专利名称：胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束及其制备方法和制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制剂及其制备方法技术领域，具体涉及胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束及其制备方法和制剂。
背景技术：
胸腺肽是胸腺组织上皮细胞分泌的多肽类激素，它可促进T细胞的成熟，同时参与神经内分泌系统和免疫系统的交互作用，可以激活细胞免疫。目前胸腺肽制剂可用于治疗和预防呼吸道感染、慢性咽炎、过敏性哮喘、肝炎、自身免疫性疾病以及肿瘤放疗和化疗引起的白血球减少等症，是一种无可替代的免疫多肽。胸腺肽类药物主要分为两类一类是单一的胸腺肽分子，如单肽α 1 ；另一类是胸腺肽提取物制剂，其主要成分多为TF5。市售胸腺肽的剂型以注射剂为主，口服剂型有胶囊、 结肠溶制剂；另外还有片剂、粉针剂、水剂等，这些剂型主要成分大多为TF5,也有人工合成的胸腺肽α 1，如美国赛生公司的日达仙、成都地奥九泓制药厂的迈普新。磷脂为含有磷酸根的脂类物质的总称，是动植物细胞中细胞膜、核膜和类脂膜的基本成分，在生物体代谢中有着重要的生理功能。磷脂广泛存在于动物的脑髓、内脏、血液、 乳汁、蛋黄及植物的种子中，具有来源广泛、无毒等优点。磷脂具有乳化、分散，助渗、润湿等特性，并对皮肤和粘膜有很强的亲和力，在药剂中用作分散剂、润滑剂、乳化剂、稳定剂、头皮促进剂、前提药物载体等。胆酸盐类胆盐包括天然胆汁、去氧胆酸钠，鹅去氧胆酸钠、苷氨胆酸钠及牛黄胆酸钠等，作为小分子类的肠道吸收促进剂使用时，可明显增加药物在空肠和结肠的透过和吸收。胶束是过量的表面活性剂在水中自组装形成的胶体溶液。
发明内容
为了解决上面提到的现有技术所存在的问题，本发明的一个目的是公开了一种胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。本发明的第二个目的在于提供了所述胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备方法。本发明的第三个目的在于提供了由胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束制备所得的制剂。本发明的技术方案如下一种胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束，其中，所述复合胶束包括胸腺肽、磷脂和胆盐，其中复合胶束中磷脂与胆盐的摩尔比为1 0.2 2，磷脂与胸腺肽的重量比为 1 0. 1 1。上述技术方案中所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束，其中，所述复合胶束中磷脂与胆盐的摩尔比为1 0.8 1，磷脂与胸腺肽的重量比为1 0.1 0.5。上述技术方案中所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束，其中，所述磷脂为豆磷脂或卵磷脂；胆盐选自天然胆汁、去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、甘氨胆酸钠或牛黄胆酸钠中的一种。上述技术方案中所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束，其中，所述卵磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或氢化卵磷脂中的一种。由上述技术方案中任一技术方案所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束制备的剂型，其中，所述剂型为口服制剂或注射制剂，所述口服制剂或注射制剂由胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束与药学上可接受的载体组成。上述技术方案中所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束制备的剂型，其中，所述口服制剂为肠溶胶囊或肠溶片，所述注射制剂为注射液或冻干粉针剂。上述技术方案中任一技术方案所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备方法， 包括下述步骤(1)将磷脂加至有机溶剂中制成标准液，在氮气下吹干大部分溶剂，再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂，制成脂膜；(2)将胆盐溶于PH = 6. 5的磷酸盐缓冲液中，制成所需浓度的胆盐溶液(MBS 液)；(3)将脂膜与胆盐溶液(MBS液)在45°C水浴中超声混合45min，即得空白磷脂/ 胆盐胶束溶液；(4)将胸腺肽加入到磷脂/胆盐空白胶束中，充氮密封，置恒温磁力搅拌器上，均勻搅拌Mh，得载药胶束，即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。上述技术方案中所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备方法，其中，所述步骤(1)中的有机溶剂选自氯仿、乙醚、乙醇、石油醚或脂肪油中的一种或几种的任何比例的组合，所述标准液的质量浓度为30 70mmol/L;所述步骤O)中的胆盐溶液(MBS液)的质量浓度为5 20mmol/L。上述技术方案中所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备方法，其中，所述步骤(1)中的有机溶剂优选为石油醚、氯仿、乙醚、乙醇。本发明具有以下有益效果1、本发明药物胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束与市场上现有的胸腺肽肠溶胶囊相比可以提高胸腺肽在大鼠小肠的吸收，使得本发明药物具有更好的治疗作用；2、本发明所述的方法通过胸腺肽与一定量的磷脂，胆盐在适宜溶剂和条件下形成磷脂/胆盐胶束，不仅能将胸腺肽分子包埋其中，产生保护作用，还能增加其对小肠壁的粘附和透过作用，从而显著提高胸腺肽的生物利用度，进而增加临床疗效；3、本发明药物的制备方法简便、重现性好，适合工业化生产。
