专利名称：三萜皂苷化合物在制备抗高血压药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及三萜皂苷化合物在制备抗高血压药物中的应用。
背景技术：
中药是中医防治疾病、健康保健的物质基础和载体，蕴含了丰富的科学内涵和极 高的实用价值。随着人类医疗保健事业的不断发展和中医药走向世界的态势日趋明显，对 中医药资源的社会需求出现了前所未有的增长，供需矛盾日渐突出。合理开发和保护中药 资源，实现中药资源的可持续利用已成为中国政府和中医药行业的基本共识。从野生动植物中发现和寻找新结构、新化合物已成为一种趋势。这些都在不同程 度上加大了中药资源的压力。加上长期以来对合理开发利用中药资源的认识缺陷，不少地 区在不同程度上对中药资源进行了掠夺式的过度采收、采猎，致使到目前，很多中药资源濒 临灭绝。因此，如何正确有效的利用中药用动植物资源，如何保证中药资源的可持续开发和 利用等方面的问题亟待解决。三萜皂苷类化合物是存在于多种药用植物中的一类具有三萜结构主体并在3位 羟基和观位羧基上分别通过糖苷键和酯键连接有糖链的皂苷化合物。例如从地乌的根茎 中分离得到多种具有齐墩果酸主体结构的三萜皂苷，并发现这些化合物具有一定的抗癌活 性(张兰天等，中国中药杂志，第33卷第14期，2008年7月1696-1699)。中国专利申请 公开CN1015^209A中公开了从多种植物中提取的齐墩果烷型三萜皂苷化合物在改善记忆 和学习能力方面的用途。目前三萜皂苷的来源主要从植物中获得，而中药资源短缺，原生态原料药材无法 满足供应，期望能用化学合成方法作为解决中药资源短缺，保护中药药材资源的有效途 径。而且，通过化学合成技术，合成其药用活性成分，应是解决植物资源匮乏的重要手段之 一。且用化学合成技术合成具有不受资源限制、更适合相关药品工业化生产的优势。本 申请的发明人曾经以齐墩果酸和单糖为原料成功合成了地乌皂苷W3(中国专利申请公开 CN101100482A)。然而，天然存在的三萜皂苷类化合物通常连接有多条多糖链，且每条糖链 通常有三个以上的糖。这样的结构使这类化合物的合成异常复杂，副产物多，最终收率较 低，难以进行大规模产业化应用。此外，三萜皂苷类化合物在其他疾病方面的应用还鲜有研究。近年来，随着人们生活水平的不断提高，高血压的患病率也在逐年增长。高血压病 是指在静息状态下动脉收缩压和/或舒张压增高，常伴有脂肪和糖代谢紊乱以及心、脑、肾 和视网膜等器官功能性或器质性改变，以器官重塑为特征的全身性疾病。高血压是最常见的心脑血管病，是全球范围内重大公共卫生问题，据世界卫生组 织预测，至2020年，非传染性疾病占我国死亡原因的79%，其中心血管疾病将占首位(参照 马玉香、宋佃军，高血压的临床用药现状和展望，包头医学院学报，2007 ；23 (2) :214-215)。 为了遏制心血管疾病高峰的到来、保证人民健康、控制整个人群的血压水平，应在全国范围 内大力、长久地开展高血压的防治，介绍高血压的临床用药，把新型的高血压治疗药物合理地用给高血压病患者，有效防止高血压及其并发症的发生。尽快控制不断上升的高血压患 病率，降低死亡率，提高患者的治愈率仍是我们医药工作者的一项重要工作。高血压的病因 复杂，如精神神经源学说、内分泌学说、肾源学说、遗传学说、摄钠过多学说等。它可能是一 定的内环境加上一定的外因素综合作用的结果。已有证据表明，炎症对所有的心血管相关 疾病的发生和发展都起着重要的作用(参照Badr K,Wainwright CL. Inflammation in the cardiovascular system :here, there and everywhere[J]. Curr Opin Pharmacol,2004 ； 4:107-9)。近年来，炎症在动脉粥样硬化的发生、发展中的关键性作用已确定。越来越多的 研究显示，高血压作为动脉粥样硬化的重要危险因素，可能亦是一种慢性低级别炎症或称 亚临床炎症状态。慢性低级别炎症(low-grade inflammation)是众多慢性退行性病变如 动脉粥样硬化、腹型肥胖及2型糖尿病等的早期特征。