专利名称：苯并氮杂环羟乙基胺类化合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，涉及一种新颖的苯并氮杂环羟乙基胺类化合物，具体地，如式(I)所示。本发明还涉及该类化合物的制备方法、含有该类化合物的药物组合物、 以及所述化合物在制备治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病尤其是阿尔茨海默病的药物中的用途。
权利要求
1.式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中，所述芳基选自苯基、萘基、和四氢萘基；所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、 吡啶基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、喋啶基、噌啉基、2，3- 二氮杂萘基、二氮杂萘基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、和苯并噻二唑基；所述杂环基选自吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、二氧戊环基、 二氧杂环己基、氧硫杂环戊基、氧硫杂环己基、二噻烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5_四氢-1H-3-苯并氮杂罩、和四氢异喹啉基。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中， -A-B-选自-CH = CH-、- (CH2) 2_、-CH = N-、CH2-NH-, -N = CH-、和-NH-CH2-；R1 为 SO2-R5 或 CO-R5 ； R2为CV6烷基或-C。_6烷基-芳基； R3为-C3_1(l环烷基或-Cch6烷基-芳基； R4选自氢、CV6烷基、卤素、NR6R7JP -OR6 ； m表示2 ；R5选自-Cch6烷基-OR6、-Cch6烷基-NR6R7、CV6烷基、-Cch6烷基-芳基、和-Cch6烷基-杂芳基；其中可任选地，R5中的芳基、杂芳基或杂环基可在不同取代位置被一个下列基团所取代卤素、-CQ_6 烷基-OR6、-CQ_6 烷基-NR6R7、或-CQ_6 烷基-CONR6R7 ；R6，R7分别独立地选自氢、Cp6烷基、C3_1(1环烷基、-Cch6烷基-芳基、-Cch6烷基-杂芳基、 和-Cch6烷基-杂环基； 其中，所述杂芳基选自如下的结构噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、稠合芳环族基团等，其中，稠合芳环族基团包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和苯并异噻唑基；并且所述杂环基选自如下的结构吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、 哌嗪基、吗啉基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、和四氢吡啶基。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中， -A-B-为-CH = CH-；R1 为 SO2-R5 ； R2为苄基；R3选自苄基、甲氧基苄基、和环丙基； R4为氢; m表示2 ；R5选自苯基、甲氧基苯基、丙基、噻吩基、苄胺酰基-苯基、乙基-苯基、以及被一个氟或氯取代的苯基。
5.根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中，所述式(I)化合物选自如下的化合物N-_[(1S，2R).-3-环丙基氨基_-2-羟基--ι-苄基]--1-甲磺酰基-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-环丙基氨基_-2-羟基--1-苄基]--1-苯磺酰基-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-节基氨基~2"-羟基-1--苄基]-1--苯磺酰基-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-节基氨基~2"-羟基-1--苄基]-1--(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-节基氨基~2"-羟基-1--苄基]-1--(4_氟-苯磺酰基)-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-节基氨基~2"-羟基-1--苄基]-1--(3-氯-苯磺酰基)-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-节基氨基~2"-羟基-1--苄基]-1--(1-丙磺酰基)-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-节基氨基~2"-羟基-1--苄基]-1--(2-噻吩基-磺酰基)-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-环丙基氨基_-2-羟基_-1-苄基]_-l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲酰胺；N- [ (1S，2R) -3-环丙基氨基-2-羟基-1-苄基]-1- (2-噻吩基-磺酰基)-4-甲酰胺；N- [ (1S，2R) -3- (3-甲氧基-苄基)氨基-2-羟基-1-苄基]-1-苯磺酰基-4-甲酰胺；N-[(lS，2R)-3-(3-甲氧基-苄基)氨基-2-羟基-1-苄基]-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲酰胺；N-[(lS，2R)-3-(3-甲氧基-苄基)氨基-2-羟基-1-苄基]-l-(3-氯-苯磺酰基)-4_甲酰胺；N-[(lS，2R)-3-(3-甲氧基-苄基)氨基-2-羟基-1-苄基]-1-(1-丙磺酰基)-4_甲酰胺；以及N- [ (1S，2R) -3-苄基氨基-2-羟基-1-苄基]-1-[3-(苄胺酰基-)-苯磺酰基)~4~甲酰胺。
6.权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤以二甲基甲酰胺和/或二氯甲烷作为溶剂，以碳二亚胺和/或HOBt作为缩合剂，在三乙胺存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，反应温度在0°C和室温之间，
7.—种药物组合物，其含有权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，以及药学上可接受的载体或辅料；可选地，所述药物组合物还含有如下物质中的至少一种乙酰胆碱酯酶抑制剂、针对β “淀粉样蛋白聚集的抑制剂、Y “分泌酶抑制剂、α -分泌酶激动剂、消炎剂、以及抗氧化剂。
8.权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物作为BACEl抑制剂的用途。
9.权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物在制备降低哺乳动物大脑中的淀粉样蛋白的药物中的用途。
10.权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物在制备治疗阿尔茨海默病、帕金森病、或唐氏综合症的药物中的用途。
全文摘要
本发明属于医药化工领域，涉及一种苯并氮杂环羟乙基胺类化合物，具体地，如式(I)所示。本发明还涉及该类化合物的制备方法、含有该类化合物的药物组合物、所述化合物作为BACE1抑制剂的用途、以及所述化合物在制备降低β-淀粉样蛋白的药物，或者治疗阿尔茨海默病、帕金森病、或唐氏综合症的药物中的用途。
文档编号A61P25/16GK102344402SQ20101024689
公开日2012年2月8日 申请日期2010年7月30日 优先权日2010年7月30日
发明者何军林, 刘克良, 赵侃 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所