专利名称：2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学及医药领域，涉及到一类2-氨基噻唑衍生物及制备方法和其在医药领域中的应用。
背景技术：
含2-氨基噻唑环的化合物在抗菌、消炎、抗过敏等方面有很多应用，近年来在多巴胺受体激动剂、血管紧张素受体拮抗剂等类型的药物中也有发现。但在神经退行性疾病和免疫抑制剂等方面还很少有报道。虽然报道还很少。属于原发性神经元变性为基础的神经退行性功能障碍疾病的AD，除了使超过7% 的60岁以上的老年人蒙受折磨外，并具有年轻化的趋势，因此寻找治疗AD等神经退行性疾病的有效药物，已成为世界医学界的研究热点。导致AD产生的因素很多包括由于乙酰胆碱转移酶活性降低以及胆碱摄取能力低下引起神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、轴突传递功能受损等导致的皮下神经元系统功能衰退；由于体内谷氨酸受体活性过强、活性氧水平过高(氧化应激)、炎症、病毒感染等导致代谢通路受损、线粒体能量产生减少；由于淀粉样前体蛋白(APP) 经β-分泌酶(β-secretase)、Y-分泌酶(γ-secretase)作用产生的β淀粉样蛋白 (β-amyloid, Αβ)引起的淀粉样蛋白团块聚集[6_9]，由Tau蛋白的异常磷酸化等导致的神经纤维缠结以及细胞核或线粒体DNA突变、RNA等。目前对AD的防治是基于对AD病因的和症状的控制，常用的方法主要包括利用提高患者的认知能力，减少皮下神经元系统功能的快速衰退，如利用胆碱受体激动剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂(如安理申(Aricept)、他克林、多奈哌齐等)增加体内乙酰胆碱的量以加强认知功能，利用降低自由基量(如VE和司来吉兰等)和避免胞内钙超载(如钙拮抗剂尼莫地平等)药物以减少神经元和突触丢失等方法进行改善，取得一定的效果，对早期AD有一定的改善作用。但是迄今为止无论是单纯的乙酰胆碱酯酶抑制剂还是其它类型的药物的临床效果都不理想。虽然诱发神经细胞凋亡的调控因素很多，但作用于抑制神经细胞快速凋亡的药物的作用机制要么是移去细胞凋亡信号、阻止细胞凋亡的启动，要么是抑制细胞凋亡启动后所产生的级联反应。存在于真核细胞中的非组蛋白染色体蛋白聚ADP-核糖聚合酶 [poly (ADP-ribose) po 1 y-merase，PARP]具有调节许多细胞过程的功能，可修复DNA和维持基因组稳定性，调节转录水平调控有关蛋白的表达，影响复制和分化[Nguewa，P. Α.； Fuertes，Μ. Α. ；Valladares，B. ；Alonso，C. ；Perez, J. Μ. Poly(ADP-ribose)polymerases Homology,structural domains and functions. Novel Therapeutical Applications[J]. Prog. Biophys. Mol. Biol.，88，143-172 (2005).]。对 PARP 的抑制既可以减少由于炎症反应的等因素对器官造成的损伤，又可降低NMDA和KA的神经兴奋性毒性[Kauppinen， TM. ；Swanson, RA.The role of poly(ADP-ribose)polymerase-1 in CNS disease. Neuroscience. 145，1267-1272 (2007)]，具有神经细胞保护作用，在神经退行性疾病，神经炎症，脑缺血损伤等疾病的治疗中得到广泛关注。AD属于多因素疾病(multi-factorial diseases)，单一靶标药物往往难以奏效的特点，目前除了在治疗中采用多药联用等方法外，人们已经注意到多靶标点作用药物的优势[参见 Bolognesi ML, Minarini An, Tumiatti V, Melchiorre C :Mini-Reviews in MedicinalChemistry (2006) ,6(11)，1269-1274.]。已经有人利用拼合原理设计出可同时作用于AChe和脑MAO的抑制剂(如拉多替吉Iadostigil、雷伐斯的明rivastigmine等)等。另外，研究表明各种内源性和外源性的危险因子，刺激天然免疫系统的各个TLR， 刺激信号经关键分子髓样分化蛋白(myeloid-differentation protein 88，MyD88)传导， 最后也激活NF-B，产生相应的免疫反应过程[参见Maria Loiarroi , Claudio SetteJ， GraziaGallo,J BIO CHEM 280,16 (2005) 15809-15814] 因此，MyD88 就是天然免疫的关键分子节点，阻断了 MyD88就阻断了天然免疫系统的主要反应，进而产生相应的免疫抑制效果。由于MyD88本身是一个免疫抑制剂新靶点，已知的MyD88抑制剂多数都是拟肽类化合物或结构复杂的小分子化合物，难以制备，制备成本较高，难以在临床上推广应用[参见WO 2006/067091A1]。
