专利名称：一种双联苄Mannich碱衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种双联苄Marmich碱衍生物及其制备方法与应用。
背景技术：
双联苄类化合物多见于苔藓植物中，在结构上以C6-C2-C6母核的二聚体存在，以 苯环之间连接方式不同而分为不同结构类型，通常根据植物来源命名；因苯环取代基的不 同而产生众多化合物，根据所属的结构类型依次命名，如地钱素B-H，J-L，片叶苔素D，异 片叶苔素C等(曲建博，娄红祥.四种苔类植物的化学成分及其生物活性.山东大学博士 学位论文，2008)，(Susanne F, Ulrich HM, Brigirle DN, et al. Biosynthesis of Cyclic Bisbibenzyls inMarchantia polymorpha. Phytochemistry, 2001, 50 (4) 589—598.)。至Ij 巨 前为至，已从苔类植物中获得100多个联苄类化合物，表现出各种各样的生物学活性，包括 细胞毒、细胞生长抑制、细胞凋亡诱导、抗微生物、昆虫拒食、致敏、植物生长调节、强心、肌 肉松弛、酶抑制等活性。其中一些双联苄类化合物表现出的抗肿瘤活性。在地钱科植物中含量非常丰富 的地钱素A具有细胞毒，抗微生物，昆虫拒食，肌肉松弛，5-脂氧酶，环氧合酶和钙调节蛋 白抑制以及强心等广泛的生物活性(Asakawa Y. Recent advances in phytochemistry οfbryophytes-acetogenins,terpenoids and bis(bibenzyl)s from selected Japanese, Taiwanese, NewZealand,Argentinean and European liverworts.Phytochemistry, 2001, 56 :297-312.), (Schwartner C. Effect of Marchantins and related compounds on ^—lipoxygenase and cyclooxygenase and theirantioxidant properties :A structure activity relationship study. Phytomedicine, 1995, 2 :113-117.)，地钱素 A对KB 肿瘤细 胞株有细胞毒活性(IC5Q 为 8· 39μ g/ml)。Scher 等(Scher JM, Burgess EJ, Lorimerb SD. et al. Acytotoxic sesquiterpene and unprecedented sesquiterpene-bisbibenzylcompoun ds from the liverwort Schistochila glaucescens,Tetrahedron, 2002, 58 :7875-7882.) 从歧舌苔属植物khistochila glaucescens中分离得到了新地钱素A和B及地钱素C等 几个常见的双联苄类化合物，活性筛选发现对P-388细胞株都有中等细胞毒活性(IC5tl为 8-18 μ g/ml)，并对枯草杆菌有抑制作用。双联苄类化合物具有抗真菌的活性。地钱素A、地钱素B、新地钱素A、羽苔素E、13， 13' -0-异丙叉基片叶苔素D和地钱素E (牛冲，娄红祥.苔类植物地钱中活性天然产物的 筛选及分离.山东大学硕士学位论文，2004)，TLC生物自显影测定对白色念珠菌的最低检 出抑菌量(MID)分别为2. 5 μ g、4 μ g、0. 2 μ g、0. 25 μ g、0. 4 μ g和4 μ g，硝酸咪康唑为对照 (MID 为 0.01 μ g)。苔类植物中常见的双联苄类化合物地钱素A，地钱素B，地钱素E，异片叶苔 素C，片叶苔素C还具有弱的环氧合酶活性，IC5tl为45. 2-58. O μ M ；此外，地钱素Α，地钱 素Ε，片叶苔素Α，地钱素D对15-脂氧合酶也表现出抑制活性(Asakawa Y，Toyota Μ, Tori Μ, et al. Chemical structures of macrocyclic bis (bibenzyls)isolated fromliverworts (Hepaticae). Spectroscopy. 2000,14 :149-175.)。地钱中的地钱素A三甲醚可以对抗尼古丁引起的蛙腹直肌收缩，其肌松作用比筒 箭毒喊弱 3. 5 倍(Taira Z, Takei M, Endo K, et al. Marchantin A trimethyl ether its molecular structure andtubocurarine-1ike skeletal muscle relaxation activity. Chem. Pharm. Bull. 1994,42 :52-56.)正因为双联苄类化合物具有上述多种生物活性，引起人们对双联苄及其衍生物、 类似物的研究。山东大学娄红祥教授课题组对一些双联苄类进行了全合成及修饰并对生 物活性的研究。