上述病变都与高血压密切相关，提示 高血压也可能具有炎症与高血压相互影响，互为因果；炎症可以减少内皮依赖的血管舒张 (与一氧化氮的生物活性变化有关)，原发性高血压及妊娠高血压与内皮功能障碍直接相 关。高血压通过增加诸如细胞粘附因子、趋化因子、生长因子、心脏休克蛋白、内皮素-1及 血管紧张素II(AngII)等因子的表达而引起前炎症状态(proinflammation)的激活，而这 种前炎症反应亦促进高血压的进展，加剧高血压心肌纤维化及高血压血管重构，增加动脉 粥样硬化的风险。而目前还没有从抗炎的角度来治疗高血压疾病的药物。
发明内容
本发明是为了至少部分解决上述问题而提出的。本发明的一个目的在于提供一种三萜皂苷化合物在制备抗高血压药物中的应用， 其中，所述三萜皂苷化合物为由以下化学通式I表示的三萜皂苷化合物
权利要求
1. 一种三萜皂苷化合物在制备抗高血压药物中的应用，其中，所述三萜皂苷化合物为 由以下化学通式I表示的三萜皂苷化合物
2.根据权利要求1所述的应用，其中，R1^R2都为甲基，且R3为氢原子，或队和&中的 任意一个为甲基、另一个为氢原子，且R3为甲基。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，R4为选自由L-鼠李糖、D-葡萄糖-(1— 2) -D-木 糖苷、D-葡萄糖、L-岩藻糖、D-甘露糖、L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-核糖 和D-葡萄糖醛酸中的一种形成的糖苷基；R5为氢原子，或为选自由L-鼠李糖、D-葡萄 糖-(1 — 2)-D-木糖苷、D-葡萄糖、L-岩藻糖、D-甘露糖、L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖、D-木 糖、D-核糖和D-葡萄糖醛酸中的一种形成的取代基；当&为由上述糖或其衍生物形成的 取代基时，R4和&相同或不同。
4.根据权利要求1所述的应用，其中，R1A2都为甲基，且R3为氢原子，R4SL-鼠李糖， R5为氢原子；礼、R2都为甲基，且R3为氢原子，R4为L-鼠李糖，&为L-鼠李糖；礼、R2都为 甲基，且R3为氢原子，R4为D-葡萄糖-(1 — 2) -D-木糖苷形成的糖苷基，R5为氢原子；或 者R1A2都为甲基，且R3为氢原子，R4为D-葡萄糖-(1 — 2) -D-木糖苷形成的糖苷基，R5为 L-鼠李糖。
5.一种抗高血压药物组合物，包含有效量的权利要求1 4中任一项所限定的三萜皂 苷化合物。
6.根据权利要求5所述的抗高血压药物组合物，为液体制剂、注射剂、散剂、颗粒剂、胶 囊剂、丸剂、片剂、栓剂、膏剂、凝聚剂、膜剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释与控释剂、经皮给 药系统、靶向制剂、粉剂、锭剂或扁囊剂。
7.根据权利要求5所述的抗高血压药物组合物，其中，所述抗高血压药物组合物的给 药途径为口服、注射、直肠或胃肠外给药以及外用局部给药。
8.根据权利要求5所述的抗高血压药物组合物，其中，将权利要求1 4中任一项所限 定的三萜皂苷化合物与药物载体淀粉制成胶囊剂来口服给药。
全文摘要
本发明提供了一种三萜皂苷化合物在制备抗高血压药物中的应用，其中，所述三萜皂苷化合物为由以下化学通式表示的三萜皂苷化合物在以下化学通式中R1、R2和R3中的任意两个为甲基，且另一个为氢原子；R4为由五或六元单糖，或由所述五或六元单糖形成的二糖，或所述单糖或二糖的醛酸衍生物形成的糖苷基；R5为氢原子，或者为由五或六元单糖，或由所述五或六元单糖形成的二糖，或所述单糖或二糖的醛酸衍生物形成的取代基。根据本发明，提供了从抗炎的角度来治疗高血压疾病的药物。
文档编号A61K31/704GK102058610SQ201110006640
公开日2011年5月18日 申请日期2011年1月10日 优先权日2011年1月10日
发明者刘军, 廖一帆, 李婧, 江哲遒, 邴飞虹 申请人:武汉道一堂医药研究院