专利名称：Dpp iv抑制剂的用途的制作方法
DPP IV抑制剂的用途本申请是中国发明申请(发明名称DPP IV抑制剂的用途；申请日2007年05月 03日；申请号=200780020753. 7)的分案申请。本说明书描述了选定的DPP IV抑制剂在治疗生理功能性病症及降低处于危险中 的患者群出现这些功能性病症的风险的用途。此外，本说明书描述了上述DPP IV抑制剂组 合其它活性物质的用途，由此可实习改善的治疗结果。这些应用可用以制备相应药物。亦称为CD^的酶DPP-IV为促进在N末端具有脯氨酸或丙氨酸基团的蛋白质中二 肽裂解的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV抑制剂由此影响生物活性肽(包括肽GPG-1)的血浆含量 且为用于治疗糖尿病的极具价值的分子。主要发生在30岁以下的青少年的I型糖尿病归类为自身免疫疾病。在相应遗传 因素下及在多种因素影响下，出现胰岛炎，随后破坏B细胞，以使得胰腺不再能产生大量胰 岛素(若能产生)。II型糖尿病并不归类为自身免疫疾病且本身显示空腹血糖含量超过每分升血浆 125毫克葡萄糖；血糖值的测量为常规医学分析中的标准程序。若空腹血糖含量超过每分 升血浆99毫克葡萄糖的最大正常含量，但不超过每分升血浆125毫克葡萄糖的临限值(其 与糖尿病有关)，则疑为前驱糖尿病。此亦称为病理性空腹葡萄糖(空腹葡萄糖异常)。前 驱糖尿病的另一指征为葡萄糖耐受性异常，亦即在口服葡萄糖耐受性测试范畴内在空腹摄 取75毫克葡萄糖后2小时血糖含量为每分升血浆140-199毫克葡萄糖。若进行葡萄糖耐受性测试，则空腹摄取75克葡萄糖后2小时，糖尿病患者的血糖 含量将超过每分升血浆199毫克葡萄糖。在葡萄糖耐受性测试中，在空腹10-12小时之后 向测试患者经口给予75克葡萄糖且在即将摄取葡萄糖之前及在摄取葡萄糖之后1及2小 时记录血糖含量。在健康受检者体内，血糖含量在摄取葡萄糖之前应介于每分升血浆60毫 克至99毫克之间，在摄取葡萄糖之后1小时小于每分升200毫克且在2小时之后小于每分 升140毫克。若在2小时之后，该值介于140毫克至199毫克之间，则将其视为葡萄糖耐 受性异常或在某些状况下视为葡萄糖耐受不良。在监测糖尿病的治疗时，血红蛋白B链的非酶促糖化产物，HbAlc值尤其重要。由 于其形成主要视血糖含量及红血球寿命而定，因此HbAlc在“血糖记忆”意义上反映先前 4-12周的平均血糖含量。HbAlc水平已受较强化糖尿病治疗良好控制较长时间(即试样中 总血红蛋白<6. 5%)的糖尿病患者受到显著较好的保护而免于糖尿病微血管病。糖尿病 的有效治疗可给予糖尿病患者HbAlc水平约1. 0% -1. 5%的平均改善。此HbAlc水平降低 并不足以使所有糖尿病患者处于< 6. 5%且优选的< 6% HbAlc的所要目标范围内。若可检测到胰岛素抵抗，则此为存在前驱糖尿病的复合代谢病症的尤其有力的指 征。因此，为维持葡萄糖体内平衡，某人可能需要多达他人2-3倍的胰岛素。测定胰岛素抵 抗的最可靠的方法为正常葡萄糖-高血胰岛素钳测试(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。胰岛素与葡萄糖的比率是在经组合的胰岛素-葡萄糖输注技术的范畴内测 定。若葡萄糖吸收低于所探查背景群体的25个百分点，则存在胰岛素抵抗(WHO定义)。与 钳测试相比较方便的为所谓的最小模型，其中在静脉葡萄糖耐受性测试期间，血液中的胰岛素及葡萄糖浓度是以固定时间间隔测量且由此计算胰岛素抵抗。另一种测量方法为数学 HOMA模型。胰岛素抵抗通过空腹血浆血糖浓度及空腹胰岛素浓度来计算。在此方法中，不 可能区别肝脏胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗。这些方法并不真正适于在日常实践中评估胰 岛素抵抗。