专利名称：可拆卸t型微通道装置及其制备单分散聚合物微球的方法
技术领域：
本发明涉及一种可拆卸T型微通道装置及其制备单分散聚合物微球的方法，所制得的聚合物微球主要用于医药缓控释制剂行业。
背景技术：
作为缓控释药物载体，单分散生物可降解聚合物微球不仅可以提高生物利用度， 而且在药物缓控释体系中发挥着不可替代的作用。因为在一个药物缓释体系中，如果所用的载药微球都负载相同剂量的药物，那么这个体系就能对药物剂量实现最好的控制。此外， 作为功能高分子材料，微米级粒径均一的聚合物微球在分析化学、生物化学、免疫医学、标准计量以及某些高新技术领域中也有着广泛的用途。目前已报道的单分散聚合物微球的制备方法有膜乳化法、聚合反应法和声激励法等。三种方法都能制得单分散聚合物微球，但在应用中也存在着一些问题。其中，膜乳化法的实验装置复杂，所用的玻璃膜价格昂贵；影响聚合反应法的操作条件众多，且难以控制； 声激励法处于实验室阶段，尚未大规模使用。微流控技术是近年来发展起来的一门新兴技术，其在制备单分散微球中的应用已崭露头角。据文献报道，有研究者利用微通道装置成功制备了壳聚糖微球和海藻酸钙凝胶微球等。一般的微流控技术所用的微通道芯片是一体的，不可拆卸，鉴于微通道的尺寸在 10^300微米之间，即使通过微通道的流体经过严格的过滤，在操作过程中也易发生堵塞，给使用带来不便。聚乳酸(PLA)及其共聚物聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)体系具有优良的生物相容性及生物可降解性，质量稳定，可通过调节单体摩尔比和分子量来控制聚合物降解速率，且降解终产物为(X)2和水，对人体无害，其在医药领域中得到了广泛的应用。特别地，PLGA已通过美国FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。目前国外已有报道用微通道方法制备了 PLGA的纤维，而用微通道装置制备聚乳酸及其共聚物的微球还未见报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种可拆卸T型微通道装置及其制备单分散聚合物微球的方法。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的一种可拆卸T型微通道装置，它包括蠕动泵、储液槽、高位槽、止水夹、注射泵、可拆卸T型管、观测池、平板和摇床；其中，所述蠕动泵一端的管道置于储液槽内，另一端的管道置于高位槽的顶部，高位槽底部与一止水夹通过管路相连；所述可拆卸T型管由分散相流动通路的输出端插入连续相流动通路的侧壁相连组成，连续相流动通路的输入端与止水夹相连，分散相流动通路的输入端连接注射泵，连续相流动通路的输出端连接观测池，观测池的输出管道置于平板上方，平板置于摇床中。一种应用上述可拆卸T型微通道装置制备单分散聚合物微球的方法，该方法包括
3以下步骤
(1)聚合物溶解于有机溶剂作为分散相，聚合物在分散相中的浓度为0.5%1%g/ml ；乳化剂溶解于水作为连续相，乳化剂在连续相中的浓度为0. g/ml ；
(2)注射泵(5)将分散相按0.03、. 4ml/min的流速注入分散相流动通路输入端，蠕动泵、储液槽和高位槽配合，使高位槽液面恒定，从而控制连续相在4. 5^9. 5ml/min流速范围内注入连续相流动通路输入端，分散相和连续相在可拆卸T型管内形成乳液；
(3)平板收集经可拆卸T型管形成的乳液，并在摇床中固化，形成单分散聚合物微球， 固化时间为3(T60min，摇床控制参数为温度20 35°C，转数5(Tl50rpm。本发明依据微流控技术中连续相流体剪切分散相流体使其形成单分散乳滴的原理，设计了一套可拆卸的T型微通道装置，使用该装置成功地制备了单分散聚合物微球。其具体原理是由液面高度一定的高位槽控制连续相(溶解有乳化剂的水溶液)的流速，使其保持恒定，在恒定的流速下，连续相产生稳定的流场；由注射泵控制分散相(溶解有聚合物的有机溶剂)的流速为恒定；分散相经针管注入连续相中，当针管末端的分散相液滴生长到一定大小时，被流动的连续相剪切下来。