山东大学娄红祥教授课题组(Shi YQ.Zhu QJ. Yuan HQ. et al. Marchantin C, a macrocyclicbisbibenzyl, induces apoptosis of human glioma A172 cells. Cancer Letters, 2008, 262 :173-182)对从苔藓植物中得到地钱素C进行了抗肿瘤活性 筛选，发现对A172胶质瘤细胞有明显的抑制增殖和诱导凋亡作用。山东大学娄红祥教授 课题组(Shi, YQ.，Zhu QJ, et al. Marchantin C，anovel microtubule inhibitor from liverwort with anti-tumor activity both in vivo and in vitro.Cancer Letters， 2009,276 :160-170)报到了无论是体内实验和还是体外实验，地钱素C是一种有效的微管 抑制剂。同年，山东大学娄红祥教授课题组(Sun，B，Yan HQ，et al. Synthesis andmultidrug resistance reversal activity of dihydroptychantol A and its novel derivatives. Bioorganic& Medicinal Chemistry 2009，17 :4981-4989.)又合成了一批能逆转多药耐药 活性比dihydroptychantol A高3. 2-4. 3倍的双联苄化合物。2010年山东大学娄红祥课题 组(Xi,GM. ,Sun B,et al. Bisbibenzyl derivatives sensitize vincristine-resistant KB/VCR cells tochemotherapeutic agents by retarding P-gp activity. " Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010,18 :6725-6733.)又完成了 Marchantin C全合成及衍生化的 工作，活性实验表明，其衍生物与长春新碱联用对化疗药物的能抑制P-糖蛋白过度表达。目前对双联苄类Marmich碱衍生物尚未见报道。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种以双联苄化合物为先导化合物而合成的 Marmich碱衍生物的方法，其与先导化合物一样，对肿瘤疾病等疾病具有良好的预防与治疗 作用，但其活性明显强于先导化合物本身。本发明是通过以下技术方案实现的双联苄Marmich碱衍生物，是指结构式如通式⑴或(II)所示的化合物，或通式 (I)所示的化合物的药用盐
权利要求
1. 一种双联苄Marmich碱衍生物，其特征在于是指结构式如通式(I)或(II)所示的化合物，或通式(I)所示的化合物的药用盐
2.权利要求1所述的双联苄Marmich碱衍生物的制备方法，其特征在于将片叶苔素 D(III)或异片叶苔素C(IV)所示的双联苄类化合物与二级胺及福尔马林溶液或多聚甲醛， 在常见的溶剂中，发生Marmich反应，常规浓缩、硅胶柱层析，即制得双联苄Marmich碱衍生 物；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述二级胺为二甲胺、二乙胺、二丙 胺、二异丙胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉或取代的哌嗪中的任一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为甲醇、无水乙醇、95%乙 醇或乙酸中的任一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为50 70°C。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述反应物片叶苔素或异片叶苔素 与二级胺、福尔马林溶液或多聚甲醛的摩尔比为(1 1 1) 0 2 1)。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述反应时间为3 15h。
8.权利要求1所述的双联苄Marmich碱衍生物在制备治疗人类成骨肉瘤、宫颈癌、前列 腺癌等肿瘤的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类双联苄Mannich碱衍生物，是指结构式如通式(I)或(II)所示的化合物，或通式(I)所示的化合物的药用盐其中，所述NR1R2为二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉或取代的哌嗪中的任一种；所述R3为H或NR1R2。其制备方法为将片叶苔素D或异片叶苔素C与二级胺及福尔马林溶液或多聚甲醛，在常见的溶剂中，发生Mannich反应，常规浓缩、硅胶柱层析，即制得双联苄Mannich碱衍生物。本发明的双联苄Mannich碱衍生物在制备治疗人类成骨肉瘤、宫颈癌、前列腺癌等肿瘤的药物中具有较好的应用前景。
文档编号A61K31/335GK102127050SQ201110001930
公开日2011年7月20日 申请日期2011年1月6日 优先权日2011年1月6日
发明者娄红祥, 王燕燕, 王莉宁, 程艳娜, 范培红, 薛霞 申请人:山东大学