通常，日常临床实践中使用其它参数来评估胰岛素抵抗。优选地，例如，使用患 者的甘油三酯浓度，这是由于甘油三酯含量增加与存在胰岛素抵抗显著相关。为略微简化，实务上假定若某人具有以下特征中的至少2个，则其具有胰岛素抵 抗1)超重或肥胖2)高血压3)血脂障碍(血液中总脂质含量改变)4)至少一位近亲已经确认葡萄糖耐受性异常或II型糖尿病。超重指体重指数(BMI)介于25kg/m2与30kg/m2之间的情况，BMI为体重(公斤) 与身高(米)的平方的商。在显性肥胖症中，BMI为30kg/m2或更高。根据上述胰岛素抵抗的定义，明显地若发现患者患有高血压，则降血压剂是适合 的且表明用于治疗胰岛素抵抗。前驱糖尿病的类似指征为是否满足代谢综合征的病状，其主要特点为胰岛素 抵抗。根据 ATP IHINCEP 准则(Journal of the American MedicalAssociation 285 2486-2497,2001 ψ 白勺 Executive Summary of the Third Reportof the National Cholesterol Education Program(NCEP))，若患者具有以下特征中的至少3个，则存在代谢 综合征1)腹部肥胖，定义为男性腰围> 40英寸或102厘米且女性> 35英寸或94厘米2)甘油三酯含量> 150毫克/分升3)男性的HDL-胆固醇含量< 40毫克/分升4)高血压 > 130/ > 85mm Hg5)空腹血糖> 110毫克/分升。此代谢综合征的定义直接表明若发现患者患有高血压，则降血压剂适于治疗代谢 综合征。甘油三酯血液含量超过150毫克/分升也表示存在前驱糖尿病。此推测通过HDL 胆固醇的低血液含量证实。在女性体内，低于每分升血浆55毫克的含量视为过低，而在男 性体内，低于每分升血浆45毫克的含量视为过低。血液中甘油三酯及HDL胆固醇也可通过 医学分析中的标准方法来测定且描述于例如Hiomas L(编者)“Labor und Diagnose", TH-Books mbH, FrankfurtMain 2000中。若空腹血糖含量也超过每分升血菜99毫克葡萄 糖，则前驱糖尿病的推测进一步得以证实。术语妊娠件糖尿病(怀孕糖尿病)表示在妊娠期间发展且通常在分娩之后又立即 停止的一种糖疾病形式。妊娠性糖尿病通过在妊娠第M周至第观周之间进行的筛检测试 来确认。其通常为在给予50克葡萄糖溶液之后一小时测量血糖含量的简单测试。若此1 小时含量超过140毫克/分升，则疑为妊娠性糖尿病。可通过用75克葡萄糖的标准葡萄糖 耐受性测试来获得最终确认。高血糖症描述在空腹状态下(与< 100毫克/分升的正常含量相比，100-125毫
7克/分升的高葡萄糖含量或> 125毫克/分升的糖尿病-高血糖含量)或在非空腹状态下 (> 180毫克/分升的高葡萄糖含量)，在血液中测量到极高葡萄糖含量的功能性病症。临床医师对于肾上腺素能餐后综合征(反应件低血糖)指不相称的高胰岛素含 量导致由在餐后快速消化的糖类与持续高胰岛素含量之间的不平衡所引起的血糖含量下 降(低血糖)的功能性病症。术语MMM^是指由糖尿病引起的足损伤，其主要原因为可归因于不充分代谢控 制的多发性神经病。糖尿病足通过在现有糖尿病情况下出现常见损伤(例如溃疡)来确 诊。术语糖尿病相关溃疡是指糖尿病患者的溃疡件发炎件皮肤缺陷。糖尿病相关溃疡 通过典型既往病历(anamnesis)及身体检查(例如检查足)来确诊。若糖尿病患者经受总胆固醇增加或更通常在糖尿病性高脂血症中血浆甘油三酯 增加，伴以或不伴以HDL胆固醇降低，则使用术语糖尿病件高脂血症。若总胆固醇并不升高，但HDL-胆固醇及LDL-胆固醇的分布改变，即患者的HDL胆 固醇含量过低(例如女性< 55毫克/分升及男性< 45毫克/分升)，则使用术语
