专利名称：一种高生物利用度的水飞蓟宾葡甲胺肠溶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种高生物利用度的水飞蓟宾葡甲胺肠溶制 剂及其制备方法。
背景技术：
水飞蓟宾(siIybin或silibinin)是从菊科植物水飞蓟(Silybum marianum Gaertn)果实中提取分离得到的一种黄酮类化合物，有良好的治疗高血脂症，消除自由基， 抗肝脂质过氧化作用，是疗效确切的肝损伤修复药。但由于其在水中溶解度差，脂溶性也很 差，口服生物利用度很低。为了改善水飞蓟宾的水溶性，已有人将水飞蓟宾与葡甲胺(1-甲 胺基-1-去氧山梨醇)结合成水飞蓟宾葡甲胺。水飞蓟宾葡甲胺，英文名称Silybin Meglumine，化学名称为2_[2，3_ 二 氢-2- (4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-(羟基甲基)-1，4-苯并二恶英-6-基]-2，3- 二氢-3，， 5，7_三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，本品为黄色无定形粉末，几乎无臭，味微苦带涩，有引 湿性。在水中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在氯仿中极微溶解。本品的分子 式为C32H39O15N,分子量为677. 66。研究发现37°C时，水飞蓟宾在水中的饱和溶解度为32.46μβ/πι1，水飞蓟宾葡甲 胺在水中的饱和溶解度为4. 56mg/ml。目前临床应用的有水飞蓟宾葡甲胺片剂和胶囊剂，为了提高其生物利用度，目前 已有的专利如下治疗肝炎的水飞蓟宾葡甲胺分散片及其制备方法(CN 100348199C)，水 飞蓟宾葡甲胺口腔崩解片及其制备工艺(CN 1254240C)，水飞蓟宾葡甲胺盐滴丸的配方及 其制备工艺(CN1875962A)。虽然这些水飞蓟宾葡甲胺分散片、口腔崩解片及滴丸一定程度 上改善了水飞蓟宾的口服生物利用度，但其提高有限。
发明内容
本发明公开了一种高生物利用度的水飞蓟宾葡甲胺制剂，本发明公开了一种水飞 蓟宾葡甲胺肠溶制剂，由于它的剂型比较独特，所以使得水飞蓟宾葡甲胺在胃中不释放，但 在肠道可以迅速溶解、吸收，另外，通过将水飞蓟宾葡甲胺制成固体分散体，增加了水飞蓟 宾葡甲胺在水中的溶解度，从而增加了水飞蓟宾葡甲胺的吸收量，这种产品比普通片剂或 胶囊的生物利用度高，有利于肝病的治疗，并且制备工艺简单。为了进一步提高水飞蓟宾葡甲胺的生物利用度，通过比较各种给药途径，发现通 过十二指肠给药后水飞蓟宾葡甲胺的生物利用度明显高于其他口服途径。研究中我们按9. lmg/kg(以水飞蓟宾计)的剂量分别给大鼠灌胃给药和从十二指 肠直接给药后的AUC进行比较。血药经时浓度曲线结果见图1，数据通过3P97软件拟合计 算得到AUC，发现AUC十 二指肠给药/AUC灌胃给药= 2.38。从AUC比值的数据可以看出，将水飞蓟宾 葡甲胺制成肠溶制剂能明显提高水飞蓟宾葡甲胺的生物利用度。
在确定了水飞蓟宾葡甲胺制成肠溶制剂后，我们按常规方法设计将水飞蓟宾葡甲 胺加入药用辅料制备成颗粒、片剂或微丸后再包肠溶衣。在制备微丸时，我们首先尝试了通 过挤出滚圆的方法制备水飞蓟宾葡甲胺含药丸芯，然后在此基础上再包一层肠溶衣膜。结 果发现，由于水飞蓟宾葡甲胺具有中药浸膏的性质，用水或一定比例的乙醇溶液做粘合剂 很难制备合格的含药丸芯，最后放弃了此种工艺。其次，我们尝试采用空白丸芯上药法制备 水飞蓟宾葡甲胺肠溶微丸。结果发现水飞蓟宾葡甲胺虽然与水飞蓟宾相比，已经改善了其 水溶性，但是对于丸芯上药法来说，溶解度依然不够，只有4. 56mg/ml。如果直接用这样的溶 解度去制备含药丸芯，必然导致生产效率过低，一批制剂的生产时间过长。我们另外还尝试 了将水飞蓟宾葡甲胺配成混悬液直接进行上药，但是原料药粒径较大易堵住喷嘴。基于以上研究我们考虑采用增加药物在水中溶解度的方法，为其含药丸芯的制备 奠定基础。我们采用将水飞蓟宾葡甲胺制成固体分散体后再制备微丸，结果克服了上述制 备过程中的种种缺点。水飞蓟宾葡甲胺及其固体分散体在37°C水中的溶解度见表1。结果可以看出，所 制得的水飞蓟宾葡甲胺固体分散体在水中的饱和溶解度最高可达500mg/ml，与水飞蓟宾葡 甲胺在水中的饱和溶解度相比提高了近100倍。表1水飞蓟宾葡甲胺及其固体分散体在37°C水中的溶解度