由于连续相及分散相的流速均保持恒定，从针管末端处剪切下来的分散相液滴大小也基本一致。液滴在摇床的作用下固化，形成粒径均勻的聚合物微球。本发明可以通过调节微通道分散相及连续相管路尺寸、分散相及连续相流速、 连续相中乳化剂浓度来控制所形成的液滴大小，从而控制得到的聚合物微球的粒径大小。 而通过调节分散相溶液浓度可直接控制聚合物微球的粒径大小。分散相管路越窄、流速越慢，连续相流速越快，乳化剂用量越多，则所形成的液滴粒径越小。另外，上述因素也会影响所得微球的CV值。本发明的有益效果是，本发明所用的装置设备简单，可拆卸，管路堵塞后易疏通； 制备的聚合物微球粒径分布窄，CV值在15%以下，最低可至3%，微球表面光滑，无粘连。本发明制备的单分散聚合物微球粒径在3(Γ500微米之间，可用于药物缓控释体系。
图1为用于制备单分散聚合物微球的可拆卸T型微通道装置示意图2为实施例1中制得的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球的显微镜照片； 图3为实施例1中制得的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球的电镜照片； 图4为实施例1中制得的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球的粒径分布曲线图； 图中，蠕动泵1、储液槽2、高位槽3、止水夹4、注射泵5、可拆卸T型管6、分散相流动通路61、连续相流动通路62、观测池7、平板8、摇床9。
具体实施例方式本发明的可拆卸T型微通道装置包括螺动泵1、储液槽2、高位槽3、止水夹4、注射泵5、可拆卸T型管6、观测池7、平板8和摇床9。其中，蠕动泵1 一端的管道置于储液槽2内，另一端的管道置于高位槽3的顶部， 高位槽3底部与一止水夹4通过管路相连。可拆卸T型管6由分散相流动通路61插入连续相流动通路62的侧壁相连组成，它有三个接口，连续相流动通路62的输入端与止水夹4 相连，分散相流动通路61的输入端连接注射泵5，连续相流动通路62的输出端连接观测池
47，观测池7的输出管道置于平板8上方，平板8置于摇床9中。分散相流动通路61为内径0. 3^1毫米的针管，其插入连续相流动通路62的输出端用热处理后，内径缩小至5(Γ300微米；连续相流动通路62为内径0. Π毫米的管路，在接近管路中央处加工一个直径等于分散相流动通路61外径的孔，使分散相流动通路61与连续相流动通路62连通；
分散相流动通路61和连续相流动通路62的材质为硅、无机玻璃或聚甲基丙烯酸甲酯、 聚二甲基硅氧烷等有机聚合物。用到的热处理工具有酒精喷灯、煤气喷灯、乙炔火焰枪等。应用上述可拆卸T型微通道装置制备单分散聚合物微球的方法，包括以下步骤 1、聚合物溶解于有机溶剂作为分散相，聚合物在分散相中的浓度为0. 5%1%g/ml ；乳
化剂溶解于水作为连续相，乳化剂在连续相中的浓度为0. g/ml ；
聚合物为聚乳酸及其共聚物，有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷，乳化剂为聚乙烯醇、明胶、吐温或司盘。2、注射泵5将分散相按0. 03、. 4ml/min的流速注入分散相流动通路61输入端， 蠕动泵1、储液槽2和高位槽3配合，使高位槽3液面恒定，从而控制连续相在4. 5^9. 5ml/ min流速范围内注入连续相流动通路62输入端，分散相和连续相在可拆卸T型管6内形成乳液；
3、平板8收集经可拆卸T型管6形成的乳液，并在摇床中固化，形成单分散聚合物微球，固化时间为3(T60min，摇床控制参数为温度20 35°C，转数5(Tl50rpm。当分散相和连续相流体流动稳定后，开始用平板8收集液滴，当液滴达到一定量后，将平板8置于摇床9中，调节摇床9温度和转速，使平板8中的液滴固化成聚合物微球。 用砂芯漏斗过滤微球，并用蒸馏水冲洗数次，将微球置于真空干燥箱中过夜，收集得到干燥的聚合物微球。具体实施例如下，并不意味着限制本专利的适用范围。实施例1 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微粒制备
