专利名称：硫取代鬼臼类衍生物及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及硫取代鬼白类衍生物，尤其涉及鬼白毒素或4'-去甲基表鬼白毒素的C环4位取代后所得到的硫取代鬼白类衍生物及其制备方法，本发明还涉及该硫取代鬼臼类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，属于鬼白类衍生物领域。
背景技术：
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和4'-去甲基表鬼臼毒素(4' -Demethylepipodophyllotoxin)的结构式为图I中的式(I)和(II)所示，它们是从鬼臼类植物中(例如小檗科植物桃儿七、山荷叶、八角莲等)提取得到的具有独特抗肿瘤活性的天然活性先导化合物。但是，因强烈的毒副作用和生物利用度差等缺点，限制了它们 在临床上的使用，因此，目前针对其结构修饰后的药物开发研究十分活跃。
3-巯基-I，2，4-三氮唑和2-巯基-I，3，4-噻二唑是具有刚性的芳香杂环化合物，其结构分别为图2中的式(III)和(IV)所示，以其作为取代基团可能有利于鬼臼毒素和4/ -去甲基表鬼臼毒素C环4位P构型的形成，同时噻二唑和三氮唑是很多具有抗肿瘤活性药物合成的中间体，以其作为取代基团，期望得到抗肿瘤活性进一步提高，毒副作用降低的鬼白类衍生物。
发明内容
本发明目的之一提供一类具有良好抗肿瘤活性的硫取代鬼白类衍生物；本发明目的之二是提供一种合成和纯化上述硫取代鬼白类衍生物的方法；本发明目的之三是将上述硫取代鬼白类衍生物应用于制备成临床用抗肿瘤药物；本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的一类具有抗肿瘤活性的硫取代鬼白类衍生物，其结构式为式(V)所示
权利要求
1.式(V)所示的化合物或其盐
2.按照权利要求I所述的化合物或其盐，其特征在于所述的盐包括盐酸盐或磷酸盐。
3.一种合成权利要求I所述式(V)化合物的方法，包括通过硫取代反应，将2-巯基-I，3，4-噻二唑或3-巯基-I，2，4-三氮唑引入到鬼臼毒素或4'-去甲基表鬼臼毒素的C环4位，即得。
4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的硫取代反应包括将鬼白毒素或4/ -去甲表鬼臼毒素溶于三氟乙酸中，加入2-巯基-1，3，4-噻二唑或3-巯基-1，2，4-三氮唑，搅拌进行反应，即得。
5.按照权利要求3或4所述的方法，其特征在于鬼臼毒素或4'-去甲表鬼臼毒素与2-巯基-1，3，4-噻二唑或3-巯基-1，2，4-三氮唑的摩尔比例为I : I。
6.按照权利要求3或4所述的方法，其特征在于所述的搅拌为转速为50-800转/分钟真空搅拌，所述的反应温度为-20-20°C，所述的反应时间为1-6小时；优选的，所述的搅拌转速为600转/分钟，所述的反应温度为-10-10°C，所述的反应时间为I小时。
7.按照权利要求3或4所述的方法，其特征在于，还包括 (1)将反应所得产物旋转蒸发浓缩，用乙酸乙酯溶剂复溶，并用超纯水反复洗涤，收集乙酸乙酯层，真空干燥，得到待分离纯化样品； (2)将待分离纯化样品依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离，即得。
8.按照权利要求7所述的方法，其特征在于 所述的硅胶柱层析的分离方法包括(I)硅胶柱层析为正相硅胶柱层析或反相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以洗脱剂平衡；所述的洗脱剂优选是由体积比为40 I的氯仿和丙酮组成；反相硅胶以甲醇拌匀后装柱，以洗脱剂平衡；所述的洗脱剂优选是由体积比为60 I的甲醇和水组成；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解，进行上样吸附，然后进行梯度洗脱，收集洗脱液，将样品挥干并重结晶； 所述的凝胶柱层析分离方法包括(I)以石油醚氯仿甲醇=5:5:1为洗脱剂，凝胶以洗脱剂浸泡，装柱，以洗脱剂平衡；(2)将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于以上洗脱剂中，进行上样吸附，洗脱，收集洗脱液，将样品中溶剂挥干并重结晶。
9.权利要求I所述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于包括有效量的权利要求I或2所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体 。
全文摘要
本发明公开了硫取代鬼臼类衍生物及其合成方法和应用。本发明通过硫取代反应，将2-巯基-1，3，4-噻二唑或3-巯基-1，2，4-三氮唑分别引入到鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位，得到式(V)所示的硫取代鬼臼类衍生物。体外BGC823、HepG2、A549肿瘤细胞株细胞凋亡试验结果表明，本发明硫取代鬼臼类衍生物具有良好的抗肿瘤活性且安全性好、毒副作用小，可制备成临床用抗肿瘤药物。
文档编号A61K31/4196GK102757442SQ201110106180
公开日2012年10月31日 申请日期2011年4月27日 优先权日2011年4月27日
发明者汤亚杰, 白佳珂 申请人:汤亚杰