅拌均勻制成包衣液，将上述所压制的片剂进行薄膜包衣。实施例18包含阿托伐他汀钙脂质体和苯磺酸氨氯地平的颗粒剂<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将苯磺酸氨氯地平于60°C80°C干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的阿托伐他汀钙脂质体在混合器中按等量递加法混合均勻；(C)将甘露醇、三氯蔗糖分别于60°C80°C干燥4小时，过80目筛粉碎，然后混合均勻；(D)将已混合均勻的阿托伐他汀钙脂质体、苯磺酸氨氯地平，和已混合均勻的甘露醇、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(E)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50%乙醇溶液中，制成10%聚维酮K30的50%乙醇溶液，作为粘合剂；(F)将已混合均勻的各种原辅料和处方量的草莓香精，加入10%聚维酮K30的50%乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55°C烘干，16目整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒；(G)将氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒使用颗粒分装机分装成颗粒剂，制成10000袋，即得。实施例19包含阿托伐他汀钙脂质体和苯磺酸氨氯地平的口腔崩解片<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将苯磺酸氨氯地平于80°C干燥4小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的阿托伐他汀钙脂质体在混合器中按等量递加法混合均勻；(C)将微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖分别于80°C干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均勻；(D)将已混合均勻的阿托伐他汀钙脂质体、苯磺酸氨氯地平，和已混合均勻的微晶纤维素、甘露醇、聚维酮K30、碳酸氢钠、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(E)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50%乙醇溶液中，制成10%聚维酮K30的50%乙醇溶液，作为粘合剂；(F)将已混合均勻的各种原辅料，加入10%聚维酮K30的50%乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55°C烘干，16目整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒；(G)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用旋转压片机压制成口腔崩解片，制成10000片，即得。实施例20包含阿托伐他汀钙脂质体和苯磺酸氨氯地平的滴丸<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将苯磺酸氨氯地平于80°C干燥6小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的阿托伐他汀钙脂质体在混合器中按等量递加法混合均勻；(C)将PEG6000和聚山梨酯80混勻后加热至55°C60°C使熔融；(D)将已混合均勻的阿托伐他汀钙脂质体和苯磺酸氨氯地平加至熔融液中搅拌均勻，移至漏斗中，55°C60°C保温，调节滴斗大小，以-20-5的二甲基硅油或液体石蜡为冷却相，进行滴制，制成10000丸，过滤、洗涤、选丸，即可。一次口服10丸，一日一次。实施例21包含阿托伐他汀钙脂质体和苯磺酸氨氯地平的咀嚼片<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>制备方法(A)将阿托伐他汀钙脂质体粉碎，过80目筛；(B)将苯磺酸氨氯地平于60°C干燥8小时，过100目筛粉碎，然后与已过筛的阿托伐他汀钙脂质体在混合器中按等量递加法混合均勻；(C)将硬脂酸镁、三氯蔗糖、甘露醇和微晶纤维素分别于80°C干燥6小时，过100目筛粉碎，然后混合均勻；(D)将已混合均勻的阿托伐他汀钙脂质体、苯磺酸氨氯地平，和已混合均勻的硬脂酸镁、三氯蔗糖、甘露醇、微晶纤维素在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(E)取处方量的聚维酮K30溶于适量的50%乙醇溶液中，制成10%聚维酮K30的50%乙醇溶液，作为粘合剂；(F)将已混合均勻的各种原辅料和处方量的0.5%胭脂红溶液、0.25%柠檬黄溶液、草莓香精，加入10%聚维酮K30的50%乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，60°C烘干，16目整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒；(G)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，使用旋转压片机将氨氯地平阿托伐他汀钙颗粒压制成咀嚼片，制成10000片，即得。