发明内容
本发明的任务是提供一类2-氨基噻唑衍生物。本发明的另一个任务是提供这类2-氨基噻唑衍生物及其中间体的制备方法。本发明的又一个任务是提供这类2-氨基噻唑衍生物的医药应用，包括对于乙酰胆碱酯酶和PARP-I的抑制作用达到一系列医疗作用，从而治疗与其相关的多种疾病(如早老性痴呆(AD)及其他神经退行性疾病)；通过抑制髓样分化蛋白(MYD-88)而产生的免疫抑制作用，在抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤和抗慢性炎症反应、抗内毒素血症等方面的治疗作用。本发明提供的这类2-氨基噻唑衍生物具有以下式(I)所示的结构，
(I)其中R1R2为环烷基；或者R1为取代芳香基团，R2为H、C1 C11的烃基、-CH2Ph (苄基) 或含有C1 C11烃基的醚甲基(-CH2OR)；R3为含有氨基的基团；X为羰基()c=0 )或甲烯基()。n = O 5。以上所述的作为1^ 的环烷基可以为含有3 7元环的环烃基。
5
以上所述的作为队的取代芳香基团可以为取代苯环(a)、取代吡啶(b)、取代吡咯 (C)、取代吲哚(d)或取代咪唑(e)
权利要求
1.具有以下式(1)结构的2-氨基噻唑衍生物或其相关的盐
2.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑衍生物，其特征在于，所述的环烧基为含有3 7元环的环烃基。
3.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑衍生物，其特征在于，所述的取代芳香基团为具 有式(a)结构的取代苯环、具有式(b)结构的取代批唳、具有式(e)结构的取代批略、具有 式(d)结构的取代喷哚或具有式(e)结构的取代咪唑
4.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑衍生物，其特征在于，当X为羰基时，R3为具有 以下式(f)结构的哌嗪衍生物、具有以下式(g)结构的哌唳衍生物、具有以下式00结构的 四氧批略衍生物、具有以下式(i)结构的批唳或具有以下式(j)结构的氨基衍生物，
5.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑衍生物，其特征在于，当X为甲烯基时，&为吡啶、3-吲哚或4-咪唑，η = 0。
6.权利要求1所述的2-氨基噻唑衍生物的制备方法，其特征在于步骤一将二乙醇胺的羟基用卤素取代后得到的双(2-二氯乙基)胺盐酸盐，将得到的双(2-二氯乙基)胺盐酸盐与取代芳香胺在微波或常规条件下反应，制得第一中间体取代芳香哌嗪；步骤二 将取代甲基芳香酮和取代硫脲在碘分子存在下加热反应制得第二中间体取代 2-氨基噻唑衍生物；步骤三将第二中间体取代2-氨基噻唑衍生物与卤代酰卤反应，得到第三中间体取代 2-氨基噻唑的ω -卤代酰胺衍生物；步骤四将第一中间体取代芳香哌嗪和第三中间体取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物反应，得含有杂环的本发明式(I)化合物；或将第三中间体取代2-氨基噻唑的ω -卤代酰胺衍生物先与苄胺反应，所得产物再与相应的卤代烃作用，即制得含有一般氨基的本发明式(I)化合物；或将第二中间体取代2-氨基噻唑衍生物和取代醛基化合物在碱催化下缩合，即制得权利要求5所述的含甲烯基的本发明式(I)化合物。
7.权利要求1 5中任一项所述的2-氨基噻唑衍生物在制备用于治疗早老性痴呆AD 或其他神经退行性疾病药物中的应用。
8.权利要求1 5中任一项所述的2-氨基噻唑衍生物在制备用于治疗因神经细胞凋亡所致疾病的药物中的应用。
9.权利要求1 5中任一项所述的2-氨基噻唑衍生物在制备用于降低器官移植后排斥反应的MyD88抑制剂中的应用。
10.权利要求1 5中任一项所述的2-氨基噻唑衍生物在制备用于治疗自身免疫疾病或I型糖尿病药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一类2-氨基噻唑衍生物，该化合物是以取代芳香哌嗪和取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物反应制备得到，具有分子量合适，结构稳定，可穿透细胞膜，毒副作用较小等特点，可用于制备用于治疗早老性痴呆AD或其他神经退行性疾病的药物，还可用于制备治疗因氧化应激等原因导致神经细胞凋亡所致疾病的神经细胞保护剂，也可以用于制备降低器官移植后排斥反应的MyD88抑制剂，以及制备用于治疗自身免疫疾病或I型糖尿病等疾病的免疫调节剂。
文档编号A61K31/496GK102336720SQ20111004968
公开日2012年2月1日 申请日期2011年3月2日 优先权日2011年3月2日
发明者周平, 姜凤超, 曹宝帅, 王悦, 陈建国 申请人:华中科技大学