专利名称：3位双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类3位双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，其制备方法，还有这类化合物的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用；属于医药技术领域。
背景技术：
Jiang等(2002)报道了通过I位亚甲基桥连接的双_3，4_ 二氢-β -咔啉和双-β -咔啉化合物的设计和合成，发现这类双β -咔啉碱对L1210细胞系具有细胞毒性。Cook等(2005，2010)报道了 6位炔基桥连接的双β -咔啉的合成方法，随后证实该类双咔啉碱对苯并二氮受体(Bz)和Y-氨基丁酸(GABA)受体具有良好的亲和力。Winckler等(2010)设计了 2位亚甲基桥连接和9位亚甲基桥连接的双-3,4_ 二氢-β -咔啉和双-β -咔啉化合物并证实这类化合物具有较好的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性。Zheng等(2011)根据Winckler等的合成方法,合成了 9位亚甲基桥连接且11C标记的双-3，4_二氢-β -咔啉和双-β -咔啉化合物，发现这类双β -咔啉化合物可作为正电放射断层摄影术的新型显像剂而用于阿尔茨海默病(AD)病人体内乙酰胆碱酯酶的成像，但是没有披露这类化合物在抗肿瘤方面的作用。
权利要求
1.如通式I所示的双β -咔啉碱类化合物及其可药用盐，
2.根据权利要求I的化合物及其可药用盐，其特征在于， 所述的五元芳基选自 所述的六元芳基选自
3.根据权利要求I的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五元杂环基选自
4.根据权利要求I的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的六元杂环基选自
5.根据权利要求1-4项中任意一项的化合物及其可药用盐，其特征在于， R1选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的噻吩基； 取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基； 取代或非取代的苯基上的取代基选自轻基、疏基、氣基、醒基、竣基、氣基甲酸基、氣、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基； 取代或非取代的批卩定基上的取代基选自轻基、疏基、氣基、醒基、竣基、氣基甲酸基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烧基、C1-4烧氧基、C1-4烧氨基、C1-4烧氧C1-4烧基； 取代或非取代的噻吩基上的取代基选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氣、氣、漠、硝基、氰 基、C1-4烧基、C1-4烧氧基、C1-4烧氛基、C1-4烧氧C1-4烧基。
6.根据权利要求1-4项中任意一项的化合物及其可药用盐，其特征在于， R9选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烃、齒素、硝基、氰基，取代或非取代的苯基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的噻吩基，取代或非取代的苯基(CH2)a-并且a选自1-4的整数、取代或非取代的吡啶基(CH2)b-并且b选自1_4的整数、取代或非取代的噻吩基(CH2)。_并且c选自1-4的整数； 取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基更优选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基； 取代或非取代的苯基上的取代基更优选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烧基、C1-4烧氧基、C1-4烧氨基、C1-4烧氧C1-4烧基； 取代或非取代的吡啶基上的取代基更优选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烧基、C1-4烧氧基、C1-4烧氨基、C1-4烧氧C1-4烧基； 取代或非取代的噻吩基上的取代基更优选自羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氣、氣、漠、硝基、氰!基、Cl_4烧基、C1-4烧氧基、C1-4烧氛基、C1-4烧氧C1-4烧基。
7.根据权利要求I的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IA所示
8.根据权利要求I的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IB所示
9.根据权利要求I的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IC所示
10.根据权利要求I的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如通式ID所示
11.根据权利要求I的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IE所示
12.根据权利要求I的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IF所示
13.根据权利要求1-12任一项的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下群组
14.制备权利要求1-13中任一项的化合物的方法，包括如下步骤 X为卤素况、R6、R7、R8和R9的定义和权利要求1-13中任一项相同； 将式I所示的β-咔啉化合物和二卤代烷烃缩合制备获得式I所示的化合物。
15.根据权利要求14的制备方法，其特征在于，所述的缩合在碱存在的条件下进行。
16.根据权利要求15的制备方法，其特征在于，所述的碱选自氢化钠、NaOH,K2C03、K3PO4。
17.根据权利要求14的制备方法，其特征在于，所述的二卤代烷烃选自二溴代烷烃。
18.—种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1-13中任一项的化合物和药效学上可接受的载体。
19.权利要求1-13中任一项的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
20.根据权利要求19的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。
21.选自如下群组的化合物及其生理上可接受的盐
全文摘要
本发明公开了3位连接双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途。具体而言，所述的双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐如通式I所述，这类双β-咔啉碱类化合物的制备是通过β-咔啉中间体和二卤代烷烃缩合。本发明还公开了一种药物组合物，包括有效剂量的式I所示双β-咔啉碱类化合物和药效学上可接受的载体，以及这类双β-咔啉碱类化合在制备抗肿瘤药物中的应用，包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。
文档编号A61P35/00GK102952151SQ201110255300
公开日2013年3月6日 申请日期2011年8月31日 优先权日2011年8月31日
发明者武嘉林, 王子厚, 马芹, 范文玺, 郭亮, 孙洁, 魏露露, 喇润菲 申请人:新疆华世丹药物研究有限责任公司