实施例22包含阿托伐他汀钙脂质体和苯磺酸氨氯地平的单层片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>制备方法(I)阿托伐他汀钙脂质体颗粒的制粒(A)将阿托伐他汀钙脂质体过80目筛，粉碎；(B)将聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于80°C干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均勻；(C)将已过筛的阿托伐他汀钙脂质体和已混合均勻的聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料；(E)将已压实物料过18目筛碾磨形成已碾磨物料；(F)将已碾磨物料混合形成阿托伐他汀钙脂质体颗粒，备用；(II)苯磺酸氨氯地平颗粒的制粒(G)将苯磺酸氨氯地平于80°C干燥4小时，过80目筛粉碎；(H)将聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于80°C干燥4小时，过100目筛粉碎，然后混合均勻；(I)将已过筛的苯磺酸氨氯地平和已混合均勻的聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(J)将处方量的聚维酮K30用50%乙醇制成10%的聚维酮K30乙醇溶液，做黏合剂用；(K)将已混合均勻的各种原辅料，加入10%聚维酮K30的50%乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，60°C烘干，16目整粒，制得苯磺酸氨氯地平颗粒，备用；(III)压制成单层片剂(L)将制得的阿托伐他汀钙脂质体颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(M)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用旋转压片机压制成单层片剂，制成10000片，即得。实施例23包含阿托伐他汀钙脂质体和苯磺酸左旋氨氯地平的双层片剂\<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>制备方法(I)苯磺酸左旋氨氯地平颗粒的制粒(A)将苯磺酸左旋氨氯地平于80°C干燥6小时，过80目筛粉碎；(B)将聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于80°C干燥6小时，过100目筛粉碎，然后混合均勻；(C)将已过筛的苯磺酸左旋氨氯地平与已混合均勻的聚维酮K30、碳酸钙、微粉硅胶、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料；(E)将已压实物料过18目筛碾磨形成已碾磨物料；(F)将已碾磨物料混合形成苯磺酸左旋氨氯地平颗粒，备用；(G)测定苯磺酸左旋氨氯地平颗粒中间体含量，根据检验结果计算分装重量；(II)阿托伐他汀钙脂质体颗粒的制粒(H)将阿托伐他汀钙脂质体过80目筛粉碎；(I)将聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于80°C干燥6小时，过100目筛粉碎，然后混合均勻；(J)将已过筛的阿托伐他汀钙脂质体与已混合均勻的聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(K)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料；(L)将已压实物料过18目筛碾磨形成已碾磨物料；(M)将已碾磨物料混合形成阿托伐他汀钙脂质体颗粒，备用；(N)测定阿托伐他汀钙脂质体颗粒中间体含量，根据检验结果计算分装重量；(III)压制成双层片剂(0)最后，使用双层旋转压片机将阿托伐他汀钙脂质体颗粒压制成第一层，随后将苯磺酸左旋氨氯地平颗粒压制成第二层，制成10000片，该双层片剂可任选地进行薄膜包衣。实施例24包封率的测定取实施例15制备的阿托伐他汀脂质体，高效液相色谱法检测阿托伐他汀的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12小时以上，装入层析柱内(200mmX10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，取实施例15制得的阿托伐他汀质体，加水使溶解，制成每Iml中约含有阿托伐他汀IOmg的溶液，分别取溶液1.0ml，加入层析柱顶部，用上述磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速1.2ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇苯甲醇=8l)50ml，混勻，高效液相色谱法检测阿托伐他汀的含量Ml。包封率％=Ml/MX100%。分别考察0、3、6、24个月，结果如下表包封率(％)实施例----0个月3个月6个月24个月实施例158.158.257.658.5实施例278.877.878.677.9实施例381.881.581.281.6实施例488.588.989.689.5实施例593.292.892.693.3显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。权利要求一种阿托伐他汀脂质体，其特征在于，所述的阿托伐他汀脂质体是由阿托伐他汀或其药学上可接受的盐和磷脂组成，其中磷脂的重量是阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的1～10倍。2.