1、图1为胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉和胸腺肽肠溶胶囊两种药物在空肠段的吸收曲线比较。
具体实施例方式为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明。实施例1 胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备(1)将豆磷脂333. 9mg加入IOml石油醚中制成标准液，在氮气下吹干大部分溶剂， 再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂，制成脂膜；(2)将牛黄胆酸钠40. 08mg溶于4. 5ml的PBS缓冲液(pH = 6. 5的磷酸盐缓冲液) 中，制成所需胆盐溶液(MBS液)；(3)将脂膜与MBS液在45°C水浴中超声混合45min，即得空白磷脂/胆盐胶束溶液；(4)将6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/胆盐空白胶束中，充氮密封，置恒温磁力搅拌器上，均勻搅拌Mh，得载药胶束，即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。实施例2 胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备(1)将豆磷脂333. 9mg加入8ml氯仿中中制成标准液，在氮气下吹干大部分溶剂， 再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂，制成脂膜；(2)将去氧胆酸钠40. 08mg溶于4. 5ml的PBS缓冲液(pH = 6. 5的磷酸盐缓冲液) 中，制成所需MBS液；(3)将脂膜与MBS液在45°C水浴中超声混合45min，即得空白磷脂/胆盐胶束溶液；(4)将6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/胆盐空白胶束中，充氮密封，置恒温磁力搅拌器上，均勻搅拌Mh，得载药胶束，即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。实施例3 胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备(1)将豆磷脂333. 9mg加入9ml乙醚中制成标准液，在氮气下吹干大部分溶剂，再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂，制成脂膜；(2)将鹅去氧胆酸钠40. 08mg溶于4. 5ml的PBS缓冲液(pH = 6. 5的磷酸盐缓冲液)中，制成所需MBS液；(3)将脂膜与MBS液在45°C水浴中超声混合45min，即得空白磷脂/胆盐胶束溶液；(4)将6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/胆盐空白胶束中，充氮密封，置恒温磁力搅拌器上，均勻搅拌Mh，得载药胶束，即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。实施例4 胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备(1)将卵磷脂333. 9mg加入IOml乙醇中制成标准液，在氮气下吹干大部分溶剂，再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂，制成脂膜；(2)将牛黄胆酸钠40. 08mg溶于4. 5ml的PBS缓冲液(pH = 6. 5的磷酸盐缓冲液) 中，制成所需MBS液；(3)将脂膜与MBS液在45°C水浴中超声混合45min，即得空白磷脂/胆盐胶束溶液；(4)将6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/胆盐空白胶束中，充氮密封，置恒温磁力搅拌器上，均勻搅拌Mh，得载药胶束，即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。实施例5 胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备(1)将卵磷脂333. 9mg加入8ml乙醚中中制成标准液，在氮气下吹干大部分溶剂，再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂，制成脂膜；(2)将去氧胆酸钠40. 08mg溶于4. 5ml的PBS缓冲液(pH = 6. 5的磷酸盐缓冲液) 中，制成所需MBS液；(3)将脂膜与MBS液在45°C水浴中超声混合45min，即得空白磷脂/胆盐胶束溶液；(4)将6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/胆盐空白胶束中，充氮密封，置恒温磁力搅拌器上，均勻搅拌Mh，得载药胶束，即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。实施例6 胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备(1)将豆磷脂333. 9mg加入9ml氯仿中制成标准液，在氮气下吹干大部分溶剂，再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂，制成脂膜；(2)将鹅去氧胆酸钠40. 08mg溶于4. 5ml的PBS缓冲液(pH = 6. 5的磷酸盐缓冲液)中，制成所需MBS液；(3)将脂膜与MBS液在45°C水浴中超声混合45min，即得空白磷脂/胆盐胶束溶液；(4)将6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/胆盐空白胶束中，充氮密封，置恒温磁力搅拌器上，均勻搅拌Mh，得载药胶束，即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。实施例7 胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束冻干粉的制备将实施例1 6制得的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束，即成品胶束于冷冻干燥机中干燥48h，即得胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉。实施例8 胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的肠溶胶囊的制备
