专利名称：塞来昔布晶型Ⅰ及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于自身免疫调节药物技术领域，更具体地说，本发明涉及塞来昔布晶型I及其制备方法和用于制备治疗解热、镇痛、抗关节炎药物方面的应用。
背景技术：
风湿关节炎(rheumatoid arthritis RA)是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不积极有效的治疗，一般在I至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA治疗为两大类药物，非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。NSAIDs主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。重组的酶学研究表明，其对C0X-2和C0X-1的IC5tl分别为O. 04 μ mol/L和15 μ mol/L，对C0X-2的选择性抑制强度比对C0X-1的选择性抑制作用强375倍塞来昔布能最大限 度抑制C0X-2，而对C0X-1抑制并不明显，这使得它具有较强解热、镇痛、抗关节炎活性，又不影响胃粘膜屏障、血小板及肾功能，从而显著降低了非留体抗炎药(NSAIDs)常见的不良反应。塞来昔布，英文名Celecoxib,化学结构式为
H2N^P在WO 1995/15316揭示了其化学结构、制造方法、用途。本发明人在实验中意外的发现塞来昔布具有多种结晶形态(乙酸乙酯晶型、甲醇晶型、乙醇晶型，四氢呋喃晶型)，不同的晶体表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，含水量相对稳定并可直接用于药物的制剂如胶囊和颗粒剂中从而改善了制剂的性能。本发明基于上述发现得以完成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种塞来昔布晶型I，用于治疗关节炎。本发明的另一个目的在于提供适合工业化生产的塞来昔布晶型I的制备法。本发明的再一个目的在于提供含有塞来昔布晶型I的药物组合物。本发明还有一个目的是公开了含有塞来昔布晶型I的药物组合物在制备治疗风湿关节炎药物方面的应用。本发明所公开的塞来昔布晶型I具有良好的熔点和质量，其质量纯度至少为99. 5%。塞来昔布晶型I具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产、储存。为实现本发明的上述目的，采用如下技术方案本发明所述的塞来昔布晶型I，为乙酸乙酯溶剂化形，其使用Cu-Ka辐射，以度2 Θ表示的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)在5. 38、10. 74、14. 86、16. 12、19. 66和21. 54有峰。红外吸收光谱在 3338. 48,3232. 05,3098. 55、1347. 58 和 1164. 19cm_1 有特征性谱带，其 DSC吸热转变在160-164°C。本发明提供的塞来昔布晶型I，测试方法如下I. X-射线粉末衍射
仪器日本理学D/MAX-2500. 1708X射线多晶粉未衍射仪革巴Cu-Ka福射,2 Θ =2-40。。阶跃角0.04O计算时间0.5秒管压40KV管流100mA扫描速度8°C/min滤片石墨单色器2.差示扫描量热法(DSC)仪器日本理学标准型TG-DTA分析仪温度范围室温 300°C升温速度10°C/分钟塞来昔布晶型I的DSC吸热转变在160-164 °C。3.红外光谱(IR)仪器PE_983G红外光谱仪样品制备KBr压片塞来昔布晶型I (溴化钾压片)的红外光谱波数(cnT1)为3338. 48、3232· 05、3098. 55、1347. 58 和 1164. 19cm_1 有特征性谱带。4.熔点仪器YTR_3型熔点仪(天津大学精密仪器厂)塞来昔布晶型I的熔点160_164°C。本发明制备塞来昔布晶型I的方法，包括将塞来昔布原料加入结晶化溶剂中，力口热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60°C减压干燥，制得晶状塞来昔布。其中所述的结晶化溶剂为乙酸乙酯。结晶形态塞来昔布理化性质及其药效学研究一、塞来昔布晶型I的稳定性取塞来昔布晶型I于称量瓶中，分别于60°C、4500±500LX光照，和75%相对湿度下放置，于5天、10天取样，HPLC法测定有关物质，结果如表I。表I塞来昔布晶型I稳定性影响因素测定结果
权利要求
1.一种塞来昔布晶型I，其特征在于，所述的塞来昔布晶型I使用Cu-Ka辐射，以度2 Θ表示的X射线粉末衍射光谱在5. 38、10. 74、14. 86、16. 12、19. 66和21. 54有峰。
2.如权利要求I所述的塞来昔布晶型I，其特征在于，红外吸收光谱在33 38. 48、3232. 05,3098. 55、1347. 58 和 1164. 19cm_1 有特征性谱带，其 DSC 吸热转变在 160-164。。。
3.一种制备权利要求1-2所述塞来昔布晶型I的方法，其特征在于将塞来昔布原料加入到结晶化溶剂中，加热、回流、过滤，滤液室温放置或冷冻18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60°C减压干燥，制得结晶形态塞来昔布。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的结晶化溶剂为乙酸乙酯。
5.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含权利要求1-2所述的塞来昔布晶型I和一种或多种药用赋形剂。
6.如权利要求1-2所述的塞来昔布晶型I作为活性成分在制备解热、镇痛、抗关节炎药物方面的应用。
全文摘要
本发明涉及塞来昔布晶型I及其制备方法，还涉及用本发明所得的塞来昔布晶型I制备的药物组合物及其用途。该塞来昔布晶型I以其X-射线粉末衍射图谱、差示热分析图谱及红外光谱图表征。
文档编号A61P29/00GK102838542SQ20111016483
公开日2012年12月26日 申请日期2011年6月20日 优先权日2011年6月20日
发明者梅林雨, 罗振福, 梁忠信, 郑志超, 高晶, 靳朝东, 张宗鹏 申请人:天津药物研究院