如权利要求1所述的阿托伐他汀脂质体，其特征在于，所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐优选为阿托伐他汀钙。3.如权利要求1、2任一项所述的阿托伐他汀脂质体，其特征在于，所述的磷脂选自氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷月旨、双肉豆蔻酸卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或多种。4.一种制备权利要求1至3任一项所述的阿托伐他汀脂质体的方法，其特征在于，所述的制备方法包括(1)将阿托伐他汀或其药学上可接受的盐与110倍的磷脂溶于120倍的有机溶剂中，混合均勻，记录体积，过滤，蒸发除去有机溶剂制得磷脂膜，干燥；(2)加入pH值为6.510.0的缓冲液，浸泡12小时，高速搅拌，520分钟后，向其中缓慢滴加用同样缓冲液溶解的、浓度为0.51.Omg/ml的聚维酮K3tl溶液，并补足缓冲液至原体积；(3)将上述脂质体混悬液用直径为0.8μm的微孔滤膜过滤，将得到的滤液冷冻干燥或喷雾干燥，即得阿托伐他汀脂质体。5.一种药物组合物，其特征在于，由权利要求1至4任一项所述的阿托伐他汀脂质体以及药学上可接受的载体组成。6.一种药物组合物，其特征在于，由权利要求1至4任一项所述的阿托伐他汀脂质体和氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成。7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀脂质体优选为阿托伐他汀钙脂质体，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐优选为苯磺酸氨氯地平。8.包含权利要求1至7任一项所述的阿托伐他汀脂质体的片剂、胶囊剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或分散片。9.一种制备权利要求5、8任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述的制备方法包括(A)将阿托伐他汀脂质体粉碎，过筛；(B)将稀释剂、内加崩解剂、外加崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、溶解度促进剂分别进行干燥，过筛粉碎；(C)将已过筛的稀释剂、内加崩解剂、助流剂、溶解度促进剂在混合器中混合均勻；(D)将已过筛的阿托伐他汀脂质体和已混合均勻的上述辅料在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(E)将黏合剂用水或乙醇水溶液制成215%的黏合溶液，做黏合用；(F)将已混合均勻的各种原辅料，加入黏合溶液中制软材，过筛制粒，烘干，整粒，制得阿托伐他汀脂质体颗粒I；(G)将外加崩解剂、润滑剂和阿托伐他汀脂质体颗粒I在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻，制得阿托伐他汀脂质体颗粒II，备用；(H)测定阿托伐他汀脂质体颗粒II中的主药含量，计算片重或粒重；(I)使用旋转压片机将阿托伐他汀脂质体颗粒II压制成片剂或分散片，或者使用胶囊分装机将阿托伐他汀脂质体颗粒II分装成胶囊剂。10.一种制备权利要求6至8任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述的制备方法包括(A)将阿托伐他汀脂质体粉碎，过筛；(B)将氨氯地平或其药学上可接受的盐进行干燥，过筛粉碎，然后与已过筛的阿托伐他汀脂质体在混合器中按等量递加法混合均勻；(C)将稀释剂、内加崩解剂、外加崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、溶解度促进剂分别进行干燥，过筛粉碎；(D)将已过筛的稀释剂、内加崩解剂、助流剂、溶解度促进剂在混合器中混合均勻；(E)将已混合均勻的阿托伐他汀脂质体、氨氯地平或其药学上可接受的盐，和已混合均勻的上述辅料在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻；(F)将黏合剂用水或乙醇水溶液制成215%的黏合溶液，做黏合用；(G)将已混合均勻的各种原辅料，加入黏合溶液中制软材，过筛制粒，烘干，整粒，制得氨氯地平阿托伐他汀颗粒I；(H)将外加崩解剂、润滑剂和氨氯地平阿托伐他汀颗粒I在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均勻，制得氨氯地平阿托伐他汀颗粒II，备用；(I)测定氨氯地平阿托伐他汀颗粒II中的两主药含量，计算片重或粒重；(J)使用旋转压片机将氨氯地平阿托伐他汀颗粒II压制成片剂或分散片，或者使用胶囊分装机将氨氯地平阿托伐他汀颗粒II分装成胶囊剂。全文摘要本发明涉及一种阿托伐他汀脂质体、其制备方法以及含有它的药物组合物，所述的药物组合物的活性成分为阿托伐他汀和/或氨氯地平。本发明的阿托伐他汀脂质体由阿托伐他汀或其药学上可接受的盐和磷脂组成，其中磷脂的重量是阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的1～10倍。由阿托伐他汀脂质体制备的药物组合物，不仅符合中国药典要求，而且具有比普通阿托伐他汀药物组合物溶出更迅速、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点。文档编号A61P3/06GK101804029SQ20101017278公开日2010年8月18日申请日期2010年5月15日优先权日2010年5月15日发明者王丽燕申请人:王丽燕