专利名称：嘧啶并噁唑衍生物的一种制备方法及其在医学上的用途的制作方法
技术领域：
本专利涉及-
的用途。
-种制备嘧啶并噁唑衍生物和其相关中间体的方法，以及其在医学上
背景技术：
噁唑环是一类结构稳定的杂环，在许多天然产物结构中被发现。因其具有对人体 低毒、高效等优良的生物活性，而被广泛应用于药物分子设计，药物合成以及药物生物活性 研究等领域。杂环并噁唑类结构小分子化合物近年来被开发应用于多个药物治疗领域，如 抗肿瘤，抗炎，抗菌等，具有很好的药物开发的前景。
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1. (Synthesis，1，1990，P64_66)以2_氯_3_氨基吡啶为原料，与酰氯酰化反应之后， 在三甲基硅多磷酸盐催化条件下加热至180度，缩合，构建噁唑环得到终产物。此方法环合 噁唑环时反应温度过高，且三甲基硅多磷酸盐价格较为昂贵，不利于工业化生产。2. (Synthesis, 13，2003，P2033 测)使用2_氨基_3_溴吡啶为原料，酰化后，使用 在氨基钠/叔丁醇钠强碱条件下环合噁唑环。缺陷是强碱条件易于产生副产物，反应产率 不高。3. (Tetrahedron Letters，48，2007，P2295_2298)用 2_ 氨基 _3_ 羟基吡啶与羧酸在微 波条件下，高温下一步直接环合。缩短了反应时间，简化了操作，但反应在微波下进行，对反 应条件要求较高，且产物收率因底物不同而差异很大。
发明内容
1.本发明的目的在于研发一种制备2，7位取代的嘧啶并噁唑类衍生物的方法，克 服诸多以前报道的杂环并噁唑构建方法中存在的反应条件苛刻，试剂昂贵，产率较低等缺
点ο为解决以上问题，提供技术方法如下a)将式I化合物与式II化合物溶于反应溶剂中，加少量酸催化，进行N-烃化缩合 反应，生成式III化合物；b)碱性条件下，将式III化合物溶于反应溶剂中，搅拌充分后，0度条件下缓慢滴加 式IV化合物至体系中，进行酰化取代，生成式V化合物；C)式V化合物在金属和碱性配体催化下，经环合反应，得到具有式VI的嘧啶并噁 唑类衍生物；
R1-R5为氢、卤素、Cl ClO烷基、Cl ClO烷氧基、硝基、氨基、羟基、Cl ClO烧
基酰基、苯甲酰基、N-苯基脲基；R6-R10为氢、卤素、Cl ClO烷基、Cl ClO烷氧基、硝基、氨基、羟基；η 为 0 或 1 或 2。本发明的关键在于由式V化合物合成式VI化合物，即嘧啶并噁唑环的构建。合成 中设计使用在无机碱催化条件下，卤代亚铜与含氮碱性配体形成螯合中间体，去促进酰胺 底物(式V化合物)形成噁唑环(式VI化合物)的催化环合。优选使用碳酸钾、碘化亚铜、 Ν，Ν，- 二甲基乙二胺作为反应催化剂，式V化合物与碳酸钾、碘化亚铜、Ν，Ν’ - 二甲基乙二 胺投料摩尔比为1 2 10 0.05 0.2 0.1 0.2。反应溶剂优选四氢呋喃。 本发明提供了一种简便、高效合成嘧啶并噁唑衍生物的方法，与现有其他方法相 比，该方法优点如下a)操作简便，无需特殊反应设备，全部反应均在室温或回流情况下进行，反应条件 温和。b)所有反应试剂和反应溶剂均为实验室常规试剂，经济易得。c)整个合成采用先在7位进行氨基取代，再进行噁唑环构建的方法，由三步反应 组成，每步收率均在80%以上。其中，式V化合物合成式VI化合物一步，即噁唑环的构建，不 同底物的最终收率均在90%以上。2.本发明的另一目的在于在式VI化合物中，探索发现具有抑制肿瘤新生血管生 成的苗头化合物。药理试验显示，式VI化合物大多对于与肿瘤新生血管生长密切相关的 VEGF-HUVEC细胞(内皮细胞生长因子诱导的人脐静脉内皮细胞)有较强的增殖抑制作用，
从而阻止了依赖足够血管供应的肿瘤生长，阻止了转移瘤的形成。
表1部分式VI化合物对VEGF-HUVEC细胞增殖抑制实验结果
具体实施例方式本发明可由下列实施例得到进一步阐述，但并不是限制本发明。实施例1a)式III化合物(R3 = Cl，η = 0，中间体III _a)的制备于反应瓶依次加入4，6- 二氯-2-甲基-5-氨基嘧啶5g，对氯苯胺4. 5g，乙醇/水 混合溶液(乙醇水=1 8) 45ml，室温条件下缓慢滴加0. 5ml浓盐酸至反应体系中，加热 至回流，搅拌反应6小时，之后停止加热，室温搅拌反应1小时。析出大量固体，抽虑，滤饼 用石油醚和水分别洗涤，真空干燥，得灰色固体6. 4g，收率85%。b)式V化合物(R3 = Cl，R8 = Cl，η = 0，中间体V _a)的制备在50ml无水二氯甲烷溶液中加入2. 7g中间体III _a和1. 