加工分散相针管尖端直径为1 μ m,连续相在T型管口处的当量直径为300 μ m的T型微通道。称取一定质量的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量15000)溶解于二氯甲烷中，得到分散相，浓度为1% g/ml。称取一定质量的聚乙烯醇-IM溶于水中，得到连续相，浓度为 0. 5%g/ml。打开恒流装置中的蠕动泵，调节流速为20ml/min。用注射器吸取IOml分散相， 将注射器安装到注射泵中，调节分散相流速为0. 2ml/min。待分散相注入到T型管口处，打开止水夹，连续相流体进入T型管路中，调节高位槽高度，使连续相流速为4. 5ml/min。用培养皿收集乳化的液滴到一定量后，将培养皿置于摇床中，控制摇床温度为20°C，转速为 70rpm,固化30min。固化的聚合物微球经过过滤和真空干燥后，得到干燥的聚合物微球。平均粒径为83 μ m, CV值为9. 0%，且表面光滑，无粘连。实施例2 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微粒制备
加工分散相针管尖端直径为1 μ m,连续相在T型管口处的当量直径为300 μ m的T型微通道。称取一定质量的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量15000)溶解于二氯甲烷中，得到分散相，浓度为1% g/ml。称取一定质量的聚乙烯醇-IM溶于水中，得到连续相，浓度为 l%g/ml。打开恒流装置中的蠕动泵，调节流速为20ml/min。用注射器吸取IOml分散相，将注射器安装到注射泵中，调节分散相流速为0.03 ml/min。待分散相注入到T型管口处，打开止水夹，连续相流体进入T型管路中，调节高位槽高度，使连续相流速为4. 5ml/min。用培养皿收集乳化的液滴到一定量后，将培养皿置于摇床中，控制摇床温度为20°C，转速为 50rpm,固化60min。固化的聚合物微球经过过滤和真空干燥后，得到干燥的聚合物微球。平均粒径为M μ m, CV值为9. 5%，且表面光滑，无粘连。实施例3 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微粒制备
加工分散相针管尖端直径为1 μ m,连续相在T型管口处的当量直径为300 μ m的T型微通道。称取一定质量的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量15000)溶解于二氯甲烷中，得到分散相，浓度为1% g/ml。称取一定质量的聚乙烯醇-IM溶于水中，得到连续相，浓度为 l%g/ml。打开恒流装置中的蠕动泵，调节流速为20ml/min。用注射器吸取IOml分散相，将注射器安装到注射泵中，调节分散相流速为0. %il/min。待分散相注入到T型管口处，打开止水夹，连续相流体进入T型管路中，调节高位槽高度，使连续相流速为4. 5ml/min。用培养皿收集乳化的液滴到一定量后，将培养皿置于摇床中，控制摇床温度为20°C，转速为70rpm， 固化60min。固化的聚合物微球经过过滤和真空干燥后，得到干燥的聚合物微球。平均粒径为94 μ m，CV值为10. 5%，且表面光滑，无粘连。实施例4 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微粒制备