溶解度(mg/ml)水水飞蓟宾葡甲胺4. 56水飞蓟宾葡甲胺固体分散体500研究中我们按9. lmg/kg(以水飞蓟宾计)的剂量将水飞蓟宾葡甲胺和水飞蓟宾葡 甲胺固体分散体分别给大鼠灌胃给药，血药经时浓度曲线结果见图2，数据通过3P97软件
十胃至1J AUC。胃% AUC水飞蓟宾葡甲胺固体分散体/AUC水飞蓟宾葡甲胺=1.28。 从AUC比值的数据可
以看出，将水飞蓟宾葡甲胺制成固体分散体能明显提高水飞蓟宾葡甲胺的生物利用度。基于上述的发明形成了本申请的技术方案。本发明的水飞蓟宾葡甲胺口服制剂，是将水飞蓟宾葡甲胺先制备成固体分散体， 再加入药用辅料制成颗粒、片剂或微丸，将颗粒、片剂或微丸包肠溶衣即得。将水飞蓟宾葡甲胺制备成固体分散体是常规技术，即将水飞蓟宾葡甲胺与常用的 固体分散体载体制得。可以是溶剂法、熔融法或研磨法等方法。固体分散体载体优选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚维酮Κ15、聚维酮Κ30、 聚维酮Κ90、泊洛沙姆188、微晶纤维素、聚氧乙烯、聚羧乙烯、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗 糖、壳聚糖、半乳糖、聚丙烯酸树脂类聚合物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤 维素、羧甲乙纤维素中的一种或几种。固体分散体载体更优选选自聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚维酮Κ15，聚维酮 Κ30，聚维酮Κ90中的一种或几种。水飞蓟宾葡甲胺与固体分散体载体的重量比优选1 0. 1 1 1。完成固体分散体的制备后，加入药用辅料制备成颗粒、微丸或片剂，再包肠溶衣即可。所述的药用辅料选自崩解剂和粘合剂。还可添加稀释剂、润滑剂等。所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中 的一种或几种。所述的粘合剂选自乙醇/水混合溶液、水、聚维酮K15，聚维酮K30，聚维酮K90、
羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。固体分散体和药用辅料的重量比优选1 2 1 6。本发明的肠溶包衣材料优选丙烯酸树脂。肠溶包衣材料增重优选5 25 %。本发明不仅克服了水飞蓟宾葡甲胺在制备上的种种困难，而且生物利用度高，水 飞蓟宾葡甲胺固体分散体的肠溶制剂与水飞蓟宾葡甲胺普通制剂比较，其生物利用度是普 通制剂的4. 27倍。见图3。
图1是水飞蓟宾葡甲胺大鼠灌胃给药和十二指肠给药的血浓经时曲线图2是水飞蓟宾葡甲胺和水飞蓟宾葡甲胺固体分散体大鼠灌胃给药的血浓经时 曲线图3是本发明水飞蓟宾葡甲胺固体分散体肠溶胶囊与市售水飞蓟宾葡甲胺普通 片的比格犬口服给药时的血浓经时曲线(η = 3)
具体实施例方式实施例1微丸水飞蓟宾葡甲胺聚维酮K3O (PVP Κ30)蔗糖微晶纤维素雅克宜(丙烯酸树脂L30D-55)上述原料市场上均有售，易购。以上重量为每颗胶囊所含的重量。其制备方法是按1000颗胶囊的量投料。步骤一，将水飞蓟宾葡甲胺置于茄形瓶 中，加无水乙醇于60°C使药物完全溶解，然后加入聚维酮K30溶解后将茄形瓶置于60°C抽 真空，除去无水乙醇，粉碎过筛溶于蒸馏水中，溶解后作为含药溶液备用，另称取蔗糖、微晶 纤维素的混合辅料置于流化床中，然后将含药溶液喷到混合辅料上，得到含药丸芯；步骤 二，称取雅克宜(丙烯酸树脂)用去离子水配成一定的固含量，搅勻，作为肠溶包衣液，然后 将包衣液喷到步骤一中所得微丸上，即得。实施例2微丸用量
用量 50mg 50mg 180mg 20mg 6 Omg
5
水飞蓟宾葡甲胺50mg
聚乙二醇4000 (PEG4000)IOmg 淀粉200mg羟丙基甲基纤维素IOmg 尤特奇(丙烯酸树脂L100-55)40mg上述原料市场上均有售，易购。以上重量为每个剂量所含的重量。其制备方法是按1000颗胶囊的量投料。步骤一，将水飞蓟宾葡甲胺与聚乙二醇 4000混勻后置于烧杯中，60°C使该混合物完全熔融，然后将熔融物低温骤冷固化，粉碎过 筛，溶于含有羟丙基甲基纤维素E3的蒸馏水中，溶解后作为含药溶液备用，另称取一定量 的空白淀粉丸芯置于流化床中，然后将含药溶液喷到空白丸芯上，得到含药丸芯；步骤二， 称取尤特奇(丙烯酸树脂L30D-55)用去离子水稀释成一定的固含量，搅勻，作为肠溶包衣 液，然后将包衣液喷到步骤一中所得微丸上，即得。实施例3片剂用量