2ml无水吡啶，搅拌均勻 后，0度条件下，缓慢滴加1.4ml对氯苯甲酰氯，室温反应2小时。析出大量固体，抽虑。滤 饼用二氯甲烷和石油醚混合溶液(二氯甲烷石油醚=1 10)重结晶。真空干燥得白色 固体3. 3g，收率81%。c)式VI化合物(R3 = Cl，R8 = Cl，η = 0，终产物VI -a)的制备在15ml四氢呋喃溶液中加入2. 2g中间体V _a，2g碳酸钾，0. 06ml (50mg)N，N，-二 甲基乙二胺，60mg碘化亚铜，氮气保护，加热至65度反应4小时。趁热抽虑，滤液柱层析分 离(展开剂为二氯甲烷石油醚=1 2)，得白色固体1.85g，收率92%。1H NMR(⑶C13) δ 8. 75 (s，1Η)，8. 24 (d, 2H, J = 6. 6Hz)，7. 78 (d, 2H J = 8. 7Hz)，7. 52 (d, 2H, J = 6. 6Hz)，
7.37 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，2. 73 (s, 3H) ；EI-MS 370/372 (M+) ·实施例2a)式III化合物(R3 = CH3, η = 0，中间体III _h)的制备于反应瓶依次加入4，6- 二氯-2-甲基-5-氨基嘧啶5g，对甲基苯胺3. 7g，乙醇/ 水混合溶液(乙醇水=1 8) 45ml，室温条件下缓慢滴加0. 5ml浓盐酸至反应体系中，加 热至回流，搅拌反应6小时，之后停止加热，室温搅拌反应1小时。析出大量固体，抽虑，滤 饼用石油醚和水分别洗涤，真空干燥，得灰色固体6. 6g，收率95 %。b)式V化合物(R3 = CH3, R8 = NO2, η = 0，中间体V _h)的制备在50ml无水二氯甲烷溶液中加入2. 5g中间体III _h和1. 2ml无水吡啶，搅拌均勻 后，0度条件下，缓慢加入2. 2g对硝基苯甲酰氯，室温反应5小时。析出大量固体，抽虑。滤 饼用二氯甲烷和石油醚混合溶液(二氯甲烷石油醚=1 10)重结晶。真空干燥得淡黄 色固体3. 2g，收率80%。c)式VI化合物(R3 = CH3, R8 = NO2, η = 0,终产物VI _h)的制备在15ml四氢呋喃溶液中加入2g中间体V _h，2g碳酸钾，0. 06ml (50mg)N, N，- 二 甲基乙二胺，60mg碘化亚铜，氮气保护，加热至65度反应6小时。趁热抽虑，滤液柱层析分 离(展开剂为二氯甲烷)，得淡黄色固体1.65g，收率91%。1H NMR(CDCl3) δ 8.75 (s，1H)，
8.40 (d, 2H J = 9. 0Hz)，8. 33 (d, 2H J = 9. OHz)，7. 67 (d, 2H J = 8. IHz)，7. 24 (d, 2HJ = 8. IHz)，2. 73 (s，3H)，2. 39 (s, 3H) ；EI-MS 361 (M+)。实施例3a)式III化合物( I Ο η = 0，中间体III _k)的制备
R3= 0 ，
于反应瓶依次加入4，6- 二氯-2-甲基-5-氨基嘧啶5g，4_N_苯基脲基苯胺7. 7g， 乙醇/水混合溶液(乙醇水=1 5) 60ml，室温条件下缓慢滴加Iml浓盐酸至反应体系 中，加热至回流，搅拌反应6小时，之后停止加热，室温搅拌反应1小时。析出大量固体，抽 虑，滤饼用石油醚和水分别洗涤，真空干燥，得淡褐色固体8. 4g，收率81 %。b)式V化合物(—T Tj R8 = OCH3, η = 0，中间体V _k)的制备在50ml无水二氯甲烷溶液中加入3. 7g中间体III _k和1. 2ml无水吡啶，搅拌均勻 后，0度条件下，缓慢滴加1.6ml对甲氧基苯甲酰氯，室温反应2小时。析出大量固体，抽虑。 滤饼用二氯甲烷和石油醚混合溶液(二氯甲烷石油醚=1 10)重结晶。真空干燥得淡 黄色固体4. 4g，收率87%。c)式VI化合物
R6 = OCH3, η = 0，终产物VI _k)的制备在25ml四氢呋喃溶液中加入2. 5g中间体V _k，Ig碳酸钾，0. 03ml (25mg) N，N，- 二 甲基乙二胺，30mg碘化亚铜，氮气保护，加热至65度反应4小时。趁热抽虑，滤液柱层析分 离(展开剂为二氯甲烷)，得淡黄色固体2. 15g，收率93%。1H NMR(DMSO) δ 8.67 (s，1H)， 8. ll(d，2H J = 8. 7Hz)，7. 80(d，2H J = 8. 7Hz)，7. 45 (t，4H)，7. 30(t，2H)，7. 19(d，2H J = 8. 4Hz)，6. 98 (s，2H)，3. 87 (s, 3H)，2. 