加工分散相针管尖端直径为1 μ m,连续相在T型管口处的当量直径为300 μ m的T型微通道。称取一定质量的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量15000)溶解于二氯甲烷中，得到分散相，浓度为1% g/ml。称取一定质量的聚乙烯醇-IM溶于水中，得到连续相，浓度为 l%g/ml。打开恒流装置中的蠕动泵，调节流速为20ml/min。用注射器吸取IOml分散相，将注射器安装到注射泵中，调节分散相流速为0. 2ml/min。待分散相注入到T型管口处，打开止水夹，连续相流体进入T型管路中，调节高位槽高度，使连续相流速为9. 5ml/min。用培养皿收集乳化的液滴到一定量后，将培养皿置于摇床中，控制摇床温度为20°C，转速为70rpm， 固化30min。固化的聚合物微球经过过滤和真空干燥后，得到干燥的聚合物微球。平均粒径为42 μ m，CV值为6. 5%，且表面光滑，无粘连。实施例5 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微粒制备
加工分散相针管尖端直径为1 μ m,连续相在T型管口处的当量直径为300 μ m的T型微通道。称取一定质量的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量15000)溶解于二氯甲烷中，得到分散相，浓度为洲g/ml。称取一定质量的聚乙烯醇-IM溶于水中，得到连续相，浓度为 l%g/ml。打开恒流装置中的蠕动泵，调节流速为20ml/min。用注射器吸取IOml分散相，将注射器安装到注射泵中，调节分散相流速为0. 2ml/min。待分散相注入到T型管口处，打开止水夹，连续相流体进入T型管路中，调节高位槽高度，使连续相流速为4. 5ml/min。用培养皿收集乳化的液滴到一定量后，将培养皿置于摇床中，控制摇床温度为35°C，转速为150rpm， 固化60min。固化的聚合物微球经过过滤和真空干燥后，得到干燥的聚合物微球。平均粒径为86 μ m，CV值为4. 2%，且表面光滑，无粘连。实施例6 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微粒制备
加工分散相针管尖端直径为1 μ m,连续相在T型管口处的当量直径为300 μ m的T型微通道。称取一定质量的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量15000)溶解于二氯甲烷中，得到分散相，浓度为1% g/ml。称取一定质量的聚乙烯醇-IM溶于水中，得到连续相，浓度为 ^)g/ml。打开恒流装置中的蠕动泵，调节流速为20ml/min。用注射器吸取IOml分散相，将注射器安装到注射泵中，调节分散相流速为0. 2ml/min。待分散相注入到T型管口处，打开止水夹，连续相流体进入T型管路中，调节高位槽高度，使连续相流速为4. 5ml/min。用培养皿收集乳化的液滴到一定量后，将培养皿置于摇床中，控制摇床温度为20°C，转速为70rpm， 固化60min。固化的聚合物微球经过过滤和真空干燥后，得到干燥的聚合物微球。平均粒径为63 μ m，CV值为8. 6 %，且表面光滑，无粘连。实施例7 聚乳酸(PLA)微粒制备
加工分散相尖端直径为98 μ m,连续相在T型管口处的当量直径为800 μ m的T型微通道。称取一定质量的聚乳酸(分子量110000)溶解于二氯甲烷中，得到分散相，分散相浓度为1% g/ml。称取一定质量的聚乙烯醇-IM溶于水中，得到连续相，浓度为1% g/ml。打开恒流装置中的蠕动泵，调节流速为20ml/min。用注射器吸取IOml分散相，将注射器安装到注射泵中，调节分散相流速为0.3 ml/min。待分散相注入到T型管口处，打开止水夹，连续相流体进入T型管路中，调节高位槽高度，使连续相流速为9. Oml/min。用培养皿收集乳化的液滴到一定量后，将培养皿置于摇床中，控制摇床温度为20°C，转速为70rpm。60min后， 用砂芯漏斗过滤，真空干燥后，得到固化微球。微球平均粒径为80 μ m，CV值为10.8%，且表面光滑，无粘连。实施例8 聚乳酸(PLA)微粒制备