组分1000粒
胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉20g
淀粉95g
微晶纤维素84g
泊洛沙姆0. Ig取过80目筛的胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉20g，加入淀粉95g，微晶纤维素 84g和泊洛沙姆0. Ig,置混勻机混合30min后，测量中间体含量，灌装于肠溶胶囊壳中，铝塑压模，包装。每粒含胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉20mg。实施例9 胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的肠溶片的制备
组分
胸腺肽的磷脂淀粉
微晶纤维素硬脂酸镁
/胆盐胶束冻干粉
1000 片 20g 95g 80g 5g 取过80目筛的胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉20g，加入淀粉95g，微晶纤维素80g和硬脂酸镁5g，置混勻机混合30min后，测量中间体含量，压片，包肠溶衣，铝塑压模，包装。每粒含胸腺肽的磷脂/胆盐胶束冻干粉20mg。实施例10 胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束注射液
组分
权利要求
1.一种胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束，其特征在于所述复合胶束包括胸腺肽、磷脂和胆盐，其中复合胶束中磷脂与胆盐的摩尔比为1 0.2 2，磷脂与胸腺肽的重量比为 1 0. 1 1。
2.根据权利要求1所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束，其特征在于所述复合胶束中磷脂与胆盐的摩尔比为1 0.8 1，磷脂与胸腺肽的重量比为1 0.1 0.5。
3.根据权利要求1或2所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束，其特征在于所述磷脂为豆磷脂或卵磷脂；胆盐选自天然胆汁、去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、甘氨胆酸钠或牛黄胆酸钠中的一种。
4.根据权利要求3所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束，其特征在于所述卵磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或氢化卵磷脂中的一种。
5.由权利要求1 4中任一权利要求所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束制备的制剂，其特征在于所述制剂为口服制剂或注射制剂，所述口服制剂或注射制剂由胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束与药学上可接受的载体组成。
6.根据权利要求5所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束制备的制剂，其特征在于所述口服制剂为肠溶胶囊或肠溶片，所述注射制剂为注射液或冻干粉针剂。
7.权利要求1 4中任一权利要求所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备方法， 包括下述步骤(1)将磷脂加至有机溶剂中制成标准液，在氮气下吹干大部分溶剂，再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂，制成脂膜；(2)将胆盐溶于pH= 6. 5的磷酸盐缓冲液中，制成所需浓度的胆盐溶液；(3)将脂膜与胆盐溶液在45°C水浴中超声混合45min，即得空白磷脂/胆盐胶束溶液；(4)将胸腺肽加入到磷脂/胆盐空白胶束中，充氮密封，置恒温磁力搅拌器上，均勻搅拌Mh，得载药胶束，即胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束。
8.根据权利要求7所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中的有机溶剂选自石油醚、氯仿、乙醚、乙醇或脂肪油中的一种或几种的任何比例的组合，所述标准液的质量浓度为30 70mmol/L ；所述步骤( 中的胆盐溶液的质量浓度为 5 20mmol/L。
9.根据权利要求7或8所述的胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束的制备方法，其特征在于 所述步骤(1)中的有机溶剂为石油醚、氯仿、乙醚、乙醇。
全文摘要
本发明胸腺肽的磷脂/胆盐复合胶束及其制备方法和制剂，属于中药制剂及其制备方法技术领域。所述复合胶束包括胸腺肽、磷脂和胆盐，将磷脂制成脂膜，胆盐制成胆盐溶液后，将两者混合，再将胸腺肽加入到磷脂/胆盐空白胶束中获得；其中复合胶束中磷脂与胆盐的摩尔比为1∶0.2～2，磷脂与胸腺肽的重量比为1∶0.1～1。本发明不仅能将胸腺肽分子包埋其中，产生保护作用，还能增加其对小肠壁的粘附和透过作用，从而显著提高胸腺肽的生物利用度；制备方法简便、重现性好，适合工业化生产的优点。
文档编号A61K47/24GK102228680SQ20111015924
公开日2011年11月2日 申请日期2011年6月14日 优先权日2011年6月14日
发明者付珊珊, 李仙义, 袁海龙, 靳士晓, 韩晋 申请人:中国人民解放军第三○二医院