血脂障碍。若主观症状或客观检查表明心脏不能进行必要的射血输出，则使用术语心力衰 遏。主观症状可为例如在应激状态下或在静止状态下呼吸困难。客观检查包括根据超声的 心脏的射血输出减少(射血量减少)、根据X射线的肺充血，及/或步行距离减少。一些选定的DPP IV抑制剂尤其适于制备用于治疗性处理已经确诊患有选自下列 病症的医学或生理功能性病症的患者的药物前驱糖尿病、葡萄糖耐受不良(葡萄糖耐受 性异常)、病理性空腹葡萄糖(空腹葡萄糖异常)、糖尿病足、糖尿病相关溃疡、糖尿病性高 脂血症、糖尿病性血脂障碍、新诊断的I型糖尿病(以维持胰岛素自胰腺的残余分泌)、妊 娠性糖尿病(怀孕糖尿病)、高血糖症、肾上腺素能餐后综合征(反应性低血糖)或心力衰 竭。这些药物也可用于降低如下风险尽管进行治疗，患者仍经受葡萄糖代谢受损、 HbAlc值升高、空腹葡萄糖值异常、显性II型糖尿病(manifest type2diabetes)、糖尿病 足、糖尿病相关溃疡、糖尿病性高脂血症或糖尿病性血脂障碍，且尽管治疗，胰岛素治疗仍 会变得必需或会出现大血管并发症。此类大血管并发症的实例为心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳 定型心绞痛、出血性中风或缺血性中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、左心功能不全、右心 功能不全、全心衰、心律失常及血管再狭窄。这些大血管并发症为本领域技术人员已知且详 细描述于标准教科书中。此外，这些物质适于在胰岛(islets of Langerhans)或β细胞移植之后增强细 胞的生活力及分泌能力，且由此确保移植后的有利结果。这些物质也可用于胰岛或β细胞 的分离及移植期间，通过将特定物质以lnmol/1至1 μ mol/1的合适浓度，优选以lnmol/1 至lOOnmol/1的浓度添加至常规分离或储存培养基中。这使得待移植物质的品质升高。品 质升高尤其是与GLP-I (高血糖素样肽1)的量增加(优选的以1-lOOnmol/l的浓度)组合 获得。本发明的另一目标为相应分离或储存培养基及通过将DPP IV抑制剂添加至所用培 养基中来增强胰岛或β细胞的生活力及分泌能力的相应方法。
最后，上述抑制剂适于治疗多种形式的关节炎，但尤其为类风湿性关节炎。本发明选定的DPP IV抑制剂可由式⑴或式(II)来描述
权利要求
1.式(I)或式(II)的DPP IV抑制剂及其盐之一在制备用于治疗性处理已经确诊患有 选自前驱糖尿病、葡萄糖耐受不良、病理性空腹葡萄糖、糖尿病足、糖尿病相关溃疡、糖尿病 性高脂血症、糖尿病性血脂障碍、新诊断的I型糖尿病、妊娠性糖尿病、高血糖症、肾上腺素 能餐后综合征及心力衰竭的生理功能性病症的患者，或用于治疗性处理移植胰岛或β细 胞的患者的药物中的用途，
2.式(I)或式(II)的DPP IV抑制剂及盐之一在制备用于治疗已经确诊患有前驱糖尿 病或显性II型糖尿病的患者的药物中的用途，其特征在于通过使用该药物，降低如下的风 险尽管治疗仍存在的葡萄糖代谢受损、尽管治疗仍存在的HbAlc值升高、尽管治疗仍存在 的空腹葡萄糖值损害、胰岛素治疗的需求、显性II型糖尿病、糖尿病足、糖尿病相关溃疡、 糖尿病性高脂血症、糖尿病性血脂障碍或大血管并发症，
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于该大血管并发症选自心肌梗塞、急性冠状动 脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、出血性中风或缺血性中风、外周动脉阻塞性疾 病、心肌病、左心功能不全、右心功能不全、全心衰、心律失常及血管再狭窄。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于该药物组合物用于治疗性处理已经确诊前驱 糖尿病、葡萄糖耐受不良或病理性空腹葡萄糖的患者。