加工分散相尖端直径为98 μ m,连续相在T型管口处的当量直径为800 μ m的T型微通道。称取一定质量的聚乳酸(分子量110000)溶解于二氯甲烷中，得到分散相，分散相浓度为 0.5% g/ml。称取一定质量的聚乙烯醇-IM溶于水中，得到连续相，浓度为1% g/ml。打开恒流装置中的蠕动泵，调节流速为20ml/min。用注射器吸取IOml分散相，将注射器安装到注射泵中，调节分散相流速为0.3 ml/min。待分散相注入到T型管口处，打开止水夹，连续相流体进入T型管路中，调节高位槽高度，使连续相流速为9. Oml/min。用培养皿收集乳化的液滴到一定量后，将培养皿置于摇床中，控制摇床温度为20°C，转速为70rpm。60min后， 用砂芯漏斗过滤，真空干燥后，得到固化微球。微球平均粒径为53 μ m，CV值为10.8%，且表面光滑，无粘连。
权利要求
1.一种可拆卸τ型微通道装置，其特征在于，它包括蠕动泵(1)、储液槽(2)、高位槽 (3)、止水夹(4)、注射泵(5)、可拆卸T型管(6)、观测池(7)、平板(8)和摇床(9)等；其中， 所述蠕动泵(1) 一端的管道置于储液槽(2)内，另一端的管道置于高位槽(3)的顶部，高位槽(3)底部与一止水夹(4)通过管路相连；所述可拆卸T型管(6)由分散相流动通路(61) 的输出端插入连续相流动通路(62)的侧壁相连组成，连续相流动通路(62)的输入端与止水夹(4)相连，分散相流动通路(61)的输入端连接注射泵(5)，连续相流动通路(62)的输出端连接观测池(7)，观测池(7)的输出管道置于平板(8)上方，平板(8)置于摇床(9)中。
2.根据权利要求1所述可拆卸T型微通道装置，其特征在于，所述分散相流动通路 (61)为内径0. 3^1毫米的针管，其插入连续相流动通路(62)的输出端通过热处理后，内径缩小至5(Γ300微米；连续相流动通路(62)为内径0. Π毫米的管路，在接近管路中央处加工一个直径等于分散相流动通路(61)外径的孔，使分散相流动通路(61)与连续相流动通路(62)连通。
3.根据权利要求2所述可拆卸T型微通道装置，其特征在于，所述分散相流动通路 (61)和连续相流动通路(62)的材质为硅、无机玻璃或聚甲基丙烯酸甲酯、聚二甲基硅氧烷等有机聚合物；所述热处理的工具有酒精喷灯、煤气喷灯、乙炔火焰枪等。
4.一种应用权利要求1所述可拆卸T型微通道装置制备单分散聚合物微球的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤(1)聚合物溶解于有机溶剂作为分散相，聚合物在分散相中的浓度为0.5%1%g/ml ；乳化剂溶解于水作为连续相，乳化剂在连续相中的浓度为0. g/ml ；(2)注射泵(5)将分散相按0.03、. 4ml/min的流速注入分散相流动通路(61)输入端，蠕动泵(1)、储液槽(2)和高位槽(3)配合，使高位槽(3)液面恒定，从而控制连续相在 4. 5^9. 5ml/min流速范围内注入连续相流动通路(62)输入端，分散相和连续相在可拆卸T 型管(6)内形成乳液；(3)平板(8)收集经可拆卸T型管(6)形成的乳液，并在摇床(9)中固化，形成单分散聚合物微球，固化时间为3(T60min，摇床控制参数为温度20 35°C，转数5(Tl50rpm。
5.根据权利要求4所述制备单分散聚合物微球的方法，其特征在于，所述聚合物为聚乳酸及其共聚物，所述有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷，所述乳化剂为聚乙烯醇、明胶、吐温或司盘等。
全文摘要
本发明公开了一种可拆卸T型微通道装置及其制备单分散聚合物微球的方法，本发明对用作分散相流动通路的针管进行热处理，在用作连续相流动通路的管道上加工一个与针管外径相当的孔道，使分散相针管与连续相管道形成一个T型通路；在稳定的操作条件下，连续相流体对分散相流体的剪切力使分散流体在T型管口处形成均匀的微小液滴；在摇床的作用下，有机溶剂从液滴中扩散出来，液滴固化后形成粒径均匀的聚合物微球。本发明的T型微通道装置设备简单，可拆卸，管路堵塞后易疏通；本发明制备的聚合物微球粒径均一，粒径分布系数在15%以下，最低可至3%，微球表面光滑，无粘连。
文档编号A61K47/34GK102211008SQ20111006980
公开日2011年10月12日 申请日期2011年3月23日 优先权日2011年3月23日
发明者余金鹏, 关怡新, 姚善泾, 缪世锋 申请人:浙江大学