水飞蓟宾葡甲胺50mg聚维酮K90(PVP K90) 15mg微晶纤维素 IOOmg 羧甲基淀粉钠5mg滑石粉 3mg 尤特奇(丙烯酸树脂L30D-55)20mg以上重量为每片所含的重量。其制备方法是按1000片的量投料。步骤一，将水飞蓟宾葡甲胺与聚维酮K90(PVP K90)混勻后置于球磨机中，速度为500转/分，时间为60分钟，然后取出粉碎过80目筛，与 剩余的辅料微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，滑石粉混勻，通过干法制粒后压片，得含药片芯；步 骤二，称取尤特奇(丙烯酸树脂L30D-55)用去离子水稀释成一定的固含量，搅勻，作为肠溶 包衣液，然后将包衣液喷到步骤一中所得片芯上，即得。实施例4胶囊用量水飞蓟宾葡甲胺50mg聚维酮K90(PVP K90)5mg微晶纤维素50mg滑石粉3mg尤特奇(丙烯酸树脂L30D-55)30mg以上重量为每颗胶囊所含的重量。其制备方法是按1000颗胶囊的量投料。步骤一，将水飞蓟宾葡甲胺与聚维酮 K90 (PVPK90)混勻后置于球磨机中，速度为600转/分，时间为30分钟，然后取出粉碎过80目筛，与剩余的辅料微晶纤维素，滑石粉混勻，直接灌装硬胶囊；步骤二，称取尤特奇(丙烯 酸树脂L30D-55)用去离子水稀释成一定的固含量，搅勻，作为肠溶包衣液，然后将包衣液 喷到步骤一中所得硬胶囊上，即得。实施例5胶囊 用量
水飞蓟宾葡甲胺聚维酮K90(PVP K90)微晶纤维素滑石粉 尤特奇(丙烯酸树脂L30D-55)以上重量为每颗胶囊所含的重量。其制备方法是按1000颗胶囊的量投料。步骤一，将水飞蓟宾葡甲胺与聚维酮 K90 (PVPK90)混勻后置于球磨机中，速度为600转/分，时间为90分钟，然后取出粉碎过80 目筛，与剩余的辅料微晶纤维素，滑石粉混勻，用60%乙醇做黏合剂制颗粒，60°C烘干；步 骤二，称取尤特奇(丙烯酸树脂L30D-55)用去离子水稀释成一定的固含量，搅勻，作为肠溶 包衣液，然后将包衣液喷到步骤一中所得颗粒上，最后直接灌装硬胶囊，即得。
权利要求
一种水飞蓟宾葡甲胺口服制剂，其特征是将水飞蓟宾葡甲胺先制备成固体分散体，再加入药用辅料制成颗粒、片剂或微丸，将颗粒、片剂或微丸包肠溶衣即得。
2.权利要求1的水飞蓟宾葡甲胺口服制剂，其中水飞蓟宾葡甲胺与固体分散体载体的 重量比为1 0. 1 1 1。
3.权利要求1的水飞蓟宾葡甲胺口服制剂，其中固体分散体载体选自聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90、泊洛沙姆188、微晶纤维素、聚氧乙烯、 聚羧乙烯、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、壳聚糖、半乳糖、聚丙烯酸树脂类聚合物、邻苯二 甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、羧甲乙纤维素中的一种或几种。
4.权利要求3的水飞蓟宾葡甲胺口服制剂，其中固体分散体载体选自聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K90中的一种或几种。
5.权利要求1的水飞蓟宾葡甲胺口服制剂，其中药用辅料是崩解剂和粘合剂。
6.权利要求1的水飞蓟宾葡甲胺口服制剂，其中固体分散体和药用辅料的重量比为 1 2 1 6。
7.权利要求1的水飞蓟宾葡甲胺口服制剂，其中肠溶包衣材料为丙烯酸树脂。
8.权利要求1的水飞蓟宾葡甲胺口服制剂，其中肠溶包衣材料增重5 25%。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种高生物利用度的水飞蓟宾葡甲胺肠溶制剂及其制备方法。其特征是将水飞蓟宾葡甲胺先制备成固体分散体，再加入药用辅料制成颗粒、片剂或微丸，将颗粒、片剂或微丸包肠溶衣即得。本发明的水飞蓟宾葡甲胺肠溶制剂，由于它的剂型比较独特，所以使得水飞蓟宾葡甲胺在胃中不释放，但在肠道可以迅速溶解、吸收，另外，通过将水飞蓟宾葡甲胺制成固体分散体，增加了水飞蓟宾葡甲胺在水中的溶解度，从而增加了水飞蓟宾葡甲胺的吸收量，这种产品比普通片剂或胶囊的生物利用度高，有利于肝病的治疗，并且制备工艺简单。
文档编号A61K9/28GK101961319SQ20101028657
公开日2011年2月2日 申请日期2010年9月16日 优先权日2010年9月16日
发明者平其能, 李洪英, 肖衍宇, 苏志桂 申请人:中国药科大学