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于该药物组合物是用于治疗性处理已经确诊糖 尿病性高脂血症或糖尿病性血脂障碍的患者。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于该药物组合物是用于治疗性处理妊娠性糖尿病。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于该药物组合物是用于治疗性处理高血糖症或 肾上腺素能餐后综合征。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于该药物组合物是用于治疗性处理心力衰竭。
9.如权利要求2所述的用途，其特征在于通过使用药物组合物，降低了HbAlc值进一步 升高、空腹葡萄糖恶化及对胰岛素治疗的需求的风险。
10.式(I)或式(II)的DPPIV抑制剂及其盐之一在制备与选自下列的活性物质的药 物组合中的用途其它的抗糖尿病的活性物质；降低血糖水平的活性物质；降低血液中脂 质水平的活性物质；升高血液中HDL水平的活性物质；降低血压的活性物质；及用于治疗动 脉粥样硬化或肥胖的活性物质，
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于制备DPPIV抑制剂与其它抗糖尿病活性物 质或降血压活性物质的药物组合。
12.如权利要求10所述的用途，其特征在于制备DPPIV抑制剂与二甲双胍、米格列醇、 阿托伐他汀、缬沙坦或替米沙坦的药物组合。
13.如权利要求10所述的用途，其特征在于该药物组合用于治疗性处理已经确诊生理 功能性病症的患者，所述的生理功能性病症选自前驱糖尿病、葡萄糖耐受不良、病理性空腹 葡萄糖、糖尿病足、糖尿病相关溃疡、糖尿病性高脂血症、糖尿病性血脂障碍、新诊断的I型 糖尿病、妊娠性糖尿病、心力衰竭、高血糖症及肾上腺素能餐后综合征。
14.用于胰岛或β细胞的分离或储存的培养基，其特征在于该培养基含有lnmol/1至 lumol/l的DPP IV抑制剂以用于增强这些细胞的生活力及分泌能力。
15.如权利要求14所述的培养基，其特征在于该DPPIV抑制剂的结构为式(I)或式 (II)所示及其盐之一，
16.增强胰岛或β细胞的生活力及分泌能力的方法，其特征在于这些胰岛或β细胞的 分离和移植期间，将DPP IV抑制剂以lnmol/1至1 μ mol/1的浓度添加至该分离及储存培养基中。
17.使用DPPIV抑制剂治疗患者的方法，其特征在于所述患者诊断为生理功能病症， 所述病症选自前驱糖尿病、葡萄糖耐受不良、病理性空腹葡萄糖、糖尿病足、糖尿病相关溃 疡、糖尿病性高脂血症、糖尿病性血脂障碍、新诊断的I型糖尿病、妊娠性糖尿病、心力衰 竭、高血糖症和肾上腺素能餐后综合征，或治疗移植胰岛或β细胞的患者。
18.使用DPPIV抑制剂治疗前驱糖尿病或II型糖尿病患者的方法，其特征在于所述治 疗降低了尽管治疗但葡萄糖代谢仍受损的风险、尽管治疗但HbAlc值仍升高的风险、尽管治疗但空腹葡萄糖值仍损害的风险、对胰岛素治疗的需求、显性II型糖尿病、糖尿病足、糖 尿病相关的溃疡、糖尿病性高脂血症、糖尿病性血脂障碍或大血管并发症。
19.使用DPP IV抑制剂治疗患者的方法，其特征在于所述患者患有心力衰竭。
全文摘要
本发明公开了选定DPP IV抑制剂治疗生理功能性病症及降低风险患者群体发展这些功能性病症的风险的用途。此外，本发明还公开了上述DPP IV抑制剂组合其它药物的用途，由此可实现升高的治疗结果。所述用途可用以制备相应的药物。
文档编号A61P9/04GK102125560SQ20111000200
公开日2011年7月20日 申请日期2007年5月3日 优先权日2006年5月4日
发明者克劳斯·达吉, 弗兰克·希梅尔斯巴赫, 迈克尔·马克 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司