75 (s, 3H) ；EI-MS 466 (M+)。实施例4a)式III化合物(η = 1，中间体III _n)的制备于反应瓶依次加入4，6- 二氯-2-甲基-5-氨基嘧啶5g，苄胺3. 9ml,乙醇/水混 合溶液(乙醇水=1 8) 45ml，室温条件下缓慢滴加0. 5ml浓盐酸至反应体系中，加热至 回流，搅拌反应6小时，之后停止加热，室温搅拌反应1小时。析出大量固体，抽虑，滤饼用 石油醚和水分别洗涤，真空干燥，得黄褐色固体6. 5g，收率93%。b)式V化合物(R8 = OCH3, η = 1，中间体V -η)的制备在50ml无水二氯甲烷溶液中加入2. 5g中间体III_n和1. 2ml无水吡啶，搅拌均勻 后，0度条件下，缓慢滴加1.6ml对甲氧基苯甲酰氯，室温反应2小时。析出大量固体，抽虑。 滤饼用二氯甲烷和石油醚混合溶液(二氯甲烷石油醚=1 10)重结晶。真空干燥得褐 色固体3. 4g，收率88%。c)式VI化合物(R8 = OCH3, η = 1，终产物VI -η)的制备在15ml四氢呋喃溶液中加入1. 9g中间体V _n，2g碳酸钾，0. 06ml (50mg)N，N，-二 甲基乙二胺，60mg碘化亚铜，氮气保护，加热至65度反应4小时。趁热抽虑，滤液柱层析分 离(展开剂为二氯甲烷石油醚=1 2)，得淡黄固体1.558，收率90%。1H NMR(⑶Cl3) δ 8. 08 (d, 2H J = 8. 7Hz)，7. 34 (m, 5H)，7. 00 (d, 2H J = 8. 7Hz)，4. 95 (s, 2H)，4. 95 (bs, 1H)， 3. 88(s，3H)，2. 64(s，3H) ；EI-MS 346 (M+)。
权利要求
一种制备嘧啶并噁唑衍生物的方法，该方法包括a)将式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物进行N 烃化缩合反应，生成式Ⅲ化合物；b)碱性条件下，式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物进行酰化反应，生成式Ⅴ化合物；c)式Ⅴ化合物在金属和碱性配体催化下，经环合反应，得到具有式Ⅵ的嘧啶并噁唑类衍生物；R1 R5为氢、卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、硝基、氨基、羟基、C1～C10烷基酰基、苯甲酰基、N 苯基脲基；R6 R10为氢、卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、硝基、氨基、羟基；n为0或1或2。FSA00000199048800011.tif
2.根据权利要求1的制备方法，步骤b)中的碱为有机碱。
3.根据权利要求2的制备方法，其中所述的有机碱为吡唳、三乙胺、4-二甲氨基吡唳、 1-羟基_苯并-三氮唑或N，N- 二异丙基乙胺。
4.根据权利要求3的制备方法，其中所述的有机碱优选吡啶。
5.根据权利要求1的制备方法，步骤c)中的金属为卤化亚铜。
6.根据权利要求5的制备方法，其中所述的金属优选碘化亚铜。
7.根据权利要求1的制备方法，步骤c)中的碱性配体为含氮配体。
8.根据权利要求7的制备方法，其中所述的含氮配体为L-脯氨酸、1，10-菲罗啉、N， N’ - 二甲基乙二胺，8-羟基喹啉。
9.根据权利要求8的制备方法，其中所述的含氮配体优选N，N’- 二甲基乙二胺。
10.权利要求1中的化合物VI与药学上可接受的载体在制备治疗肿瘤新生血管生成以 (1. 一种制备嘧啶并噁唑衍生物的方法，该方法包括a)将式I化合物与式II化合物进行N-烃化缩合反应，生成式III化合物；b)碱性条件下，式III化合物与式IV化合物进行酰化反应，生成式V化合物；C)式V化合物在金属和碱性配体催化下，经环合反应，得到具有式VI的嘧啶并噁唑类 衍生物； 及对肿瘤细胞增殖、迁移具有抑制作用的药物中的用途。
全文摘要
本专利涉及一种与抑制肿瘤新生血管生成相关的嘧啶并噁唑衍生物的合成方法和医学用途。制备由2-甲基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶为起始原料，经N-烃化缩合、酰化、闭环三步反应制得。方法操作简便，反应条件温和，原料及反应试剂经济易得，各步产率均较高。这类化合物主要应用于抑制肿瘤新生血管生成。
文档编号A61P35/00GK101899057SQ20101023250
公开日2010年12月1日 申请日期2010年7月21日 优先权日2010年7月21日
发明者孙丽萍, 尤启冬, 徐丹 申请人:中国药科大学